CC BY
63
АНАЛИЗ АССОЦИАЦИИ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ, ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ И СИСТЕМЫ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ С РАЗВИТИЕМ ГЕСТОЗА У ПЕРВОРОДЯЩИХ ЖЕНЩИН
Т. В. Павлова, Л.И. Мальцева
Казанская государственная медицинская академия Росздрава Кафедра акушерства и гинекологии № 1 ул. Б. Красная, 51, 420000 Росси, Казань
В статье представлены результаты исследования по определению генетического риска развития гестоза у первородящих женщин. Обследовано 165 первородящих женщин: из них, 75 беременных с разной степенью тяжести гестоза; 40 - из группы высокого риска, 50 - практически здоровых первородящих женщин. Исследование показало, что определение генетических дефектов, содержания уровня фолиевой кислоты, ангио-тензин-превращающего фермента, ренина, ангиотензина, маркеров внутрисосудистого свертывания является прогностически значимым в диагностике развития тяжелой формы гестоза, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, плацентарной недостаточности, СЗРП и ВПР плода у первородящих женщин.
Ключевые слова: гестоз, генетический полиморфизм, дисфункция эндотелия, дефицит фолата, гипергомоцистеинемия.
Гестоз (преэклампсия) является одной из актуальных проблем современного акушерства и остается наиболее тяжелым осложнением беременности. Частота гестоза не имеет тенденции к снижению и колеблется в России от 7 до 29% [4; 5], во многом определяя показатели материнской смертности и младенческой заболеваемости [1; 6].
По данным исследований последних лет, генетическая предрасположенность к развитию гестоза может составлять до 50% всех факторов риска
[3; 8; 11].
К генетическим факторам, с которыми может ассоциироваться гестоз, относят: гены метаболизма (GSTM1, GSTT1, GSTP1, ЕРНХ, CYP1A1); главного комплекса гистосовместимости (HLA-G, DQA1, DQB1, DRB1); системы свертывания крови (FV, FII, MTHFR, FGB, ITGB3, F7); эндокринной системы (ESRI, ESRII, INHA); липидного обмена (LPL, АРОЕ, PPARG, ADRB3); цитокинов и ростовых факторов (TNFA, IGFI, IL1Q, ILIA, IL1B, IL1RN, CTLA4); эндотелия (NOS3, EDNI, GNB3, VEGF); сосудистой системы (АСЕ, AGT,REN, AGTR1, AGTR2, РА! 1).
Продукты генов ренин-ангиотензиновой системы являются одними из самых важных регуляторов кровяного давления и гомеостатической функ-
ции почки, обеспечивая поддержание жизненно необходимых процессов в организме.
В последние годы открыто существование вариантов гена ангиотензин-превращающего фермента (ACE). Ген АСЕ картирован на хромосоме 17q23.
При клонировании гена АСЕ было выявлено, что в интроне 16 либо присутствует (Insertion, I), либо отсутствует (Deletion, D) Alu-повтор, состоящий из 287 пар оснований [2; 10]. У пациентов, гомозиготных по D аллели, уровень АПФ в сыворотке почти в два раза превышает уровень фермента у гомозиготных по I аллели и имеет среднее значение у гетерозиготных - I/D генотип [10; 11].
Ген ангиотензиногена (AGT) локализован на длинном плече 1-й хромосомы в локусе Iq42-q43. Плазматический уровень ангиотензиногена отражает его уровень экспрессии. Наиболее изученными являются M235T и Т174М варианты гена AGT. Для М235Т варианта (замена метионина на треонин), показана ассоциация Т-аллели и Т/Т генотипа с повышенным уровнем артериального давления [9; 13].
Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента (ACE) и ан-гиотензиногена (AGT) слабо связан с частотой и течением хронической артериальной гипертензии (ХАГ) вне беременности, но может быть фактором риска развития гипертензии у беременных.
Основным эндотелиальным фактором релаксации является оксид азота (КО). Он участвует в поддержании тонуса сосудистой стенки, тромбогенезе, нейротрансмиссии, реакции иммунной системы и др. [7; 9; 11]. В настоящее время идентифицированы три изоформы NOS: КОБ1 - нейрональная (nNOS), или мозговая (bNOS); NOS2 - индуцибельная (iNOS), или макрофа-гальная (mNOS); NOS3 - эндотелиальная (eNOS) [12]. Каждая из них имеет особенности в механизмах действия, локализации, в биологическом значении для организма.
В эндотелии, тромбоцитах, артериолах, мезангиальных клетках и др. eNOS локализуется в больших количествах [9]. Аллельные варианты этого гена приводят к снижению уровня экспрессии NO-синтетазы и, как следствие, снижению устойчивости организма к гипертензивным состояниям со стороны внешней и внутренней среды.
Из генов системы свертывания крови наиболее изучен полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR. Описано две разновидности гена, более значимая из них - мутация С677Т. У лиц, гомозиготных по данной мутации, отмечается термолабильность MTHFR и снижение активности фермента примерно до 35% от среднего значения. Такая мутация сопровождается повышением уровня гомоцистеина крови, что является риском развития гестоза у беременных. Повышение частоты аллеля 677Т было отмечено не только при гестозе, но и при других осложнениях беременности (отслойке плаценты, задержке роста плода, антенатальной смерти плода, дефектах
развития нервной трубки плода). Другой важный аспект мутации MTHFR-С677Т - фолат-дефицитная анемия, которая дополнительно усугубляет гипоксию, течение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови и тем самым способствует прогрессированию микроциркуляторных расстройств и утяжелению гестоза [13; 15].
Очевидно, что гестоз имеет целый ряд генов предрасположенности, поэтому выявление генов - кандидатов для развития гестоза может помочь в определении группы риска и проведении эффективной профилактики этой тяжелой патологии. Особенно непредсказуем гестоз у первородящих женщин, поэтому его связь с генетическими факторами чрезвычайно интересна.
В связи с этим нами проведено исследование, целью которого явилось определение полиморфизма ряда генов сосудистой системы, эндотелиаль-ной дисфункции и системы свертывания крови и их роли в развитии гестоза у первородящих женщин.
Материалы и методы. Обследованы 165 первородящих женщин на сроках беременности 27-38 нед. в возрасте 25,4 ± 5,43 лет: 75 беременных с разной степенью тяжести гестоза (50 - с умеренной степенью, 25 - тяжелой), 40 женщин без клиники гестоза, но из группы высокого риска (с ожирением - 10, гипертоническим синдромом до беременности - 10, заболеванием почек - 20) и 50 практически здоровых беременных.
У всех пациенток кроме общеклинического обследования с оценкой ге-мостазиограммы (агрегация тромбоцитов: спонтанная и индуцированная; уровень фибриногена, АЧТВ, МНО, Х11а зависимого фибринолиза, АТ III, РКМФ, ПДФ, плазминоген, определение протеина С и S) исследовали кровь методом ПЦР в реальном времени по детекции полиморфизма генов AGT-M235T (ангиотензиногена), ACE I/D (ангиотензинпревращающего фермента), MTHFR-C677T (метилентетрагидрофолатредуктазы), полиморфизма E298D с помощью рестрикционного анализа и полиморфизма 4a/4b в гене NOS3. Ген NOS3-E298D, 4а/4Ь ответственный за синтез фермента - эндоте-лиальной NO-синтазы ^NOS), которая участвует в синтезе оксида азота эндотелием и, следовательно, в регуляции сосудистого тонуса, кровотока и АД. Исследуемые гены оценивали со всеми вариантами их мутаций (AGT-T235T, ACE D/D, MTHFR-T677T, NOS3-D298D, 4а/4а). Методом иммунохе-милюминисцентного анализа (ИХА) определяли уровень фолиевой кислоты (ФК), ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и ренин - ангиотензина (РА).
Для статистического анализа использован стандартный метод х2 В случае малой численности или отсутствия каких-либо генотипов (аллелей) для проверки достоверности полученных различий применяли рекомендованный для подобных ситуаций точный двусторонний критерий Фишера. Относительный риск (odds ratio - OR) развития заболевания при определенном генотипе рассчитывали по стандартной формуле OR = ad/Ъе, где a и Ъ - ко-
личество больных, имеющих и не имеющих мутантный генотип, соответственно; c и d - количество женщин в контрольной группе также имеющих и не имеющих мутантный генотип. OR указан с 95%-м доверительным интервалом. Для вычисления сравнения средних величин цифровых данных, а также для верификации достоверности полученных результатов пользовались методами оценки разности между долями, анализа средних тенденций (t- критерий Стьюдента), корреляционным анализом. За достоверность различий принимался уровень p < 0,05.
Результаты исследования. Как показали проведенные исследования, среди здоровых первородящих женщин нормальные варианты исследуемых генов определяются в 98% случаев (табл. 1). У 2% беременных были установлены единичные мутантные варианты генов АОТ-Т235Т, ACE D/D, NOS3-D298D, 4а/4а, которые не реализовались в акушерскую патологию. Показатели РА, АПФ в этой группе были в пределах нормы (1,7 ± 0,3; 3,3 ± ± 1,2 и 38,89 ± 25,34 соответственно). Уровень ФК оказался сниженным на 15% у 16 беременных и в среднем составила 8,45 ± 4,51 нг/мл (табл. 2).
В группе риска - практически у всех беременных с ожирением (у 8 из 10) установлен мутантный вариант MTHFR-Т677T с незначительным снижением ФК и повышением АПФ. У одной из них при этом был обнаружен малый порок развития плода (незаращение неба - «волчья пасть»). Мутантный вариант МТЮ^-Т677Т также выявлен у 7 из 10 женщин с гипертоническим синдромом, у одной из них - в сочетании с мутантным вариантом гена ACE D/D и незначительным повышением уровня РА. У 10 женщин с пиелонефритом обнаружен мутантный вариант гена ACE D/D и полиморфизм гена NOS3^298D, 4a/4b, где аллели D и 4а увеличивают риск гестоза, плацентарной недостаточности, СЗРП, при наличии потенциирующих факторов. Такими факторами могли явиться двухкратное повышение уровня ренина и ангиотензина с одновременным снижением ФК в 1,8 раза, которые были установлены у этих женщин. В среднем у беременных из группы риска развития гестоза выявлено достоверное снижение содержания фолиевой кислоты с повышением ренина, ангиотензина и АПФ по сравнению со здоровыми беременными (см. табл. 2). При этом обращало внимание отсутствие изменений в параметрах коагулограммы.
При обследовании беременных с умеренным гестозом были выявлены мутантные гены МТЮ^-Т677Т в 38% случаев (19 женщин) и ACE D/D в 46% (23), у двух пациенток - сочетание этих мутантных вариантов. Гетерозиготный вариант MTHFR-С677T определили у трети первородящих женщин этой группы, что клинически реализовалось у 7 беременных в плацентарную недостаточность и СЗРП плода I—II ст. У 9 женщин с мутантным вариантом MTHFR-Т677T также наблюдали СЗРП плода II ст., хроническую внутриутробную гипоксию, маловодие, при этом у одной из них произошла частичная отслойка нормально расположенной плаценты на сроке 37 нед. беременности.
Таблица 1
Частоты аллелей исследуемых полиморфных вариантов
Исследуемые группы Исследуемый полиморфизм
МТ] НИ1-С677Т АСЕ-1/В АСТ-М235Т е!Ч08-Е298В e^ Ю8-4а/4Ь
СС СТ тт II ш ББ ММ МТ ТТ ЕЕ ЕБ ББ ьь аЬ аа
Здоровые беременные (п = 50) 0,6* 0,33* 0 0,35* 0,54 0,11* 0,73* 0,27* 0 0,86* 0,24* 0 0,7 о,з* 0
Беременные
группы риска развития гес-тоза (п = 40) 0,2* 0,18* 0,54* 0,6* 0,23* 0,17* 0,62* 0,38* 0 0,46 0,54* 0 0,6* 0,4* 0
из них:
с ожирением (п = 10) ОД* ОД* 0,8* 0,7 о,з* 0 0,6* 0,4 0 0,5* 0,5 0 0,7* о,з* 0
с гипертен-
зивным синдромом (п = 10) 0,2* ОД* 0,7* 0,8* 0,2* 0 0,9 ОД* 0 0,4* 0,6* 0 0,6* 0,4 0
С заболеванием почек (п = 20) 0,5* 0,45* 0 о,з* 0,2 0,5* 0,35* 0,65* 0 0,5 0,5* 0 0,5 0,5* 0
Группа с умеренным гес- 0,2* 0,34* 0,38* 0,3* 0,24* 0,46 0,34* 0,48 0,66* 0,5 0,2* 0,3* 0,44* 0,54* 0,02*
тозом (п = 50)
Группа с тяжелым гесто- 0,08* 0,12* 0,8* 0,32* 0,24* 0,56 0.4* 0,32* 0,28 0,28* 0.4* 0,32* 0,12* 0,24* 0,64*
зом (п = 25)
Примечание: п - количество индивидуумов в группе, * - достоверность различий частот аллелей при сравнении исследуемых групп с контрольной группой (р < 0,05).
Таблица 2
Уровень фолиевой кислоты, ангиотензинпревращающего фермента, ренин-ангиотензина
в исследуемых группах
Исследуемые группы ФК, нг/мл АПФ, и/1 Ренин, нг/мл/час Ангиотензин, нг/мл
Здоровые беременные (п = 50) 8,45 ±4,51* 38,89 ±25,34* 1,7 ±0,3* 3,3 ± 1,2*
Беременные группы риска развития гес-тоза (п = 40) 6,15 ±2,51* 55,46 ± 18,14 2,54 ± 1,27* 5,01 ±2,75*
Беременные с умеренным гестозом (п = 50) 3,08 ± 1,64* 71,01 ±21,04* 4,54 ± 2,27* 8,03 ± 2,79*
Беременные с тяжелым гестозом (п = 25) 2,37 ± 1,12* 89,99 ±24,01* 6,21 ±2,8* 10,64 ± 3,66*
Примечание: п - количество индивидуумов в группе, * - достоверность различий частот аллелей при сравнении исследуемых групп с контрольной группой (р < 0,05).
Нормальный вариант гена MTHFR-C677C отмечен у 32% (16 беременных). Мутантный ген по аллелю D - NOS3-D298D, 4b/4b обнаружен у 30% (15 больных), клинически все они имели СЗРП плода, маловодие. В гемостазио-грамме женщин с умеренным гестозом, имеющих мутантные гены, было выявлено повышение уровня Д-димера, фибриногена, плазминогена, снижение АТ-III, т.е. признаки ДВС-синдрома.
Большая часть беременных с тяжелым гестозом - 73,2% (18) имела сочетание мутантных вариантов генов: ACE D/D и MTHFR-T677T - у 56% (14). У 9 из них был определен также и мутантный вариант гена AGT-T235T (табл. 1). У одной женщины мутация MTHFR-T677T реализовалась клинически в преждевременную отслойку нормально расположенной плаценты на сроке беременности 27 нед. В этой группе также отмечено значительное повышение уровня АПФ (89,99 ± 24,01), трехкратное увеличение значений Д-димера, гиперфибриногенемия, выраженная гиперагрегация тромбоцитов, снижение АТ-III, что соответствовало активному ДВС-синдрому.
Женщины с тяжелым гестозом в 65% (16) имели мутантный вариант гена по аллеле 4а - NOS3-4а/4a. Это сопровождалось ранним появлением отеков, протеинурии, а также активным течением ДВС-синдрома. У 36% (9) была установлена гомозиготная форма D298D полиморфизма гена NOS3 (см. табл. 1). В этом случае клинически определяли СЗРП плода II-III степени с прогрессивным нарастанием тяжести гестоза.
Статистический анализ подтвердил, что генотипы NOS3 - D298D и NOS3 4a/4a достоверно чаще встречаются у женщин с гестозом по сравнению с группой риска (х2 = 5,81; p < 0,05 и х2 = 6,03; p < 0,05 соответственно).
Результаты наших исследований показали, что присутствие мутантного варианта гена по аллеле 4а - NOS3- 4а/4а всегда сопровождается более ранним появлением отеков, протеинурии и, как правило, формированием СЗРП плода II-III степени. Генотипу 4b/4b соответствует максимально высокий уровень базального NO, тогда как у женщин с генотипом 4а/4а уровень NO был в 2 раза ниже. Гетерозиготные формы мутации занимают промежуточное положение по уровню NO. Ассоциация 4а/4а генотипа гена NOS3 с развитием гестоза позволила оценить относительный риск этого осложнения у беременных как значимый - 1,74 (CI - 95%: 1,06-2,97).
Сравнительный анализ полиморфизма гена ACE I/D показал, что генотип DD у женщин с гестозом встречается в 6,1 раза чаще (48,8%), чем у здоровых (8%). При тяжелом течении генотип DD установлен у 36% беременных (х2 = = 4,82; p < 0,05). В полиморфизме ACE I/D присутствие аллеля D ассоциировано с развитием гестоза (OR 2,15 и CI 95%: 0,77-5,27) и его следует рассматривать как фактор риска развития гесоза, тогда как при анализе частот генотипов и аллелей AGT-M235T во всех группах значимых различий не выявлено.
По показателю генного разнообразия - PIC (информационное содержание полиморфизма), дающего представление, насколько информативен вы-
бранный маркер, все изученные генетические параметры (I/D, M235T, Е298Б, 4а/4Ь, С677Т) оказались умеренно информативными (0,319; 0,331; 0,366; 0,316 соответственно), что доказывает их роль в развитии гестоза у первородящих женщин.
Обсуждение результатов. Причины развития гестоза у женщин во время беременности остаются неясными, поэтому вполне объяснимо большое внимание к разработке генетических механизмов этого осложнения беременности.
Совершенно очевидно, что гестоз - это полигенная патология. Накоплено немало данных об экспрессии различных генов, кодирующих АПФ, ан-гиотензин, эндотелин, синтицин 1 и 2, участвующих в стимуляции миграции клеток цитотрофобласта и развития плаценты, эндотелиального фактора роста сосудов, метилентетрагидрофолатредуктазы и др. Есть сведения об изменениях в аллелях антигенов HLA как причине развития гестоза [3; 11]. Особый интерес представляют первородящие женщины, не имеющие отягощенного акушерского анамнеза и уже поэтому относящиеся к малопредсказуемой категории больных, а также женщины из группы риска - с ожирением, гипертензией, заболеваниями почек.
Результаты наших исследований показали, что первородящих женщин с гестозом и группу высокого риска по его развитию объединяют общие генетические изменения. Мутантный вариант гена MTHFR-T677T обнаружен у беременных с ожирением и гипертензивным синдромом (80%). У больных с пиелонефритом доминировал мутантный вариант ACE D/D, дающий наиболее тяжелое течение гестоза. Остальные имели гетерозиготные варианты AGT-M235T, NOS3-Е298D, 4а/4Ь и единичные варианты их мутаций.
Гестоз умеренной степени тяжести сопровождался мутантным геном MTHFR-T677T в 38% случаев и ACE D/D в 46%, гетерозиготный вариант определялся у каждой третьей беременной, причем в сочетании с плацентарной недостаточностью и СЗРП плода. К аналогичным осложнениям приводит и мутантный вариант гена по аллелю D - NOS3 D298D.
Большинство женщин с тяжелым гесозом имеют сочетание мутантных генов ACE D/D, MTHFR-T677T, и у 50% определяется мутантный вариант гена AGT-T235T. Кроме того, при тяжелой форме, как правило, выявляется мутантный вариант гена по аллелю 4а - NOS3 4а/4а с раним началом и прогрессирующим нарастанием тяжести. Следует отметить, что изменения в генетическом портрете женщин с гестозом, вероятно, определяли и другие не менее тяжелые акушерские осложнения - СЗРП у 46%, хроническую фетоп-лацентарную недостаточность с гипоксией плода у 33%. Также мутация в гене MTHFR в двух случаях клинически сопровождалась частичной отслойкой нормально расположенной плаценты на сроках 27 и 37 нед. беременности.
Важно подчеркнуть, что мутация изучаемых генов у беременных с гес-тозом всегда сочеталась с резким снижением уровня ФК (на 60-80% от нормы) и значительным повышением РА (см. табл. 2).
Как оказалось, снижение значений ФК при нормальном варианте гена MTHFR-C677C во время беременности не приводит к развитию гипертен-зивного синдрома, но реализуется большей частотой плацентарной недостаточности и СЗРП плода.
Низкий уровень ФК с повышением РА на фоне экспрессии мутантных генов сопровождается нарушением в системе гемостаза и гипертензивным синдромом разной степени тяжести. Начальные признаки ДВС-синдрома были отмечены при умеренной степени тяжести гестоза, прогрессирующий ДВС-синдром - при тяжелом течении.
Вместе с тем особого внимания требует оценка изменений показателей фолиевой кислоты, АПФ, ренина и ангиотензина. Выявлена достоверная корреляция между уровнем ФК, АПФ, ренина, ангиотензина и тяжестью гестоза (r = -65; r = 0,57; r = 72; r = 0,68 соответственно; p < 0,05).
Полученные данные показали, что снижение ФК с увеличением АПФ, ренина, ангиотензина наблюдаетсяу женщин группы риска и по мере нарастания тяжести гестоза показатели ФК прогрессивно снижаются на 60-80% от нормы, тогда как значения АПФ, ренина, ангиотензина увеличивается в 1,6; 2,5 и 2 раза соответственно по сравнению с женщинами группы риска (см. табл. 2).
Вероятно мутантные гены MTHFR, выявленные у женщин группы риска и гестозом, приводят к нарушению метаболизма фолатов и даже назначение синтетической фолиевой кислоты неспособно изменить ситуацию с дефицитом фолатов и формированием эндотелиопатии. Мутантные гены ренина, ан-гиотензина, нитрооксида азота усиливают эндотелиальную дисфункцию с развитием сосудистых осложнений и «больших» акушерских синдромов.
Таким образом, определение генетических дефектов, содержания уровня фолиевой кислоты, АПФ, ренина, ангиотензина, а также маркеров внут-рисосудистого свертывания может быть прогностически значимым в диагностике развития тяжелой формы гестоза, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, плацентарной недостаточности, СЗРП и ВПР плода у первородящих женщин, не имеющих отягощенного акушерского анамнеза.
Выводы.
1. Развитие гестоза у первородящих женщин генетически детерминировано.
2. Полиморфизм генов нитрооксида азота - NOS3-E298D, 4я/4Ь, мутация гена ангиотензинпревращающего фермента - ACE D/D при пиелонефрите, мутация гена метилентетрагидрофолатредуктазы - MTHFR-T677T при хронических гипертензивных состояниях и ожирении формирует группу риска женщин с высоким потенциалом реализации в гестоз.
3. Развитие гестоза умеренной степени тяжести обусловлено мутацией одного из генов: MTHFR-T677T, ACE D/D, или NOS3- D298D, 4а/4а в соче-
тании со снижением уровня фолатов на 60% от нормы и двукратным повышением АПФ в крови беременных.
4. Тяжелая форма гестоза возникает при сочетанной мутации MTHFR-T677T и ACE D/D или присутствии гена NOS3- D298D, 4а/4а с одновременным снижением содержания фолатов на 80% по сравнению со здоровыми первородящими и повышением АПФ более чем в 2 раза.
ЛИТЕРАТУРА
[1] Айламазян Э.К., Мозговая Е.В. Гестоз: теория и практика. - М.: Медпресс-информ, 2008.
[2] Гинтер Е.К. Медицинская генетика: Учебник. - М.: Медицина, 2006. - С. 131-141.
[3] Мозговая Е.В. Исследование генетической предрасположенности к гестозу: поли-
морфизм генов, участвующих в регуляции функции эндотелия // Журнал акушерства и женских болезней. - 2003. - Т. III. - № 2. - С. 25-34.
[4] Радзинский В.Е. Иммунологические и генетические предикторы гестоза и СЗРП // Мат-лы 36-го Ежегодного конгресса международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза. - М., 2004. - С. 187-188.
[5] Радзинский В.Е., Кузнецова О.А., Алеев И.А. и др. Спорные вопросы в акушерстве (обзор материалов по акушерству: The 7th World Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology and Infertility (Афины, Греция, 2005) // Акуш. и гинек. - 2006. -№ 2 - С. 59-62.
[6] Радзинский В.Е., Оразмурадов А.А., Князев С.А. и др. Снижение акушерской агрессии при беременности низкого перинатального риска // Вестник РУДН. Сер. «Медицина. Акушерство и гинекология». - 2006. - № 4. - С. 5-12.
[7] Радзинский В.Е., Оразмурадов А.А Ранние сроки беременности // Status praesens. -М., 2009.
[8] Стрижаков А.Н., Баев О.Р., Игнатко И.В. Прогнозирование развития гестоза и фетоплацентарной недостаточности // Российский вестник акушера-гинеколога. -2006. - № 1. - С. 39-42.
[9] Arngrimsson R., Hayward C., Nadaud S. Evidence for a familial pregnancy-induced hypertension locus in the eNOS-gene region // Am. J. Hum. Genet. - 1997. - Vol. 61. -P.354-362.
[10] Cooper D.W. Genetikcs of Hypertension in pregnancy: possible single gene control of preeclampsia and eclampsia // Am. J. Obstet. Ginekol. - 2007. - Vol. 53. - P. 851-863.
[11] Ness R.B., Roberts J.M. Heterogeneous causes constituting the single syndromt of preeclampsia: A hypothesis and its implications // Am. J. Obstet. Ginekol. - 2006. - Vol. 175. -Р.1365-1370.
[12] Ookif Takakuwa K., Akashi M. Et al. // Am. J. Reprod. Immunal. - 2008. - № 60:1. -Р. 75-84.
[13] Frost P., Blom H., Milos R. et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate redyctase // Nat. Genet. - 2005. -Vol. 10. - P. 111-113.
[14] Zhou N., Chen J. et al. Detection of insertion/deletion polymorphism of angiotensin converting enzymegene in preeclampsia // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. - 2004. -Vol. 16. - № 1. - P. 29-31.
[15] Williams M.A., Sanchez S.E. et al. Methylenetetrahydrofolate redyctase 677 C - T polymorphism and plasma folate in relation to preeclampsia risk among Peruvian women // Matern. Fetal Neonatal Med. - 2004. - Vol. 15. - P. 337-344.
THE ANALYSIS OF THE ASSOCIATION BETWEEN GENETIC POLYMORPHISM OF VASCULAR SYSTEM, DYSFUNCTION OF THE ENDOTHELIUM AND THE BLOOD COAGULATION SYSTEM WITH THE DEVELOPMENT OF GESTOSIS IN PRIMIPAROUS WOMEN
T.V. Pavlova, L.I. Maltseva
Kazan State Medical Academy, Kazan, Russian Federation Departmen of Obstetrics and Gynecology № 1 B. Krasnaya Str., 51, 420000 Russia, Kazan
There are represented the results of the investigation for the detection of genetic risk for the gestosis development in primiparous women.
165 primipara women. 75 of them were pregnant women with the gestosis with different levels of severity. 40 women were without clinical evidence of gestosis, but from the group with the high risk. 50 other women were completely healthy primipara. Authors concluded, that the detection of genetic factors such as the content of folic acid, angiothensin-converting enzyme, rennin, angiothensin and markers of disseminated intravascular clotting has a significant predictive value in the diagnosis of the development of severe types of gestosis, premature detachment of normally localized placenta, placental insufficiency, the syndrome of fetal growth inhibition and congenital malformations.
Key words: gestosis, the genetic polymorphism, endothelial dysfunction, folate deficiency, hyperhomocysteinemia.
