CC BY
15
УДК 616.24-006+615.28. Белозор Н.В.
АНАЛИЗ АКТИВНОСТИ СФИНГОМИЕЛИНАЗЫ ПРИ ХИМИОЛУЧЕВОМ ЛЕЧЕНИИ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО
ГУ «Институт медицинской радиологии им. С.П. Григорьева НАМН Украины», г. Харьков
Проведен анализ активности кислой Zn2+-зависимой сфингомиелиназы в сыворотке крови у 59 пациентов НМРЛ ША-ШВ стадии, получивших лучевую терапию в режиме ускоренного гиперфракционирования с химиомодификацией (этопозид, цисплатин). Установлено, что активность фермента достоверно повышается после химиолучевой терапии с этопозидом в 2,9 раза, с циспла-тином - в 2,5 раза, сопровождается позитивными клиническими показателями в 74,6 % случаев. Позитивный ответ зависит от базового уровня активности фермента, а также имеет ассоциированную корреляцию с динамикой и уровнем активности сфингомиелиназы после лечения. Позитивным прогностическим фактором для общей и безрецидивной выживаемости является динамики активности фермента в процессе лечения (К). Достоверная связь базового уровня фермента (> 200 мкмоль/мг белка) и динамики его активности (К > 2,1) с позитивными результатами лечения дает возможность использовать сфингомиелиназу для мониторинга эффективности лучевой терапии с модификацией этопозидом или цисплатином и в качестве прогностического фактора.
Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, лучевая терапия, активность сфингомиелиназы.
Данная работа является фрагментом НИР «Розробити нов/ технологи синхронноТ хемопроменевоТ терапп недр1бнокл1тин-ного раку легеш, направлено)' на ¡ндукцю апоптозу», шифр темы НАМН.04.11, № гос. регистрации 0111и002042.
По данным экспериментальных исследова- стимулов, к которым относится ИИ, а также хи-ний последнего десятилетия, терапевтическое миопрепараты (этопозид, цисплатин) [5, 7, 8, 9].
воздействие ионизирующего излучения (ИИ) и цитостатиков может реализоваться путем индукции апоптоза в опухолевой клетке [1]. При этом эффективное лечение рака с применением лучевой терапии (ЛТ) и/или противоопухолевых препаратов часто ассоциировано с повышенным уровнем маркеров апоптоза. Разработка способов, направленных на повышение инициации апоптической гибели опухолевых клеток как одного из важнейших способов преодоления ра-диохимиорезистентности немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), может стать перспективным путем дальнейшего развития ЛТ этой патологии. В то же время углубление знаний о механизмах апоптоза, изучение новых маркеров апоптоза позволит проводить прогноз и мониторинг эффективности противоопухолевого лечения, в том числе химиолучевой терапии [2].
В настоящее время немало исследований посвящено изучению церамидного пути апопто-за. Установлено, что апоптической гибели клеток, обусловленной воздействием цитостатиче-ских агентов и радиации, предшествует накопление в них про-апоптозного сфинголипида -церамида [3]. По своей химической структуре церамиды являются соединениями жирных кислот (с длиною цепи от двух до 28 атомов углерода) с аминогруппой сфингозина или другой длинноцепочечной основы. Выполняя функцию гидрофобного скелета всех сложных сфинголи-пидов, в том числе сфингомиелина, церамид образуется в результате гидролиза последнего, и в небольших количествах содержится в клеточных мембранах. Воздействуя на свои мишени, церамид путем активации сигнального каскада вызывает остановку клеточного цикла и/или апоптоз [4-6]. Важно то, что накопление цера-мида с последующим апоптозом раковых клеток осуществляется благодаря действию стресс-
Установлено, что радиационное повреждение клетки инициируется двумя независимыми путями и вызывает двухфазное повышение содержания внутриклеточного церамида. В первую фазу, которая длится минуты после воздействия радиации, повышение уровня цера-мида происходит независимо от повреждения ДНК, в результате активации кислой сфингомиелиназы. Через несколько часов после облучения наблюдается вторая фаза аккумуляции церамида, обусловленная активацией церамид-синтетазы и синтеза церамида de novo вследствие повреждения ДНК [10].
Одним из ведущих ферментов церамидного пути апоптоза является кислая сфингомиелина-за, представленная двумя формами: 1) лизосо-мальной, которая считается катион-независимой и 2) секретируемой, активность которой зависит от Zn2+. Исследованиями последних лет установлено, что секретируемая кислая Zn^-зависимая сфингомиелиназа (КСМ-аза) может активироваться под действием фактора некроза опухоли, цитокинов, радиации, цитоста-тиков, и других стрессовых факторов, что ведет к релокализации фермента на внешнюю поверхность мембраны и генерации церамида путем ферментативного гидролиза сфингомиелина, в результате чего происходит инициация апоптоза в клетках через митохондриальную систему [6, 11, 12].
Показано, что КСМ-аза секретируется в значительном количестве культуральными клетками васкулярного эндотелия, что дает возможность предположить эндотелиальное происхождение этого фермента в сыворотке крови. По результатам экспериментальных исследований установлено, что ИИ влияет на КСМ-азу микро-васкулярных эндотелиальных клеток легкого. Активируемая химиолучевым воздействием
КСМ-аза усиливает гидролиз экстраклеточного сфингомиелина, вызывая повышение содержания церамида в сыворотке крови и индуцируя апоптоз микроваскулярного эндотелия опухоли, что способствует опухолевой регрессии. Являясь специфическим сывороточным маркером церамидного пути апоптоза, КСМ-аза может служить биологическим критерием его эффективности [7, 13, 14].
Однако прогностические возможности фермента при химиолучевом лечении НМРЛ требуют дальнейшего изучения, что и послужило целью проведенного исследования.
Объект и методы исследования
Для оценки активности фермента в сыворотке крови были отобраны 59 больных в возрасте 43-78 лет, с местнораспространенным НМРЛ 111А и 111В стадии, не оперированные из-за местной распространенности опухолевого процесса или медицинских противопоказаний. Средний возраст пациентов не превышал (61,7 ± 8,7) лет, медиана возраста составила 62 года. Согласно стадированию ША стадия диагностирована у 39 пациентов (66,1 %), ШВ стадия - у 20 больных (33,9 %). Соотношение ШВ и ША стадий составило 1/1,95. Всем больным была проведена радикальная программа лучевого лечения до суммарной очаговой дозы (СОД), изоэффективной 68-70 Гр.
Среди обследованных больных 24 пациентам (группа 1) облучение проведено в режиме ускоренного гиперфракционирования с эскалацией дозы (УГФ с ЭД) в сочетании с этопозидом по методике дробления дневной дозы на две фракции с интервалом между фракциями 5-6 часов, 10 фракций в неделю. Лучевое лечение проведено в два этапа (после 36 Гр - запланированный недельный перерыв). На I этапе разовая очаговая доза (РОД) составила 1,2 Гр, на II этапе РОД увеличивалась до 1,6 Гр за фракцию. Методика включала внутривенные капельные инфузии этопозида в дозе 60 мг/м2 1 раз в неделю. Суммарно в среднем пациент получал 300 мг препарата.
Лучевое лечение в режиме ускоренного гиперфракционирования (УГФ) в сочетании с это-позидом проведено 21 пациенту (группа 2), получившему на I этапе РОД 1,6 Гр при облучении дважды в день с интервалом между фракциями 5 часов, 10 фракций в неделю, до СОД 32 Гр. На II этапе, после недельного перерыва, радиотерапия продолжалась РОД 1,2 Гр дважды в день. В качестве модификатора один раз в неделю вводился этопозид по 60 мг/м2 до суммарной дозы - 300 мг
Радиотерапия в режиме УГФ с ЭД с модификацией цисплатином проведена 14 больным НМРЛ (группа 3). Препарат вводился внутривенно капельно из расчета 30 мг/м2 один раз в неделю. Суммарно пациент получал 150 мг ци-тостатика.
Для оценки активности сывороточной КСМ-азы забор крови у больных НМРЛ производили до и после лучевого лечения. В состав инкубационной смеси входили: 0,1 ммоль ацетатный буфер (5,0 рН) с добавлением 1 ммоль ЕДТА, 1 % тритон Х-100, 0,1 ммоль ZnCh, 2 ммоль [N-метил - 14С] сфингомиелина (СФМ) (1924 МБк/ммоль), эндогенный СФМ мозга быка и 0,1 мл сыворотки крови. Смесь инкубировали при температуре 37 °С на протяжении трех часов. Реакцию останавливали добавлением охлажденной смеси: хлороформ-метанол (1: 2, по объему). ^-метил-14С] СФМ и ^-метил-14с] фосфорилхолин экстрагировали с помощью многоразовой последовательной экстракции суспензии хлороформом, метанолом и водой. СФМ активность определяли по интенсивности перехода метки в виде [N-метил -14С] СФМ в хлороформной фазе. Хлороформную фазу использовали для хроматографического распределения липидов и определения радиоактивности [14С] СФМ. Радиоактивность образцов измеряли при помощи счетчика БЕТА-1 («Медпри-бор», Киев). Активность КСМ-азы определяли по количеству гидролизованного под действием фермента субстрата - [N-метил -14С] СФМ (производство PerkinElmer, USA).
Активность Zn2+-зависимой секретируемой КСМ-азы исследовали у 71 пациента и в 59 случаях был выявлен НМРЛ. Чувствительность теста в исследовании составила - 86,4 % при специфичности - 83,3 %.
Комплексный статистический анализ и обработка данных проводились при помощи пакета программ STATISTICA v.8.0. for Windows, ABM SPSS Statistics v.19. программы обработки электронных таблиц Microsoft Excel 2003. Для представления количественных признаков полученных данных рассчитывалось среднее значение величины и ошибка среднего. Качественные признаки оценивались путем расчета доли (%) и ошибки доли (m %) в процентном соотношении. Для проверки вероятности различий показателей применялись непараметрические критерии: хи-квадрат (х2), точный критерий Фишера. При анализе активности биомаркера для определения статистической значимости отличий величин применялся критерий Вилкоксона. С целью выявления прогностического значения биологического маркера на общую и безрецидивную выживаемость проводился многофакторный анализ (регрессионная модель Кокса).
Результаты исследований и их обсуждение
Лучевая терапия в режиме ускоренного гиперфракционирования с модификацией хи-миопрепаратами (цисплатин, этопозид) при неоперабельном НМРЛ III стадии позволила достичь позитивного ответа в 74,6 % случаев (у 44 из 59 больных).
Для анализа зависимости непосредственных результатов лучевого лечения от исходных по-
казателей фермента все полученные базовые данные активности КСМ-азы разделены на три подгруппы (исходя из нижнего и верхнего квар-теля базовых значений активности КСМ-азы -205,27 и 310,11 мкмоль/ мг белка):
а) первая подгруппа (11 пациентов (18,6 %)) - активность КСМ-азы до лечения < 200 мкмоль/мг белка;
Соотношение степени регрессии опухолев
б) вторая подгруппа (26 пациентов (44,1 %)) -активность КСМ-азы находится в пределах: 200 < СМ-аза (мкмоль/ мг белка) < 300;
в) третья подгруппа (22 пациента (37,3 %)) -активность КСМ-азы до лечения > 300 мкмоль/ мг белка.
Полученные данные представлены в таблице
1.
Таблица 1
процесса после ЛТ и исходного уровня активности КСМ-азы
Активность КСМ-азы до лечения (мкмоль/мг белка)
Степень регрессии < 200 < 200 - 300 < > 300 I
абс. (%) абс. (%) абс. (%)
> 50 % 4 (9,09) 19 (43,18) 21 (47,73) 44 (100%)
< 50 % 7 (46,67) 7 (46,67) 1 (6,66) 15 (100%)
11 26 22 59
(подгруппа 1) (подгруппа 2) (подгруппа 3)
Анализ активности КСМ-азы до начала ЛТ продемонстрировал прямую зависимость частоты позитивного ответа от исходного уровня активности фермента. Так, при базовых значениях КСМ-азы свыше 300 мкмоль/мг белка доля полной и частичной регрессии составила (95,5 ± 4,4) % (у 21 из 22 больных) против (62,2 ± 7,9) % (у 23 из 37 больных), если исходная активность не превышала 300 мкмоль/мг белка, и (36,4 ± 14,5) % (у четырех из 11 больных), если активность фермента была менее 200 мкмоль/мг белка.
Таким образом, прослеживается тенденция роста частоты позитивного ответа опухолевого процесса при увеличении исходной активности
Соотношение степени регрессии опухоле
фермента больше 200 мкмоль/мг белка; р=0,001 (критерий хи-квадрат (х2)).
При анализе активности фермента после хи-миолучевого лечения установлено, что лишь у четырех больных активность КСМ-азы не превышала 200 мкмоль/мг белка. В остальных случаях уровень Zn2+-зависимой СМ-азы был выше 300 мкмоль/мг белка. При этом в ходе исследования выявлено, что частота позитивного ответа достоверно возрастает, если активность фермента после химиолучевой терапии превышает 500 мкмоль/мг белка. Данные соотношения степени регрессии опухолевого процесса и активности фермента после лечения представлены в таблице 2.
Таблица 2
процесса после ЛТ и конечного уровня активности КСМ-азы
Активность КСМ-азы после лечения (мкмоль/мг белка)
Степень регрессии < 500 > 500 I
абс. (%) абс. (%)
> 50 % 2 (4,5) 42 (95,5) 44 (100%)
< 50 % 13 (86,7) 2 (13,3) 15 (100%)
I 15 44 59
Из представленных в таблице 2 данных видно, что регрессия опухоли менее 50 % наблюдается у 13 из 15 больных (86,7 %), если уровень активности КСМ-азы после лечения не превышает 500 мкмоль/мг белка. Рост активности фермента выше 500 мкмоль/мг белка сопровождается позитивным объективным ответом (полная и частичная регрессия опухоли) в (95,5 ± 3,1) % случаев (у 42 из 44 больных) (р < 0,05).
Наряду с абсолютными показателями концентрации маркера церамидного пути апоптоза у больных НМРЛ проведен анализ динамики активности фермента в процессе радиотерапии с модификацией этопозидом и цисплатином. Проведенными исследованиями установлено, что активность КСМ-азы в процессе лучевого лечения статистически достоверно возрастает к концу терапии в 2,8 раза (р < 0,05) (рис.).
□ до лечения
□ после лечения
до лечения
после лечения
Рис. Динамика активности КСМ-азы в процессе химиолучевого лечения больных НМРЛ:
* - разница достоверна.
В ходе исследования проведена сравнительная оценка изменения активности сывороточного маркера церамидного пути апоптоза при разных режимах лучевого лечения с модификацией химиопрепаратами.
Исходя из полученных данных, установлено, что активность КСМ-зы в сыворотке крови больных НМРЛ после проведения химиолучевой терапии ускоренными режимами гиперфракционирования с этопозидом и цисплатином статисти-
чески достоверно увеличивается в первой группе в 2,96 раза, во второй - в 2,87 раза, в третьей - в 2,5 раза. Однако статистически достоверной разницы в динамике активности фермента между группами не обнаружено.
Результаты исследования активности КСМ-зы в сыворотке крови больных НМРЛ в процессе химиолучевой терапии с этопозидом и цисплатином при разных режимах ускоренного гиперфракционирования отражены в таблице 3.
Таблица 3
Активность КСМ-зы в сыворотке крови больных НМРЛ в процес се химиолучевой терапии с этопозидом и цисплатином при разных режимах ускоренного гиперфракционирования (п = 59)
Группа, кол-во больных Время обслед. Среднее (М ± т) р Медиана тт тах
1 (п=24) До лечения 252,8±3,76 0,00002* 240,5 99,12 399,48
После леч. 747,8±14,83 857,69 101,2 1343,7
2 (п=21) До лечения 247,7±4,05 0,00007* 239,65 80,6 395,52
После лечения 710,29±17,32 748,99 99,81 1400,0
3 (п=14) До лечения 263,4±3,31 0,00098* 250,67 201,21 340,81
После лечения 662,77±9,13 702,41 407,21 843,53
Примечание: * - различия статистически достоверны.
Отмечено, что динамика активности фермента в процессе лучевой терапии с модификацией химиопрепаратами совпадает с клиническими результатами. Достоверное повышение активности КСМ-азы, обнаруженное в сыворотке крови у 74,6 % больных НМРЛ, сопровождалось позитивными клиническими показателями, а именно регрессией опухоли более 50 %. Зависимость непосредственных результатов лечения от динамики активности фермента имеет статистическое подтверждение.
Полученные результаты позволили разработать критерии применения онкомаркера - активности КСМ-азы, для контроля эффективности лучевой терапии НМРЛ. Необходимо определить активность КСМ-азы до лечения (КСМ-аза1) и после лечения (КСМ-аза2) и установить коэффициент соотношения активности КСМ-азы: К = КСМ-аза2/КСМ-аза1.
Соотношение динамики активности КСМ-азы и непосредственных результатов лечения представлено в таблице 4.
Таблица 4
динамики активности КСМ-азы и степени регрессии опухоли
Степень регрессии К = СМ-аза2/СМ-аза1 I
> 2,1 абс. (%) < 2,1 абс. (%)
> 50 % 39 (88,64) 5 (11,36) 44 (100%)
< 50 % 2 (13,33) 13 (86,67) 15 (100%)
I 41 18 59
Исходя из представленных в таблице 4 данных, в 95,1 % случаев (у 39 из 41 пациента) отмечена полная и частичная регрессия опухоли при К > 2,1 против 27,8 % (у пяти из 18 пациентов) при К < 2,1. Отсутствие объективного ответа сопровождалось значительным ростом активности фермента (К > 2,1) лишь в 4,9 % случаев (у двух из 41 больного), тогда как в 72,2 % случаев (у 13 из 18 больных) стабилизации и про-грессированию опухолевого процесса соответствовала динамика фермента в 2,1 раза и меньше. Согласно точному критерию Фишера различия статистически достоверны (р < 0,05).
Стойкое повышение активности КСМ-азы в динамике ЛТ с этопозидом или цисплатином на фоне повышения регрессии опухоли более 50 %, когда К больше 2,1, свидетельствует об эффективности проводимой терапии. Таким образом, проведенное нами исследование активности КСМ-азы в сыворотке крови больных НМРЛ показало в большинстве случаев активацию фермента при условии лучевой терапии с модификацией хи-
миопрепаратами. Такая динамика активности фермента сопровождалась позитивными клиническими наблюдениями, коррелировала со степенью регрессии опухоли (свыше 50 %) и не зависила от режима облучения.
При изучении отдаленных результатов лечения по данным многофакторного анализа установлено, что общая выживаемость коррелирует с активностью КСМ-азы после лечения и динамикой активности фермента. При этом позитивными прогностическими факторами являются активность КСМ-азы после лечения > 300 мкмоль/мг белка и К > 2,1, когда риск летального исхода меньше в 4,2 раза и в 2,7 раза соответственно. Безрецидивная выживаемость зависит только от динамики активности фермента в процессе лечения (К). При этом риск развития рецидива с каждым месяцем жизни возрастает при К < 2,1 в 2,3 раза. Результаты моделирования общей и безрецидивной выживаемости для первой-третьей групп суммированы и представлены в таблице 5.
Таблица 5
Зависимость общей и безрецидивной выживаемости от значений КСМ-азы до и после лечения, от динамики активности КСМ-азы при ускоренных режимах ЛТ
Показатель Выживаемость
общая безрецидивная
B станд. ошибка p B станд. ошибка p
СМ-аза до лечения 0,025 0,497 0,960 -0,108 0,527 0,837
СМ-аза после лечения 1,427 0,696 0,040 1,323 0,715 0,064
К -0,980 0,351 0,005 -0,850 0,353 0,016
Таким образом, в ходе исследования установлено, что активность КСМ-азы в сыворотке крови больных НМРЛ достоверно повышается после химиолучевой терапии с этопозидом в 2,9 раза, с цисплатином - в 2,5 раза, сопровождается позитивными клиническими показателями в 74,6% случаев. Позитивный ответ зависит от базового уровня активности фермента, а также имеет ассоциированную корреляцию с динамикой и уровнем активности СМ-азы после лечения. Непосредственный эффект достоверно выше при базовой активности СМ-азьи > 200 мкмоль/мг белка, при конечном уровне СМ-азы2 > 500 мкмоль/мг белка и динамики активности фермента в процессе лечения К > 2,1. Позитивным прогностическим фактором для общей выживаемости является активность СМ-азы2 после лечения больше 300 мкмоль/мг белка и К > 2,1. Безрецидивная выживаемость зависит только от динамики активности фермента в процессе лечения (К).
Выводы
Достоверная связь исходного уровня и динамики активности кислой Zn2+-зависимой сфинг-миелиназы с результатами лечения дает возможность использовать сывороточный маркер у больных НМРЛ ША-ШВ стадии в качестве предиктивного фактора, для мониторинга эффективности лучевой терапии с модификацией этопозидом и цисплатином и дальнейшего прогноза. При базовом уровне активности КСМ-азы < 200 мкмоль/мг белка (в 18,6 % случаев - у 11 из 59 больных) применение ускоренных режимов фракционирования в сочетании с цисплати-ном или этопозидом не целесообразно, что указывает на дальнейший поиск новых подходов к химиомодификации ЛТ. Однако исходная активность фермента свыше 200 мкмоль/мг белка (в 81,4 % случаев - у 48 из 59 больных) свидетельствует о потенциальной эффективности нестандартных методик ЛТ с модификацией цисплатином и этопозидом, направленных на индукцию церамидного пути апоптоза.
Полученные результаты дают основание утверждать, что определение активности секре-тируемой КСМ-азы в сыворотке крови больных НМРЛ является целесообразным и необходимым для решения таких задач клинической
онкологии, как прогнозирование и мониторинг эффективности лучевой терапии.
Перспективы дальнейших исследований
В то же время дальнейшее исследование возможности применения данного онкомаркера для индивидуализации химиолучевого лечения НМРЛ является перспективным, поскольку оптимизация выбора режима лучевого лечения и приемлемого химиопрепарата на основе биологических факторов прогноза, безусловно, будет реальным резервом повышения эффективности лечения НМРЛ.
Литература
1. Митряева Н.А. Оценка влияния разных противоопухолевых препаратов в комбинации с лучевой терапией на индукцию церамидного пути апоптоза у больных немелкоклеточным раком легкого / Н.А. Митряева, Т.С. Бакай В.П. Старенький [та ш.] // УРЖ. - 2008. - T. XVI, Вып. 4. - С. 409-412.
2. Gimenez-Bonafe P. Overcoming drug resistance by enhancing apoptosis of tumor cells [Text] / P. Gimenez-Bonafe, A. Tortosa, R. Perez-Tomas // Current Cancer Drug Targets. - 2009. - № 3. - P. 320-340.
3. Huaug Wei-Ching Apoptotic sphingolipid ceramide in cancer therapy / Wei-Ching Huaug, Chia-Ling Chen, Yee-Shin Lin, Chiou-Feng Lin // Journal Lipids. - 2011. - Vol. 2011: 565316 - 15 p.
4. Gulbins E. Physiological and pathophysiological aspects of Ceramide / E. Gulbins, P.L. Li // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. - 2006. - Vol. 290. - P. 11-26.
5. Radin N.S. Killing tumours by ceramide-induced apoptosis: a critique of available drugs / N.S. Radin // Biochem. J. - 2003. - Vol. 371. - P. 423-256.
6. Stancevich B. Ceramide-rich platforms in transmembrane signaling /
B. Stancevich, R. Kolesnick // FEBS Letters. - 2010. - Vol. 584 (9).
- P. 1728-1740.
7. Мпряева Н.А. Використання хемомодифкацп для направлено!' ¡ндукцй" церамщного шляху апоптозу пухлини / Н.А. Мпряева, Т.С. Бакай, Т.В. Сегеда [та ш.] // УРЖ. - 2012. - Т. XX, Вип. 2. -
C.176-177.
8. Kolesnick R. Radiation and ceramide-induced apoptosis / R. Kolesnick, Z. Fuks // Oncogene. - 2003. - Vol. 22, № 37. -P. 5897-5906.
9. Meyn R.E. The role of apoptosis in radiation oncology / R.E. Meyn, L. Milas, K.K. Ang. // Int J Radiat. Biology. - 2009. - Vol. 85 (2). -P. 107-115.
10. Vit J.P. Role of the ceramide-signaling pathways in ionizing radiotion-induced apoptosis / J.P. Vit, F. Rosselli // Oncologenе. -2003. - Vol. 22, № 54. - Р. 8645-8652.
11. Бакай Т.С. Ферменти сфЫголодного метаболiзму як мшеш протираково! терапп / Т.С. Бакай, Т.В. Сегеда, Н.А. Мггряева [та Ы.] // УРЖ. - 2013. - Т. XXI, Вип. 2. - С. 69-73.
12. Zeidan Y.H. The acid sphingomyelinase/ceramide pathway: biomedical significance and mechanisms of regulation / Y.H. Zeidan, Y.A. Hannun // Current Mollecular Medicine. - 2010. - Vol. 10, № 5. - P. 454-466.
13. Sathiskumar S. Elevated sphingomyelinase activity and ceramide concentration in serum of patients undergoing high dose spatially fractionated radiation treatment: imlications for endothelial apoptosis / S. Sathiskumar, B. Boyanovsk, A.A. Karakashian [et al.] // Cancer Biol. Ther. - 2005. - Vol. 4, № 9. - P. 979-986.
14. Savic R. Use of acid sphingomyelinase for cancer therapy / R. Savic, E.H. Schuchman // Adv. Cancer Res. - 2013. - Vol. 117.
- P. 91-115.
Реферат
АНАЛ1З АКТИВНОСТ1 СФ1НГОМ16Л1НАЗИ ПРИ Х1М1ОПРОМЕНЕВОМУ Л1КУВАНН1 НЕДР1БНОКЛ1ТИННОГО РАКУ ЛЕГЕН1 Белозор Н.В.
Кпючовi слова: недрiбноклiтинний рак легеы, променева терапiя, активнють сфiнгомieлiнази.
Проведено анап1з активност1 киспоТ Zn2+-запежноТ сфЫгомлелшази в сироватц1 кров1 у 59 пац1ент1в з НДРЛ IIIA-IIIB стадп, як1 отримали променеву терап1ю в режимл прискореного г1перфракц1онування з х1м1омод1ф1кац1ею (етопозид, цисплатин). Встановлено, що активнють ферменту в1рог1дно пщвищуеть-ся пюпя х1м1опроменевоТ терапп з етопозидом в 2,9 разу, з цисплатином - в 2,5 разу, супроводжую-чись позитивними кл1н1чними показниками в 74,6 % випадш. Позитивна вщповщь залежить вщ базового р1вня активност ферменту, а також мае асоцшовану кореляц1ю з динам1кою i р1внем активност1 сф1нгом1ел1нази пiспя пiкування. Позитивним прогностичним фактором для загальноТ та безрецидив-ноТ виживаностi е динамка активност ферменту в процесi лкування (К). Вiрогiдний зв'язок базового рiвня ферменту (> 200 мкмопь/мг бтка) i динамiки його активностi (К > 2,1) з позитивними результатами лкування дае можпивють використовувати сфiнгомiелiназу для монiторингу ефективностi проме-невоТ терапп з модифiкацiею етопозидом або цисплатином i в якост прогностичного фактора.
Summary
ANALYSIS OF ACTIVITY OF SPHINGOMYELINASE AT CHEMORADIOTHERAPY OF NON-SMALL CELL CARCINOMA OF LUNG Belozor N. V.
Key words: non-small cell carcinoma of lung, radiotherapy, sphingomyelinase activity.
This article presents the analysis of the activity of acid Zn2+-dependent sphingomyelinase in the blood serum of 59 patients with NSCCL stages IIIA-IIIB who underwent accelerated hyperfractionation radiotherapy with chemomodifications (etoposide, cisplatin). It has been established that the enzyme activity significantly increases following chemoradiotherapy with etoposide in 2.9 times, and with cisplatin in 2.5 times, and is accompanied by positive clinical indicators in 74.6 % of cases. Positive response depends on the basic level of enzyme activity and also has an associated correlation with the dynamics and level of the sphingomyelinase activity following the treatment. The dynamics of the enzyme activity in the process of the therapy (K) is a positive prognostic factor for disease-free and overall survival. The significant association between the basic level of enzyme activity (> 200 micromole/mg of protein) and the dynamics of its activity (K > 2.1) with the positive results of treatment allows us to use sphingomyelinase for monitoring the effectiveness of radiation therapy with cisplatin or etoposide modification and as a prognostic factor.
УДК:614
Бeлiкова 1.В., Костр'шов А.В.
ВДОСКОНАЛЕННЯ СТАТИСТИЧНО1 ЗВ1ТНОСТ1 В РОЗР1З1 АНАЛ1ЗУ ЯКОСТ1 МЕДИЧНО1 ДОПОМОГИ
ВДНЗУ «УкраТнська медична стоматолопчна академия», м.Полтава
Стаття присвячена встановленню основних напрямюв вдосконалення статистичноУ 3eimHOcmi си-стеми охорони здоров'я. Було проведено соцiологiчне опитування в якому прийняло участь 265 ль кар'т загальноУ практики-амейноУ медицини, 80 з яких е с'шейними л'1карями амбулаторш с'шейно'У медицини обласного центру, 185 - лiкарiв центр'1в первинно'У медико-сантарноУ допомоги районних центов. Проведене анкетування вказуе на те, що лiкарi первинно'У ланки вважають за необхiдне вдосконалювати методику збору та статистичн форми, в цлому готовi до ведення електронно-го документообгу. Бтьшють опитаних вважають, що цлком можливо скоротити облiковi та звi-тн'1 форми без втрати Ух смислового навантаження. Основним принципом управлння е постшний зв'язок м'!ж його суб'ектами за допомогою iнформацiУ Саме iнформацiя е джерелом управлння i контролю якостi медичноУ допомоги. 1снуе потреба в удосконаленнi системи статистичноУ з&тнос-т.i в системi охорони здоров'я УкраУни. За даними соцiологiчного опитування, необх'дн'ють вдосконалення статистичноУзвiтностi системи охорони здоров'я &дзначили 94% +1,4 респондент'¡в.
Кпючов1 слова: яюсть медичноТ допомоги, медична статистика, управлЫня.
Основною стратепчною задачею реформу- установ ставить за першочергову задачу - за-
вання охорони здоров'я УкраТни е збереження та безпечити систему охорони здоров'я якюною та
полтшення здоров'я насепення, а також шдви- своечасною Ыформа^ею. А також, медико-
щення якост медичноТ допомоги [2]. статистична шформащя е основою для визна-
Реформування охорони здоров'я неможливо чення стратеги подальшого розвитку, а також е
без форматування вах ТТ складових, в тому числ шдикатором якост самих управлшських ршень
i медичноТ статистики. [1].
Необхщнють проведення всебiчного аналiзу Систематична оцшка стану здоров'я насе-
стану i тенденцш розвитку мережi лкувальних лення е необхщною умовою для аналiзу дiяль-
