CC BY
94
АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ
АНАЛИЗ АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С ПОСТОЯННОЙ ФОРМОЙ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ (ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)
В.И. Петров, О.В. Шаталова*, А.С. Маслаков
Волгоградский государственный медицинский университет 400131, Волгоград, площадь Павших Борцов, 1
Цель. Оценить структуру назначения, эффективность и безопасность антитромботической терапии у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий (ФП). Материал и методы. Выполнено простое несравнительное ретроспективное описательное одномоментное фармакоэпидемиологическое исследование на основе анализа 263 историй болезни пациентов с постоянной формой ФП, госпитализированных в кардиологическое отделение многопрофильного стационара.
Результаты. Все пациенты стратифицированы на три группы в зависимости от значения индекса CHA2DS2-VASC. В каждой группе оценивали антитромботическую терапию. У 1 % (n=3) пациентов вероятность развития инсульта минимальная, поэтому необходимость в антитромботической терапии отсутствовала. Группу пациентов со значением индекса CHA2DS2-VASC, равном 1, составили 6% (n=15) больных с ФП, которым в 0,7% случаев (n=2) была назначена ацетилсалициловая кислота, в 5% (n=12) - варфарин. Высокий риск развития тромбоэмболических осложнений (CHA2DS2-VASc>2) имели 93% (n=245) пациентов, 65% (n=1 72) из которых получали варфарин.
Заключение. Антитромботическая терапия назначалась подавляющему большинству (97,7%) пациентов с ФП. В 25,4% случаев применялись антитромбоцитарные препараты, в том числе для пациентов с высоким риском развития тромбоэмболических осложнений. Варфарин назначался в 70,3% случаев. Однако целевой уровень гипокоагуляции был достигнут лишь у 51% больных.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, тромбоэмболические осложнения, фармакоэпидемиологическое исследование, антитромботическая терапия. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2014;10(2):174-178
Analysis of antithrombotic therapy in in-patients with permanent atrial fibrillation (pharmacoepidemiology study)
V.I. Petrov, O.V. Shatalova*, A.S. Maslakov
Volgograd State Medical University. Pavshikh Bortsov pl. 1, Volgograd, 400131 Russia
Aim. To assess prescribing structure, efficacy and safety of antithrombotic therapy in in-patients with permanent atrial fibrillation (AF).
Material and methods. Simple non-comparative retrospective descriptive one stage pharmacoepidemiological study was performed on the basis of analysis of 263 case histories of patients with permanent AF admitted to cardiology department of a general hospital.
Results. All patients were stratified into three groups depending on the value of the index CHA2DS2-VASG Antithrombotic therapy was evaluated in each group. 1% patients (n=3) had minimal stroke probability, so there was no need for antithrombotic therapy. 6% (n=15) patients with AF had 1 point according to CHA2DS2-VASc scale. Acetylsalicylic acid was prescribed to 0.7% of cases (n=2), warfarin - to 5% (n=12). High risk of thromboembolic complications (CHA2DS2-VASc>2) was revealed in 93% patients (n=245), 65% (n=1 72) of them received warfarin.
Conclusions. Antithrombotic therapy was administered for the vast majority of patients with AF (97.7%). Antiplatelet drugs were used in 25.4% of cases, including for patients with high risk of thromboembolic complications. Warfarin was prescribed in 70.3%. However, target level of hypocoagulation has been achieved in 51% patients only.
Key words: atrial fibrillation, thromboembolic complications, pharmacoepidemiological study, antithrombotic therapy Ration Pharmacother Cardiol 2014;10(2):174-178
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): [email protected]
Фибрилляция предсердий (ФП), или мерцание предсердий является наиболее распространенным нарушением ритма сердца в клинической практике. Ее частота в общей популяции составляет 1-2% [1-3]. Количество случаев ФП увеличивается с возрастом - от 0,5% в год в возрасте 40-50 лет, до 5-15% в возрасте 80 лет. 4,5 млн человек в странах Европейского союза и более 3 млн человек в США страдают данной патологией, к 2050 г прогнозируется увеличение числа больных до 7,6 млн [4].
Наличие ФП у больного ассоциируется с повышенным риском развития инсульта, характеризующегося тяжелым течением и высокой частотой инвалидизации,
Сведения об авторах:
Петров Владимир Иванович - д.м.н., профессор, академик РАН, заведующий кафедрой клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсами клинической фармакологии ФУВ, клинической аллергологии ФУВ ВолгГМУ
Шаталова Ольга Викторовна - к.м.н., докторант той же кафедры Маслаков Александр Сергеевич - аспирант той же кафедры
а также двукратным увеличением риска смерти вне зависимости от наличия других факторов риска. Внедрение шкал оценки риска возникновения инсульта CHADS2 и СНА^Б2^АБс определяет тактику назначения анти-тромботических препаратов [5].
Несмотря на то, что антитромботическая терапия служит основой лечения больных ФП, частота применения оптимальных режимов терапии в реальной клинической практике по-прежнему остается низкой. Среди ан-титромбоцитарных препаратов лидирует ацетилсалициловая кислота (АСК), которая назначается в виде монотерапии или в комбинации с клопидогрелом в ситуациях, когда терапия антикоагулянтами противопоказана. Из антикоагулянтов непрямого действия до настоящего времени наиболее широко использовался варфарин. Однако применение данного препарата сопряжено со значительными практическими сложностями, связанными с необходимостью частого лабораторного мониторинга, подбором дозы, непредсказуемостью фармакокинетики и фармакодинамики
вследствие как генетических особенностей пациентов (определяющих наличие резистентных и гиперчув-ствительных к варфарину больных), так и специфики его метаболизма (выраженное лекарственное и пищевое взаимодействие) [6-8].
В 201 1 -201 2 гг. арсенал антикоагулянтных лекарственных средств (ЛС) пополнился. Зарегистрированные новые пероральные антикоагулянты (рива-роксабан и дабигатрана этексилат), не требующие рутинного мониторинга, показаны для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с ФП [9, 10].
Изучение применения, эффективности и безопасности ЛС на основании проводимых фармакоэпиде-миологических исследований способствует рациональному применению ЛС. Проведение фармакоэпи-демиологического мониторинга является необходимым условием повышения эффективности фармакотерапии различными группами ЛС [10]. Таким образом, фар-макоэпидемиологический анализ антитромботической терапии представляется актуальным.
Цель исследования. Оценить структуру назначения, эффективность и безопасность антитромботической терапии у больных с постоянной формой ФП.
Материал и методы
Работа выполнена в дизайне несравнительного простого ретроспективного описательного одномоментного фармакоэпидемиологического исследования. Материалом для данного исследования послужили истории болезни пациентов с постоянной формой ФП без поражения клапанов сердца, находившихся на стационарном лечении в кардиологическом отделении многопрофильного стационара с 01.01.2012 по 31.12.2012 гг. Диагноз постоянной формы ФП был подтвержден клинико-инструментальными методами диагностики.
В специально разработанной индивидуальной регистрационной карте отмечались сведения из историй болезни: демографические, антропометрические данные; основной диагноз и его осложнения; сопутствующая патология, ассоциированная с повышенным риском тромбоэмболических осложнений при ФП; продолжительность госпитализации; длительность аритмии; ранее проводимое лечение; лекарственная терапия в стационаре с указанием длительности и режима антитромботической терапии (доза, кратность, путь введения).
Структура назначения ЛС оценивалась с помощью метода частотного анализа, результаты которого были представлены в виде доли пациентов, которым назначалось или не назначалось ЛС. Из методов обследования анализировались результаты электрокардиографии (ЭКГ), допплер-эхокардиографии, суточного мо-
ниторирования ЭКГ Среди лабораторных показателей оценивались: тромбоциты в общем анализе крови - для выявления тромбоцитопении; уровень МНО - для оценки достижения целевого уровня гипокоагуляции на фоне терапии варфарином. Длительность госпитализации рассчитывалась на основании данных о поступлении и выписке больных.
Оценка индивидуального риска развития ишемического инсульта и других тромбоэмболических событий проводилась с использованием шкалы CHA2DS2-VASc. Согласно системе расчета шкалы CHA2DS2-VASc, 2 балла присваивались инсульту, ТИА, или системной эмболии в анамнезе и возрасту старше 75 лет; по 1 баллу - возрасту 65-74 года, артериальной гипертонии, сахарному диабету, сердечной недостаточности с умеренной/выраженной систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса меньше 40%), сосудистым заболеваниям (инфаркт миокарда, бляшка в аорте и заболевание периферических артерий) и женскому полу.
Рациональность терапии оценивали в соответствии с действующими на момент проведения исследования рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов и Всероссийского научного общества специалистов по клинической электрофизиологии, арит-мологии и кардиостимуляции «Диагностика и лечение фибрилляции предсердий» (2011).
Полученные результаты обработаны с использованием пакета MS Excel 2010 (Microsoft, США). Результаты представлены в виде абсолютных значений, долей (%) и среднего± стандартного отклонения (M±ct).
Результаты
За исследуемый период методом сплошной выборки изучена 271 история болезни пациентов с постоянной формой ФП, госпитализированных в кардиологическое отделение многопрофильного стационара. Однако, восемь историй болезни не были включены в исследование, поскольку в 5 случаях причиной ФП явилась хроническая ревматическая болезнь сердца и в трех случаях - врожденный порок сердца. Таким образом, было проанализировано 263 истории болезни пациентов с ФП без поражения клапанов сердца.
Средний возраст пациентов составил 70,2±9,5 лет. Среди них преобладали женщины - 54%, количество мужчин составило 46%. Средняя продолжительность госпитализации - 19,4±6,3 дней. Длительность «аритмического» анамнеза составила 6,8±2,6 лет.
В 100% случаев ФП ассоциирована с различными органическими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Структура основного заболевания представлена в табл. 1.
Среди сопутствующей патологии на долю АГ пришлось 89% случаев (n=235), сахарного диабета - 17%
Таблица1. Основные заболевания, ассоциированные с ФП (п=263)
Таблица 2. Антитромботическая терапия у пациентов с неклапанной ФП в зависимости от значения индекса CHA2DS2-VASc (п=263)
Таблица 3. Значение МНО перед выпиской пациентов из стационара
(п=45), хронической обструктивной болезни легких -14% (п=36), дисциркуляторной энцефалопатии -13% (п=34), ИБС - 7% (п=17), облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей - 4% (п=10). Указания на тромбоэмболические осложнения (острое нарушение мозгового кровообращения) в анамнезе имелись у 9% больных (п=24), у 40% пациентов (п= 105) в анамнезе был инфаркт миокарда.
Обязательным компонентом фармакотерапии ФП является назначение антитромботической терапии, выбор которой зависит от показателей (баллов) шкалы CHADS2 и CHA2DS2-VASc. В данном исследовании рассчитывался только индекс CHA2DS2-VASc, среднее значение которого составило 4±1,7 баллов.
Все пациенты, включенные в исследование, были стратифицированы на три группы в зависимости от значения индекса CHA2DS2-VASc (0 баллов, 1 балл и 2
балла и больше). В каждой группе оценивалась антитромботическая терапия (табл. 2). Одновременно с проведением частотного анализа осуществлялся анализ эффективности и безопасности антитромботической терапии с учетом данных клинико-лабораторных методов исследования. Для антитромбоцитарных препаратов (АСК и клопидогрела) отсутствуют специфические лабораторные тесты, позволяющие судить об их эффективности. Случаев развития геморрагических осложнений на фоне приема АСК и/или клопидогрела зарегистрировано не было.
Среди антикоагулянтных препаратов применялся антагонист витамина К - варфарин, который был назначен в 70,3% случаев у данной группы пациентов. У 2% пациентов (п=6) имелись противопоказания для назначения варфарина в виде эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта и бессимптомной микрогематурии. Все эти пациенты получали АСК. Новые пероральные антикоагулянты (дабигатран и ри-вароксабан) не назначались.
Начальная доза варфарина назначалась эмпирическим путем, рекомендованное для этого фармако-генетическое тестирование не проводилось. В 78% случаев начальная доза составила 5 мг, в 10% - 2,5 мг, с дозы в 3,75 мг и 7,5 мг начинали у 5% и 7% пациентов, соответственно.
Для оценки гипокоагуляционного эффекта варфарина существует специальный стандартизированный показатель МНО, целевые значения которого должны составлять 2,0-3,0 [1 -3]. У пациентов, получавших варфарин, МНО определялось в 100% (п=185), средняя кратность измерения на одного пациента составила 4,7±0,4 раза.
Для достижения целевой гипокоагуляции необходима титрация дозы варфарина в зависимости от результатов МНО: в 65% случаев (п=1 20) доза препарата изменялась в большую или меньшую сторону, и у 35% пациентов (п=65) данная процедура не проводилась.
Перед выпиской целевых значений МНО в диапазоне 2,0-3,0 достигли 72% пациентов, получавших варфарин (п=134) (табл. 3).
На фоне терапии варфарином у 1 пациента развилось острое нарушение мозгового кровообращения по геморрагическому типу, подтвержденное компьютерной томографией. У 3 пациентов возникли спонтанные носовые кровотечения. Во всех случаях препарат был отменен.
Обсуждение
Поскольку все пациенты с ФП имеют повышенный риск развития инсульта, меры по предотвращению этого осложнения являются первоочередной задачей лечения. Оценка риска развития инсульта с помощью шкал должна быть осуществлена сразу после выявле-
Заболевание п (%)
Ишемическая болезнь сердца 238 (90,5)
Артериальная гипертензия 16 (6)
Дилатационная кардиомиопатия 8 (3)
Постмиокардитический кардиосклероз 1 (0,5)
Индекс CHA2DS2-VASc/ Антитромботическая терапия п (%)
0 баллов по CHA2DS2-VASc 3 (1)
• отсутствие терапии 0
• АСК 2(0,7)
•варфарин 1 (0,3)
1 балл по CHA2DS2-VASc 15 (6)
• отсутствие терапии 1 (0,3)
• АСК 2 (0,7)
•варфарин 12 (5)
> 2 баллов по CHA2DS2-VASc 245 (93)
• отсутствие терапии 6 (2)
• АСК 45 (17)
• варфарин 1 72 (65)
• АСК+клопидогрел 18 (7)
• варфарин+клопидогрел 4 (2)
МНО Пациенты, получавшие варфарин, п (%)
Не определялось 6 (10)
Меньше 2,0 24 (13)
2,0 - 3,0 134 (72)
Больше 3,0 17 (9)
ния ФП. Многочисленные клинические исследования убедительно подтвердили эффективность антитром-ботической терапии при ФП [1]. Полученные данные свидетельствуют о том, что у 1% (n=3) пациентов вероятность развития инсульта минимальная, поскольку отсутствуют факторы риска [1 -3]. Однако, для профилактики тромбоэмболических осложнений двум пациентам была назначена АСК, одному - варфарин. Данная терапия является нерациональной, поскольку риск развития геморрагических осложнений превышает возможную пользу от лечения.
Группу пациентов со значением индекса CHA2DS2-VASc, равном 1, составили 6% (n=1 5) больных с ФП. Риск развития инсульта у данной категории больных составляет около 1,3% в год [1-3]. Согласно рекомендациям назначение антитромботической терапии в этом случае показано. АСК была назначена 0,7% (n=2) пациентов, а АКНД (варфарин) - 5% (n=2). Одному больному антитромботические ЛС не назначались.
При стратификации риска по шкале CHA2DS2-VASc высокий риск развития тромбоэмболических осложнений (CHA2DS2-VASc>2) имели 93% (n=245) пациентов. Подавляющему большинству - 65% (n=172) назначен варфарин, но 17% (n=45) больных назначена АСК без какого-либо обоснования в истории болезни.
Все ЛС, в том числе и антитромботические препараты, характеризуются определенным профилем безопасности. Так, назначение варфарина сопряжено с развитием серьезных неблагоприятных реакций, что отражает необходимость более тщательного мониторинга безопасности антикоагулянтной терапии и регистрации неблагоприятных побочных реакций как методом спонтанных сообщений, так и с помощью активного мониторинга [1 2].
Аналогичная частота назначения пероральных антикоагулянтов пациентам с высоким риском отмечена в исследованиях REACH, REALISE, Euro Heart Survey on Atrial Fibrilation. По данным фармакоэпидемиологиче-ского исследования Грайфер И.В. уровень назначения остается низким и составляет 34,7% при постоянной ФП, а целевой уровень МНО достигается менее чем у половины пациентов [13]. Опубликованные данные Гав-рисюк Е.В. о применении варфарина в амбулаторных условиях у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий демонстрируют недостаточно активную позицию врачей в отношении антикоагулянтной терапии: лишь 51 % назначений варфарина у больных с высоким риском возникновения инсульта [14].
С целью уменьшения риска развития побочных эффектов перед назначением варфарина рекомендуется проводить фармакогенетическое тестирование полиморфизмов генов СУР2С19 и VKORC1 с целью расчета начальной и поддерживающей дозы с помощью специальных методик [15]. У данных пациентов это исследование не проводилось. Стартовая доза назначалась эмпирически, и, согласно инструкции по медицинскому применению, составила 5 мг однократно в сут в 78% случаев (145/185). У остальных пациентов дозы варьировали в диапазоне 2,5 мг-7,5 мг, что существенно увеличивает риск развития побочных эффектов. Несмотря на то, что антикоагулянтная терапия тщательно мониторировалась (контроль МНО), коррекция дозы проведена в 65% случаев в зависимости от показателей МНО. Вероятно, причиной, удерживающей врачей от необходимой коррекции дозы, чаще в сторону ее увеличения, является боязнь развития геморрагических осложнений.
Среди пациентов, получавших варфарин, целевой гипокоагуляции достигли 72% (134/185), что составило 51% от всех больных с постоянной формой ФП. Следовательно, только этой части пациентов с ФП проводилась адекватная терапия пероральными антикоагулянтами, которая позволяет достоверно снизить риск развития инсульта, системных тромбоэмболий.
Рекомендации по диагностике и лечению фибрилляции предсердий постоянно обновляются. Регламентирована стратификация риска и его нивелирование, однако тактика назначения антитромботической терапии у пациентов высокого риска тромбоэмболических осложнений не всегда соответствует рекомендациям.
Заключение
Несмотря на то, что антитромботическая терапия назначалась подавляющему большинству (97,7%) пациентов с ФП, риск развития тромбоэмболических осложнений по шкале CHA2DS2-VASc не дооценивает-ся. В 25,4% случаев применялись антитромбоцитарные препараты, в том числе для пациентов с высоким риском развития тромбоэмболических осложнений. Варфарин назначался в 70,3% случаев. Однако целевой уровень гипокоагуляции был достигнут лишь у 51% больных.
Конфликт интересов. Все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
Литература
1. National Guidelines for Diagnosis and Treatment of Atrial Fibrillation, 2Q12. Available at: http: //scar-dio.ru/content/Guidelines/FPjkj^.pdf. Accessed by 0З/04/2014. Russian (Национальные рекомендации по диагностике и лечению фибрилляции предсердий, 2Q11. Доступно на: http://scardlo.ru/content/Guldellnes/FP_rkj_1 З^. Проверено 0З.04.2014).
2. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Europace 2Q1 Q;12(1 Q):1 З60-420.
3. 2Q11 ACCF/AHA/HRS focused updates incorporated into the ACC/AHA/ESC 2QQ6 Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2Q11 ;Б7(11 ):e101 -98.
4. Naccarelli GV, Varker H, Lin J, Schulman KL. Increasing prevalence of atrial fibrillation and flutter in the United States. Am J Cardiol 2009;1 Q4:1 БЗ4-9.
Б. Lip GY Nieuwlaat R, Pisters R et al. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor based approach: the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. Chest 2Q1 Q;1 З7:26З-72.
6. Pirmohamed M. Warfarin: almost 6Q years old and still causing problems. Br J Clin Pharmacol 2006;62: Б09-11.
7. Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, Geerts MC et al. Oral Anticoagulant Therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis (9thed: ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines). Chest 2012;141;e44S-e88S.
8. Schwammenthal Y, Bornstein N., Schwammenthal E. et al. Relation of effective anticoagulation in patients with atrial fibrillation to stroke severity and survival (from the National Acute Stroke Israeli Survey [NASIS]). Am J Cardiol 2Q1Q;10Б(З):411 -416.
9. Instructions for use PRADAKSA ©. Available at: http://grls.rosminzdrav.ru/InstrImgMZ.aspx7is-New=1&ldReg=23553&page=2&lsOld=1&t=f96c6Q75-934Q-4fc5-bde7-25af25d3QQ7Q. Accessed by 04/0З/2Q14. Russian (Инструкция по применению лекарственного препарата ПРAДAКCA©. Доступно на: http://grls.rosminzdrav.ru/InstrImgMZ .aspx?lsNew=1&ldReg=23553&page=2&lsOld= 1&t=f96c6Q75-934Q-4fc5-bde7-25af25d3QQ7Q. Проверено 0З.04.2014).
10. Instructions for use of the drug Xarelto ©. Available at: http://grls.rosminzdrav.ru/InstrImgMZ.aspx7is-New=1 &idReg=27480&page=2&is0ld=1 &t=4cdc9200-b107-4569-974c-0dc40d1 b86a8. Accessed by 04/03/2014. Russian (Инструкция по применению лекарственного препарата КСА-РЕЛТО©. Доступно на: http://grls.rosminzdrav.ru/InstrImgMZ.aspx?isNew=1&idReg=27480&page= 2&is0ld=1&t=4cdc9200-b107-4569-974c-0dc40d1b86a8. Проверено 03.04.2014).
11. Petrov V I. Applied pharmacoepidemiology. Moscow: GJEOTAR-Media; 2008). Russian Петров В. И. Прикладная фармакоэпидемиология. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2008).
12. Shatalova O.V., Smuseva O.N., Maslakov A.S. Antithrombotic therapy safety monitoring based on spontaneous reports. Ration Pharmacother Cardiol 2013;9(2):1 23-1 26. Russian (Шаталова О.В., Сму-сева О.Н., Маслаков А.С. Мониторинг безопасности антитромботической терапии методом спонтанных сообщений. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2013;9(2):1 23-1 26).
13. Graifer I.V., Reshet'ko O.V, Furman N.V Pharmacoepidemiological analysis of the treatment of paroxysmal and persistent atrial fibrillation in every day clinical practice. Ration Pharmacother Cardiol 2011 ;7(2):177-184. Russian (Грайфер И.В., Решетько О.В., Фурман Н.В. Фармакоэпидемиоло-гический анализ лечения пароксизмальной и персистирущей фибрилляции предсердий в реальной клинической практике. Рациональная Фармакотерапия В Кардиологии 2011 ;7(2):177-184).
14. Gavrisyuk EV, Ignatiev IV, Sychev DA, et al. Analysis of the application of indirect anticoagulant warfarin in patients with persistent atrial fibrillation in outpatient conditions. Clinical Pharmacology and Therapy 2012; (1): 42-6. Russian (Гаврисюк Е.В., Игнатьев И.В., Сычев Д.А., и др. Анализ применения непрямого антикоагулянта варфарина у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий в поликлинических условиях. Клиническая Фармакология и Терапия 2012;(1 ):42-6).
15. Sychev DA. Personalised anticoagulant therapy based on the results of pharacogenetic test (guidelines). S.Petersburg: ALKOR BIO: 2010. Russian (Сычёв Д. А. Персонализированная антикоагулянтная терапия на основе результатов фармакогенетического тестирования. Методические рекомендации. СПб.: АЛКОР БИО: 2010.).
Поступила: 01.03.201 4 Принята в печать: 31.03.201 4
