CC BY
40
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 1 - P. 191-202
Раздел VIII
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
УДК: 611-018.5: 546.79 DOI: 12737/25255
АНАЛИТИЧЕСКИЙ ПОДХОД МОРФОКЛИНИЧЕСКОЙ ИНТЕРПРЕТАЦИИ СИСТЕМЫ КРОВИ ПОСЛЕ ИНКОРПОРИРОВАНИЯ РАДИОНУКЛИДОВ (краткий обзор литературы)
З.А. ВОРОНЦОВА, Д.Б. НИКИТЮК, Э.Ф. КУДАЕВА
Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко, ул. Студенческая 10, г. Воронеж, 394036, Россия
Аннотация. Изучение особенностей воздействия радионуклидов в условиях различного вида поступления их в организм представляет теоретическое и практическое значение. В ходе профессиональной деятельности в организме работников ядерно-химического производства в силу условий работы, а также вследствие возникновения различных внештатных ситуаций депонируется различное количество инкорпорированных радионуклидов. Среди жителей загрязненных территории значительно чаще встречаются болезни системы крови, инволюционные процессы с явлениями преждевременного старения организма. При поступлении радионуклидов, организм испытывает протяженное радиационное воздействие в широком диапазоне доз, при этом, в процесс восстановления вовлекаются многочисленные функциональные системы, оценка состояния которых будет способствовать выявлению их связей на уровне показателей, характеризующих продолжительность жизни и другие возможные последствия. Наиболее чувствительным элементом лимфоидной ткани являются малые лимфоциты. Однократное и хроническое введение радионуклида, создающего соизмеримые поглощенные дозы, при которых средняя продолжительность жизни крыс и поглощенная доза за время жизни одинаковы, оказывает различный эффект. Ежедневное введение радионуклида менее эффективно в отношении новообразований. Положение о трансформации радиочувствительных лимфоцитов в радиорезистентные формы не исключает и обратных явлений, определяемых тканевыми условиями; при внешнем облучении обратная трансформация «радиорезистентной» популяции лимфоцитов в радиочувствительные клетки начинается гораздо раньше, чем при внутреннем, что хорошо подтверждается экспериментальными данными.Изучение системы иммунитета и иммунологических процессов считается одной из фундаментальных медико-биологических проблем. К числу основных факторов, определяющих специфику действия радионуклидов, следует отнести: характер распределения радионуклидов в организме и их микрораспределения в органе, радиочувствительность тканей и скорость формирования поглощенной дозы.
Ключевые слова: система крови, лимфоциты, радионуклиды, облучение.
ANALITYCAL APPROACH TO MORPHOCLINICAL INTERPRETATION OF THE BLOOD SYSTEM
AFTER THE RADIONUCLIDES INCORPORATION (brief literature report)
Z.A. VORONTSOVA, D.B. NIKITYUK, E.F. KUDAEVA
Voronezh State N.N. Burdenko Medical University, Studencheskaya Str., 10, Voronezh, 394036, Russia
Abstract. The study of the impact of radionuclides in terms of various types of income in the body is a theoretical and practical significance. In the course of professional activity in the body of employees of nuclear-chemical production due to the working conditions, as well as due to the occurrence of various emergencies shall be deposited with different amounts of incorporated radionuclides. Among the residents of
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 1 - P. 191-202
contaminated areas there are much more common diseases of the blood system, devolving processes with symptoms of premature aging. In terms of intake of radionuclides in the body, it is subjected to lengthy radiation exposure in a wide range of doses. In addition, numerous systems are involved in functional recovery. Their assessment will contribute to identifying their relationship to the level of the indicators characterizing the life expectancy and other possible consequences. The most sensitive part of the lymphoid tissue lymphocytes are small. Single and chronic administration of a radionuclide, creating the commensurate absorbed doses at which life expectancy of rats and the absorbed dose during the lifetime of the same, has a different effect. Daily administration of radionuclide is less effective for tumors. Regulations on radiosensitive transformation of lymphocytes in radio-resistant forms does not exclude the reverse phenomenon, defined by tissue conditions; when exposed to an external reverse transformation "radio-resistant" lymphocyte population in radiosensitive cells begins much earlier than the domestic, that is well supported by experimental data. The study of the immune system and immunological processes is one of the fundamental medical and biological problems. Among the main factors that determine the specificity of action of radio-nuclide include: the nature of the distribution of radionuclides in the body and micro-distribution in the organ, tissue radio-sensitivity and the rate of formation of the absorbed dose.
Key words: blood system, lymphocytes, radionuclides, irradiation.
Интерес к изучению действия факторов радиационной природы на лимфоидную ткань еще более усилился в связи с прогрессом информации о роли ее клеток в иммунологических процессах. В настоящее время накоплена значительная информация как о ранних реакциях организма на облучение, так и отдаленных последствиях, однако, экспериментальных исследований по введению радионуклидов относительно мало [9]. Изучение особенностей воздействия радионуклидов в условиях различного вида поступления их в организм представляет теоретическое и практическое значение для установления обоснованных уровней предельно допустимого их поступления [10,22]. В ходе профессиональной деятельности в организме работников ядерно-химического производства в силу условий работы, а также вследствие возникновения различных внештатных ситуаций депонируется различное количество инкорпорированных радионуклидов. Среди жителей загрязненных территории значительно чаще встречаются болезни системы крови, инволюционные процессы с явлениями преждевременного старения организма. Закономерности протекания процессов поражения и восстановления для различных органов, тканей и систем практически количественно не определены [16,17].
Эта проблема по своей важности и значимости занимает одно из ведущих мест в современной радиобиологии, определяемая, в значительной степени, метаболическими особенностями радионуклидов, зависящими от широкого физико-химического спектра характери-
стик, решающих их судьбу при попадании в организм. Аккумулируясь в почве, радионуклиды включаются в биогеохимические циклы миграции и становятся новыми ее компонентами. От скорости миграции радионуклидов в почве во многом зависят темпы их распространения по всей цепочке. Загрязненные радионуклидами почвы продолжают оказывать действие на организм через продукты питания и, наряду с внешним облучением, происходит внутреннее [14]. Они могут по-разному накапливаться, задерживаться и выводиться в различные сроки. Функционирование и направленность действия радионуклидов зависит от биогенной значимости их для организма: тропности к определенным тканям и органам; валентности радиоизотопа и растворимости химического соединения; способности образовывать коллоидные соединения в крови и других тканях. Различная тропность использованных радионуклидов позволяет оценить роль дозы преимущественного накопления в развитии морфологических сдвигов в крови.
При поступлении радионуклидов, организм испытывает протяженное радиационное воздействие в широком диапазоне доз, при этом, в процесс восстановления вовлекаются многочисленные функциональные системы, оценка состояния которых будет способствовать выявлению их связей на уровне показателей, характеризующих продолжительность жизни и другие возможные последствия [26]. В условиях однократного поступлении радионуклидов в организм мощность дозы будет изменяться в хронодинамикенаблюдения и, види-
10иККЛЬ ОБ ОТШ МЕБТСЛЬ ТЕСЫК0ШЫЕ8 - 2017 - V. 24, № 1 - Р. 191-202
мо, для каждой системы организма и отдельных ее образований количество обратимых и необратимых поражений будет зависеть в первую очередь от дозы облучения [12]. Как правило, при однократном инкорпорировании радионуклидов нарастание биоэффекта наблюдалось до определенного значения, а затем он постепенно снижается до уровня нормы. Максимальный эффект соответствует максимальной дозе [7]. Были произведены вычисления, характеризующие формирование биоэффектов во времени. При одинаковых константах скорости восстановления значение эффекта было тем больше, чем больше период полувыведения радионуклидов и поэтому при одинаковой первоначальной мощности дозы на определенную систему ранняя реакция будет находиться в прямой зависимости от максимальных показателей времени [11]. С увеличением первоначальной мощности дозы максимальная реакция выявлена в более ранние сроки. В том случае, когда поражение необратимо, то время наступления максимальной реакции для одного и того же радионуклида и при одинаковой скорости восстановления было тем больше, чем больше значение при необратимом поражении. Необходимо также отметить, что в оценку формирования биоэффектов включается величина, определяющая отношение значений эффективной дозы в отдаленные сроки к ее максимальному значению. Приведенные доказательства позволят оценить тяжесть реакций организма в целом или его отдельных систем для радионуклидов, имеющих различный эффективный период полувыведения.
Исследование отдаленных последствий действия радионуклидов на систему крови, одну из сложнейших в организме, как по своему строению, так и многообразию выполняемых функций [2], остается одним из актуальных направлений в современной биологии и медицине. Система крови включает органы кроветворения и иммунной защиты, а также циркулирующие в сосудистом русле функциональные клеточные формы и другие некроветворные органы и ткани, в которые они мигрируют [23]. Радионуклиды, в большей степени, оказывают влияние на систему кроветворения снижением лейкоцитопоэза. Поражение процессов кроветворения может выражаться в изменении проницаемости сосудов и свертываемости крови, что будет способствовать развитию экзо- и эн-
доинфекций. Глубина их поражения и полнота восстановления играет важную роль в полноценном жизнеобеспечении в раннеми отдаленном периодах [2].
Проведенные гематологические и иммунологические исследования у подопытных крыс после введения в пищевой рацион Сх137 и Бг90 спустя 15, 30 и 45 суток эксперимента констати-роваливыраженное токсическое действие на показатели клеточного иммунитета с тенденцией к понижению в крови абсолютного числа Т- и В-лимфоцитов [15]. Наличие в организме инкорпорированного Ри239 приводит к повышению уровня хромосомного нерасхождения в лимфоцитах периферической крови, что свидетельствует о наличии анеугенной компоненты воздействия, рассматривающееся в основном как явление хромосомного отставания, при этом нерасхождению хромосом не уделяется достаточного внимания. Однако значительное преобладание нерасхождения как механизма анеуплоидии демонстрирует, что анализ частоты нерасхождения хромосом в качестве маркера анеугенного воздействия может использоваться для более детального изучения механизмов возникновения анеуплоидии. В исследовании был обнаружен как кластогенный, так и анеугенный эффект инкорпорированного Ри239, что выражалось в более высокой частоте центромеро-негативных и цен-тромеро-позитивных микроядер в лимфоцитах периферической крови работников ядерно-химического производства по сравнению с индивидами контрольной группы. Таким образом, впервые в мире было обнаружено значимое воздействие инкорпорированного Ри239на частоту хромосомного нерасхождения. Не обнаружено зависимости частоты анеугенных и кластоген-ных нарушений в лимфоцитах периферической крови работников ядерно-химического производства от активности инкорпорированного Ри239 и возраста индивидов [3].
Наиболее чувствительным элементом лимфоидной ткани являются малые лимфоциты. При радиационных воздействиях распад этих элементов приводил в отдаленные сроки к некоторому опустошению лимфоидных органов и уменьшению их размеров. Эти изменения проявлялись почти с одинаковой интенсивностью как при внешнем у-облучении, так и при ведении Бг90и Се144. При введении радионуклидов наряду с уменьшением лимфоидных элементов в селезенке появлялись очаги мие-
10иККЛЬ ОБ ОТШ МЕБТСЛЬ ТЕСЫК0ШЫЕ8 - 2017 - V. 24, № 1 - Р. 191-202
лоидного кроветворения с наличием всех форм миелобластического и эритробластического ряда, которые были отмечены также при однократной урановой инкорпорации. В этих случаях масса и размеры селезенки значительно увеличивались. Нарушение в печени и почках при радиационных воздействиях характеризовались отчетливыми сосудистыми расстройствами, геморрагиями и очагами плазмацитар-ной инфильтрации паренхимы. Длительные циркуляторные расстройства, приводящие к застойным явлениям и разрастанию соединительной ткани, обуславливали развитие цирроза печени и нефросклероза в отдаленные сроки воздействия [2]. Изменения в тонкой кишке характеризовались значительной васкуляриза-цией, отеком слизистой и подслизистойоболо-чек. В слепой и толстой кишках в начальные сроки возникали признаки воспалительной реакции с явлениями некроза эпителия и выраженной инфильтрацией оболочек. В более отдаленные сроки воздействия воспалительные изменения нарастали, некроз становился более распространенным, захватывал слизистую и подслизистую оболочки, а также мышечные компоненты. В отдельных участках происходило отторжение некротизированных тканей с образованием язв. Наличие хронически незаживающих язв в слепой и толстой кишках было характерным при длительном поступлении Се144. Введение Бг90 вызывало аналогичные морфологические нарушения в отдельных участках кишки. При однократном пероральном введение Ся137, в количестве 333 кБк/г массы при массе животных 200±20 г. были выявлены параметры поражения и восстановления по отдельным морфологическим показателям. Наиболее чувствительный показатель крови -число лимфоцитов при сопоставлении со скоростью восстановления организма, свидетельствовал о близости их значений, определяя существенную роль лимфоцитов в оценке общего состояния организма при данном воздействии [1]. Морфологические исследования показали, что общим для этих групп животных являлись изменения в лимфоидной ткани, которые характеризовались умеренным снижением числа лимфоцитов в селезенке и лимфатических узлах. Несколько более интенсивными эти нарушения были при введении Бг90. Результаты анализа скорости восстановления гематологических и биохимических показателей в случае
преимущественного облучения костной ткани свидетельствовали о сходстве характера восстановительных процессов при воздействии как Сх137, так и Бг90. По-видимому, это связано с тем фактом, что у мелких лабораторных животных в значительной степени облучается весь организм, а не только костная ткань и костный мозг. Однако в данном случае скорость восстановления была ниже и необратимая часть поражения в большинстве случаев отсутствовала. Основной вывод из анализа заключается в том, что при хроническом поступлении радионуклидов в организм роль восстановительных процессов неодинакова в ранних реакциях и отдаленных последствиях. С увеличением времени хронического воздействия процессы восстановления начинают существенно уменьшать непосредственное действие облучения [2,11].
При поступлении в организм Бг90 изменения обнаруживались и через 50 лет. Поэтому его изменения в разгар проведения ядерных испытаний могут сохраняться в течение продолжительного периода времени [24].
Для изучения общего характера воздействия различных радионуклидов на организм при внутреннем их поступлении был проведен анализ процессов поражения и восстановления отдельных систем организма в условиях внутреннего поступления радионуклидов, воздействующих на многочисленные системы и общее поражение организма, выражающееся в итоге сокращением продолжительности жизни или канцерогенным эффектом. В том случае, если радионуклид избирательно накапливается в каком-либо органе, подвергая его наибольшему воздействию, то, по всей вероятности, общее состояние организма будет определяться в значительной степени состоянием указанного органа. Поскольку при разовом поступлении радионуклидов в организм мощность дозы со временем изменится в соответствии с функцией удержания, следует ожидать, что и константа восстановления также будет изменяться со временем. На основании приведенных данных можно утверждать, что очень высокая мощность дозы излучения при однократном поступлении радионуклида приводит к снижению выхода опухолей. Однократное и хроническое введение радионуклида, создающего соизмеримые поглощенные дозы, при которых средняя продолжительность жизни крыс и по-
ТОиИКЛЬ ОБ ОТШ МЕБТСЛЬ ТЕСЫКОШЫЕ8 - 2017 - V. 24, № 1 - Р. 191-202
глощенная доза за время жизни одинако-вы,оказывает различный эффект. Ежедневное введение радионуклида менее эффективно в отношении новообразований.
Применение в экспериментах инкорпорированных радиоизотопов создает возможность более детального анализа лимфоидной ткани, так как изменения ее при внешнем облучении протекают гораздо быстрее, чем при внутреннем, что затрудняет их изучение. Действие доз радиации, формируемых в организме крыс при внутрибрюшинном поступлении Се144 на первых этапах (первые - седьмые сутки), характеризовалось значительными альтеративными изменениями в лимфоидной ткани тимуса и лимфатических узлов. Наиболее радиочувствительны, как и при внешнем облучении были малые лимфоциты. В обоих органах наблюдались различные стадии повреждения этих клеточных элементов, ведущие к их гибели: пик-нозы, деформация, вакуолизация и распад ядер. В лимфатических узлах в первую очередь (первые сутки) лимфоциты исчезали из периферической зоны узелков. Гибнущие лимфоциты активно фагоцитировали макрофаги, в цитоплазме которых часто видно остатки погибших клеток и бурые пигментные включения. Такие картины особенно демонстративны в реактивных центрах лимфатических узлов. В тимусе к четвертым суткам количество лимфоцитов в корковом веществе уменьшалось в 3,8 раза. В корковом веществе долек тимуса все митозыабберантны, а в мозговом веществе их число составляло 80% от общего количества митозов. Полученные результаты хорошо согласуются с данными о различиях в радиочувствительности между лимфоцитами коркового и мозгового вещества тимуса. В начальном периоде (первые сутки) лимфоциты еще оставались в мозговом веществе; при этом возникала «инверсия» картины долек. Позднее (четвертые сутки) происходило выделение лимфоцитов из мозгового вещества. Не обнаруживалась граница между корковым и мозговым веществом. Корковое вещество долек тимуса истончалось, выгляделоатрофичным. В некоторых случаях в дольках тимуса образовались фолликулярные (железистые) структуры, заполненные коллоидным веществом. Аналогичные картины характерны, как известно, и для возрастной и старческой инволюции этого органа. Таким образом, гибель лимфоцитов, подавление ми-
тотической активности и массовое выделение лимфоцитов уже на протяжении первых семи-суток приводили к значительному опустошению органов, уменьшению их размеров (тимуса в два-три раза, коры лимфатического узла примерно в два раза) и веса. В этот период наблюдались некоторые изменения и в более радиорезистентных тканевых компонентах органов: набухание ретикулярных клеток лимфатического узла и эпителиальных элементов стро-мы тимуса, гипертрофия их ядер и ядрышек, набухание эндотелия капилляров. Лимфоидная ткань становилась довольно однородной по своему составу. В ней преобладали лимфобла-сты и ретикулярные (в лимфатическом узле) и эпителиальные (в тимусе) клетки. У большинства животных в период с 7-х по 14-е сутки по-вышалоськоличество лимфоцитов и митотиче-ская активность как в тимусе, так и в лимфатическом узле. К 14-м суткам после введения Се144 митотическая активность в тимусе превышала исходный уровень. Максимальный подъем ми-тотической активности в лимфатических узлах происходил к седьмым суткам эксперимента, не достигаяисходного уровня, снижалось количество аберрантных митозов. На 14-е сутки в обоих органах, особенно в лимфатических узлах резко увеличивалось количество плазматических клеток, которые прежде всего появлялись вокруг сосудов, а затем почти равномерно распределялись в органе. В некоторых случаях наблюдалась почти полная плазматизация лимфоидной ткани. Таким образом, альтера-тивные и репаративные процессы в тимусе и лимфатическом узле после введения Се144 были качественно однотипными и аналогичными изменениям, описанным при действии внешнего облучения. Альтеративные изменения развивались раньше и были выражены сильнее в тимусе по сравнению с лимфатическим узлом; в обоих органах они были более глубокими и длительными, чем при рентгеновском облучении в летальных и сублетальных дозах. Митотическая активность при внешнем облучении снижалась в более ранние сроки и возрастала уже к третьим - пятым суткам эксперимента, в период, когда при действии Се144 происходило максимальное подавление мито-тической активности. Лимфоидная ткань кишки, как и другие ее разновидности, обладала высокой чувствительностью к облучению. В то время как изменение эпителиальной выстилки
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 1 - P. 191-202
тонкой кишки развивалось синхронно с изменением мощности дозы, лимфоидная ткань кишкибыла более «инертна». Наибольшие повреждения наступали в ней на два - три дня позже, чем в эпителии. При введении Се144 объем узелков, по данным точечной морфомет-рии, во все сроки исследования значительно уменьшался. Быстрое опустошение лимфоид-ной ткани пейеровых бляшек в первые часы опыта, по-видимому, вызвано не только гибелью клеток in situ, но в значительной степени -их миграцией. У контрольных животных слизистая оболочка, как правило, четко отграничена от лимфоидной ткани узелков и базаль-ные участки крипт располагались обычно на одном уровне. Однако, контакт с лимфоидной тканью несколько стимулировал пролифера-тивную активность клеток дна крипт, эпителий которых начинал разрастаться, крипты принимали колбовидную форму, а иногда даже погружались на небольшую глубину в толщу лим-фоидной ткани пейеровых бляшек. С десятых суток эксперимента по мере репарации лим-фоидных узелков, эпителий крипт все глубже проникал в лимфоидную ткань, напоминая воспалительные разрастания. Первоначально разрастания выглядели как своеобразные удлиненные крипты с узким просветом, а в последствие принимали вид широких полостей неправильной формы. Эпителий их либо сильно истончался и состоял из недифференцированных клеток, либо был представлен большим количеством секреторных элементов, например, клетками Панета [8]. Наиболее выраженные воспалительные разрастания отмечены через шесть месяцев после введения Се144. Наряду с редукцией общего числа клеток менялся и клеточный состав лимфоидной ткани. В начальный период поражения вследствие абсолютного числа «зрелых» лимфоцитов в ней преобладали малодифференцированные клетки типа «бластов», ретикулярные клетки и макрофаги. В ходе пострадиационного восстановления появлялось большое число плазмоцитов. Плазмоцитарная реакция выражена наиболее отчетливо в периферической части лимфоид-ных узелков и их субэпителиальной зоне. В период восстановления лимфоидной ткани (1030-е сутки) вокруг вторичных узелков начинала формироваться периферическая зона, однако малые лимфоциты располагались в ней очень рыхло. Даже через шесть месяцев после начала
эксперимента лимфоидная ткань узелков содержала значительно меньше клеточных элементов, чем в контроле; восстановление узелков наступало лишь спустя год. Радиационное поражение лимфоцитов начиналось уже через 30 мин после введения Се144 т.е. практически (учитывая время, необходимое для попадания изотопа в лимфатические узлы, тимус и пейе-ровы бляшки) мгновенно, поэтому эти изменения можно охарактеризовать как первичные морфологические реакции. Наиболее ранние изменения были обнаружены в цитоплазмати-ческих структурах. Отдельные участки цитоплазмы при этом просветлялись, выросты клеточной мембраны в значительной мере редуцировались, и поверхность клеток становилась более ровной [25].
В облученных плазмоцитах часто удавалось обнаружить так называемые тельца Рассела, дающие положительную реакцию на полисахариды - одно из морфологических проявлений массивного накопления в плазматических клетках секретируемого белка. Ретикулоэндо-телиальные элементы лимфоидных органов обладают высокой радиорезистентностью. Так, доза, необходимая для полного разрушения лимфоидной ткани лимфатических узлов (500р), в десять раз меньше, чем доза, требуемая для разрушения ретикулоэндотелиальной стромы. Однако, функциональные нарушения в элементах ретикулоэндотелия наступают при меньших дозах, чем морфологические; это иллюстрируется, например, данными о нарушении поглощения трипанового синего. Облученные ретикулярные клетки часто формируют тонкие и длинные отростки, которые соединяются друг с другом и тесно примыкают к другим клеточным элементам лимфоидной ткани. На мембранах ретикулярных клеток внекле-точно локализуется кислая фосфатаза, которая, как полагают, участвует в разрушении антигенов; оказалось также, что рецепторы макрофагов специфичны. Отростки ретикулярных клеток, по-видимому, осуществляют не только иммунологическую информацию, но и играют роль в быстром фагоцитозе погибающих клеток. В условиях внутреннего облучения, как и при внешнем, такие отростки часто расширяются. Наряду с образованием выростов поверхности, другим выражением ее высокой функциональной активности и в норме и при облучении является формирование многочислен-
ТОиИКЛЬ ОБ ОТШ МЕБТСЛЬ ТЕСЫКОШЫЕ8 - 2017 - V. 24, № 1 - Р. 191-202
ных впячиваний клеточных мембран, приводящих после отшнуровывания к возникновению микропиноцитозных пузырьков и более крупных пиноцитозных вакуолей. Высокая активность клеточной поверхности ретикулярных клеток выражается в характере их взаимосвязи (межклеточных контактах) с соседними клетками. При облучении Се144, особенно в период максимальных доз радиации (одна - две недели), наблюдались незначительные повреждения ядер ретикулярных клеток, выражающиеся в уплотнении хроматина и изменении ядерных оболочек. Приведенные материалы показали, что совокупность изменений, претерпеваемых облученными ретикулярными клетками, является не столько следствием радиационного поражения, сколько результатом стимуляции фагоцитарной активности этих клеток. Уже через два - четыре часа после начала эксперимента в лимфатических узлах и пейеровых бляшках крыс наблюдаются фагоцитирующие ретикулярные клетки с возросшим числом лизосом, а вскоре и значительное увеличение количества фрагментов лимфоцитов внутри макрофагов и усиление фагоцитарной активности. При инкорпорированном облучении максимумы фагоцитарной активности (при внешнем облучении пик приходился примерно на три часа после облучения, а через восемь часов после облучения он уже был пройден) не совпадают в разных лимфоидных органах, что связано с отличиями во времени формирования в них максимальных доз. Другой особенностью, характерной для внутреннего облучения, является большая протяженность этих максимумов во времени - период интенсивных фагоцитарных реакций растягивался от трех часов до трех дней. Наконец, общее число фагоцитирующих ретикулярных клеток и интенсивность фагоцитарных реакций в расчете на одну клетку (т.е. относительное количество поглощенных частиц и относительное количество лизосом на единицу площади цитоплазмы) значительно выше, чем при внешнем облучении. При введении Се144 наблюдались наибольшие эффекты облучения (при учете таких показателей, как общее число лимфоцитов, количество их аберрантных митозов и длительность подавления митотической активности) по сравнению с другими радиоизотопами. Анализ числа клеток позволил сопоставить особенности радиационного поражения и скоро-
сти восстановления лимфатических узлов и тимуса. При действии Се144 скорость восстановления численности популяции тимуса, несмотря на более высокую митотическую активность в нем, гораздо ниже, чем в лимфатических узлах. При этом восстановления исходного числа лимфоцитов в корковом веществе тимуса не происходило и к концу наблюдения. Эти данные отличаются от материалов, полученных при внешнем облучении и объясняются различиями в длительности клеточного цикла родо-начальных клеток (продолжительность жизненного цикла лимфобластов в тимусе - 12 часов, а в лимфоузлах - 24 часа). При анализе причин различий в восстановлении численности популяции между тимусом и лимфатическими узлами следует учитывать большую радиочувствительность лимфоцитов тимуса. Кроме того при инкорпорированном облучении, в отличие от рентгеновского, тимус и другие органы постоянно облучаются: даже в сравнительно отдаленные периоды после облучения дозы могут оказаться недостаточными для подавления митотической активности, но летальными для лимфоцитов. Различия в радиочувствительности, вероятно, обусловлены и гетерогенностью малых лимфоцитов в организме присутствием, по крайней мере, двух их популяций. Наконец, восстановление лимфо-идной ткани связано не только с повышением митотической активности - большое значение придается и миграции лимфоцитов из других органов. Восстановление структуры лимфатических узлов при местном облучении обусловлено поступлением в них лимфоцитов с длительным сроком циркуляции из других, необ-лученных лимфоидных органов. Аналогичная картина наблюдалась и в случае местного облучения костного мозга. Восстановление лимфо-идной ткани, однако, не является полноценным, так как даже к концу опыта количество аберрантных митозов оставалось повышенным. Это обстоятельство нередко расценивается как предраковое состояние ткани. В частности, показана роль хромосомных аберраций в развитии радиационных лейкозов. В экспериментах с введением Се144 предопухолевые изменения были обнаружены только в пейеровых бляшках, где формировались (от кишечного эпителия) большие дозы облучения. Наряду с редукцией числа лимфоцитов менялся и клеточный состав лимфоидной ткани. В началь-
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 1 - P. 191-202
ном периоде поражения вследствие уменьшения абсолютного и относительного числа «зрелых» лимфоцитов в ней преобладали мало-дифференцированные клетки типа «бластов», ретикулярные клетки и макрофаги. Исследование показало, что радиация оказывала разнообразное стимулирующее действие, в частности, стимулировала фагоцитарную активность ретикулярных клеток. Входе пострадиационного восстановления характерно значительное увеличение числа плазматических, тучных клеток и эозинофилов; исключение составляли лишь тучные клетки пейеровых бляшек кишки - число их после облучения снижалось [6,8]. Радиация приводила также к усиленной диф-ференцировке клеток плазматического ряда и стимуляции развития их эндоплазматической сети. Повышение интенсификации деятельности плазмоцитов, в свою очередь ускоряло их старение; это положение хорошо согласуется как с данными биохимической генетики, так и с цитоиммунологическими материалами. Все эти процессы, однако, не специфичны для облучения - они протекают и в норме. Исследование показало далее, что в основе подавления радиацией антителообразования - явления, известного уже давно, лежат не альтеративные изменения субмикроскопической организации плазматических клеток, а нарушения в механизме получения информацииили в блокировании реакции антиген - антитело аутоантиге-нами, образующимися уже в первые часы после введения изотопа. На основании проведенных экспериментов можно полагать, что к механизмам нарушения информации, по-видимому, относятся повреждения поверхностных клеточных мембран и укорочение рецепторных выростов их поверхности. В плане аргументированной концепции можно предположить повышение радиорезистентности лимфоцитов при длительном облучении организма небольшими дозами радиации - при этом должна стимулироваться, как и при действии ряда других неблагоприятных факторов, бласттрансформация лимфоцитов, приводящая к появлениюболее резистентных клеточных элементов. Восполнение популяции лимфоцитов в период действия значительных доз радиации происходит за счет миграции радиорезистентных лимфоцитов и в результате преобразования лимфоцитов в их более устойчивые к облучению формы, способные к митотиче-скому делению. Положение о трансформации
радиочувствительных лимфоцитов в радиорезистентные формы не исключает и обратных явлений, определяемых тканевыми условиями; при внешнем облучении обратная трансформация «радиорезистентной» популяции лимфоцитов в радиочувствительные клетки начинается гораздо раньше, чем при внутреннем, что хорошо подтверждается экспериментальными данными. Изучение системы иммунитета и иммунологических процессов считается одной из фундаментальных медико-биологических проблем [25].
Причинная значимость эффектов облучения обеднённого урана (ОУ) не установлена, однако известны случаи нарушения здоровья людей, проживающих в зоне вооружённых конфликтов, в ходе которых применялись боеприпасы с обедненным ураном и в виде оксидов вместе с водой попадали в организм. С этих позиций, он может представлять серьезную опасность при производстве и испытании ядерного оружия, авариях на атомных электростанциях в результате его расщепления [5,13,20].
Были исследованы особенности распределения лимфоидной ткани в стенке трахеи, селезенке, печени и тощей кишке в эксперименте на 150-ти белых лабораторных половозрелых крысах - самцах после однократной инкорпорации раствора оксидов ОУ из расчета 0,1 мг на 100 г массы крысы спустя один, три и шесть месяцев. Было отмечено, что трахея является одним из наиболее активных органов-концентраторов. Микроскопическая картина показала наличие лимфоидного инфильтратаво всех ее оболочках на фоне изменения рельефа, который был локализован диффузноили отдельными скоплениями. Отмечено расширение лимфатического русла и кровенаполнения в подслизистой оболочке. Наблюдалась гипертрофия железистых образований с преимуществом слизистого компонента и расширение воронкообразных выводных протоков, открывающихся в просвет трахеи, истончение эпителия боковых стенок с фрагментами утраченной многорядности и ресничек на мерцательных клетках. Было отмечено уменьшение числа бокаловидных клеток, их опустошенность или незначительное количество секрета. Таким образом, после однократной инкорпорации ОУ наблюдался стойкий эффект поражения [11,13]. При микроскопическом обзоре срезов селезенки от экспериментальных крыс было обнару-
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 1 - P. 191-202
жено достоверное возрастание числа мегака-риоцитов в красной пульпе. Необходимо отметить, что групповых образований мегакарио-цитов было в два раза больше, чем одиночных, но число тех и других преобладало спустя три месяца при сроках наблюдения один, три и шесть после однократной инкорпорации обедненного урана. Можно констатировать активизацию экстрамедуллярного кроветворения проявлением иммунорезистентности в пластичности компенсаторно-восстановительных процессов на системном уровне.Коэффициент диагностической значимости показал, что к биотропному действию ОУ наиболее чувствительными из морфологических критериев селезенки оказались: лимфоидная ткань белой и красной пульпы, изменением топографии границ, снижением территории красной, а также мегакариоциты - возрастанием их числа [21]. В печени также было отмечено скопление лим-фоидного компонента в области портальных трактов на фоне дезинтеграционных процессов в паренхиме [19]. В тощей кишке экспериментальных крыс на всем рельефном протяжении эпителиального пласта, от донных отделов крипт до верхушки ворсинок, была отмечена миграционная активность стромальных лимфоцитов из собственной пластинки слизистой в эпителий. Помимо диффузно-ассоциированной интраэпителиальной лимфо-идной ткани, обнаружены группировки стро-мальных лимфоцитов и плазмоцитарная инфильтрация. Спустя месяц общее число интра-эпителиальных лимфоцитов ворсинок достоверно превышало показатели контрольной группы на 20%. В криптах также отмечалось
достоверное нарастание общего числа интра-эпителиальных лимфоцитов в хронодинамике наблюдаемых сроков по сравнению с контролем, но оно было в четыре раза ниже показателей эпителия ворсинок и оставалось относительно постоянным. Таким образом, постурановый эффект воздействия проявился комплексом изменений, выражающихся клеточной трансформацией, миграционной активностью и некоторой концентрированностью лимфоид-ных структурных образований [4,7,18].
Данные экспериментов, выполненных по одной методологии и в одинаковых условиях, сводят к минимуму роль случайных привходящих факторов. К числу основных факторов, определяющих специфику действия радионуклидов, следует отнести: характер распределения радионуклидов в организме и их микрораспределения в органе, радиочувствительность тканей и скорость формирования поглощенной дозы. Фактор времени имеет большое значение для тканей, обладающих высокой скоростью обновления, поскольку развивающиеся во времени восстановительные реакции могут также оказать существенное влияние на проявление биологического эффекта. В условиях ежедневного поступления радионуклидов с избирательной органотропностью спектр их действия несколько расширяется по сравнению с однократным попаданием. Результаты работы позволили определить существенную роль качественного и количественного анализа лимфоцитов в оценке общего состояния организма при внешнем и внутреннем облучении, а также плазмоцитации лимфоидной ткани в ходе пострадиационного восстановления.
Литература
1. Афанасьев Р.В., Герасимов Д.В., Тереза-нов О.Ю., Лаптев И.В. Изменение клеточного состава периферической крови при однократной инкорпорации обедненного урана в эксперименте // Военно-медицинский журнал. 2012. Т. 333, № 2. С. 65-67.
2. Борисова В.В., Воеводина Т.М., Федорова А.В., Яковлева Н.Г. Биологические эффекты при длительном поступлении радионуклидов. Москва, 1988. 168 с.
3. Васильев С.А. Действие малых доз инкорпорированного плутония-239 на частоту анеуплоидий в соматических клетках человека: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Томск, 2010. 36 с.
References
Afanas'ev RV, Gerasimov DV, Terezanov OYu, Laptev IV. Izmenenie kletochnogo sostava periferi-cheskoy krovi pri odnokratnoy inkorporatsii obed-nennogo urana v eksperimente [Changing cells of peripheral blood in a single incorporating depleted uranium in the experiment]. Voenno-meditsinskiy zhurnal. 2012;333(2):65-7. Russian. Borisova VV, Voevodina TM, Fedorova AV, Yakovle-va NG. Biologicheskie effekty pri dlitel'nom postup-lenii radionuklidov [Biological effects of prolonged delivery of radionuclides]. Moscow; 1988. Russian. Vasil'ev SA. Deystvie malykh doz inkorporirovannogo plutoniya-239 na chastotu aneuploidiy v somati-cheskikh kletkakh cheloveka [The action of small doses of incorporated plutonium-239 to the frequency of
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 1 - P. 191-202
4. Воронцова З.А., Гуреев А.С., Селявин С.С. Реакция пищеварительных желез на обедненный уран // Морфология. 2014. Т. 145, № 3. С. 61.
5. Воронцова З.А., Кособуцкая С.А., Набро-дов Г.М., Селявин С.С. Полиорганный эффект обедненного урана в эксперименте // Вестник новых медицинских технологий. 2012. Т. 19, №2, С. 397-399.
6. Воронцова З.А., Зюзина В.В., Проскурякова Е.Е., Набродов Г.М. Сравнительная характеристика отделов пищеварительной системы при инкорпорации обедненного урана // Вестник новых медицинских технологий. 2010. Т. 17, № 2. С. 5052.
7. Воронцова З.А., Зюзина В.В. Оценка иммунного статуса слизистой оболочки тощей кишки в модельном алгоритме эффектов g-облучения // Аллергология и иммунология. 2011. Т. 12, № 1. С. 59.
8. Воронцова З.А., Никитюк Д.Б., Кудаева Э.Ф. Кишечно-ассоциированная лимфоидная ткань как информационно-корректирующая система экстремальных состояний (краткий обзор литературы) // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2016. №4. Публикация 8-1. URL: http ://www.medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/ E2016-4/8-1.pdf (дата обращения: 03.10.2016). DOI: 10.12737/21854.
9. Воронцова З.А., Проскурякова Е.Е., Набро-дов Г.М. Реакция органов-мишеней на перораль-ное воздействие обедненного урана // Морфология. 2010. Т. 137, № 4. С. 157-158.
10. Воронцова З.А., Селявин С.С., Афанасьев Р.В. Морфофункциональное состояние околоушной железы после инкорпорации водного раствора оксидов обедненного урана // Журнал анатомии и гистопатологии. 2015. Т. 4, № 3. С. 35-36.
11. Воронцова З.А., Селявин С.С. Биоэффекты обедненного урана // Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке» Москва РУДН. 2012. Т. 14, №1. С. 47-48.
12. Воронцова З.А., Степанов Д.С. Морфофунк-циональная характеристика щитовидной железы после инкорпорации обеднённого урана // Вестник новых медицинских технологий. 2011. Т. 18, № 2. С. 101-102.
13. Синдром общих блоков постурановой инкорпорации / Воронцова З.А. [и др.] // Приложение к
aneuploidy in somatic human cells-cal] [dissertation]. Tomsk (Tomsk region); 2010. Russian. Vorontsova ZA, Gureev AS, Selyavin SS. Reaktsiya pishchevaritel'nykh zhelez na obednennyy uran [The reaction of the digestive glands on depleted uranium]. Morfologiya. 2014;145(3):61. Russian. Vorontsova ZA, Kosobutskaya SA, Nabrodov GM, Selyavin SS. Poliorgannyy effekt obednennogo urana v eksperimente [Multiple organ effects of depleted uranium in the experiment]. Vestnik novykh meditsins-kikh tekhnologiy. 2012;19(2):397-9. Russian. Vorontsova ZA, Zyuzina VV, Proskuryakova EE, Nabrodov GM. Sravnitel'naya kharakteristika otdelov pishchevaritel'noy sistemy pri inkorporatsii obed-nennogo urana [The comparative description of digestive system sections while depleted uranium incorporation]. Vestnik novykh meditsinskikh tekhno-logiy. 2010;17(2):50-2. Russian. Vorontsova ZA, Zyuzina VV. Otsenka immunnogo statusa slizistoy obolochki toshchey kishki v mod-el'nom algoritme effektov g-oblucheniya [Evaluation of mucosal immune status of the jejunum in the modeling algorithm effects of g-irradiation]. Allergo-logiya i immunologiya. 2011;12(1):59. Russian. Vorontsova ZA, Nikityuk DB, Kudaeva EF. Kishechno-assotsiirovannaya limfoidnaya tkan' kak in-formatsionno-korrektiruyushchaya sistema ekstre-mal'nykh sostoyaniy (kratkiy obzor literatury) [Gut associated lymphoid tissue as information and corrective system of extreme conditions (brief litera-ture report)]. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnolo-giy. Elektronnoe izdanie [internet]. 2016[cited 2016 Oct 03];4[about 6 p.]. Russian. Available from: http://www.medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/E2016-4/8-1.pdf. DOI: 10.12737/21854. Vorontsova ZA, Proskuryakova EE, Nabrodov GM. Reaktsiya organov-misheney na peroral'noe voz-deystvie obednennogo urana [The response of the target organs to oral exposure to depleted uranium]. Morfologiya. 2010;137(4):157-8. Russian. Vorontsova ZA, Selyavin SS, Afanas'ev RV. Morfo-funktsional'noe sostoyanie okoloushnoy zhelezy posle inkorporatsii vodnogo rastvora oksidov obed-nennogo urana [Morfofunktsional'noe sostoyanie okoloushnoy zhelezy posle inkorporatsii vodnogo rastvora oksidov obednennogo urana]. Zhurnal ana-tomii i gistopatologii. 2015;4(3):35-6. Russian. Vorontsova ZA, Selyavin SS. Bioeffekty obednennogo urana [Bioeffekty obednennogo urana]. Zhurnal nauchnykh statey «Zdorov'e i obrazovanie v XXI veke» Moskva RUDN. 2012;14(1):47-8. Russian. Vorontsova ZA, Stepanov DS. Morfofunktsional'naya kharakteristika shchitovidnoy zhelezy posle inkorporatsii obednennogo urana [Morphofunctional characteristic of thyroid gland after depleted uranium incorporation]. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy. 2011;18(2):101-2. Russian. Vorontsova ZA, et al. Sindrom obshchikh blokov posturanovoy inkorporatsii [common units Syndrome
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 1 - P. 191-202
журналу «Открытое образование». 2011. С. 206207.
14. Ефремов И.В., Рахимова Н.Н., Янчук Е.Л. Особенности миграции радионуклидов цезия-137 и стронция-90 в системе почва - растение // Вестник Оренбургского государственного университета. 2005. № 12. С. 42.
15. Жоров Г.А., Рубченков П.Н., Обрывин В.Н. Токсический иммунодефицит при скармливании кормов, содержащих радионуклиды и тяжелые металлы // Российский журнал «Проблемы ветеринарной санитарии, гигиены и экологии». 2011. №1. С. 164-171.
16. Загуменнова О.Н., Малышева Е.В., Гулин А.В. Исследование субпопуляции лимфоцитов людей, подвергшихся хроническому радиационному воздействию // Вестник ТГУ. 2013 Т. 18, № 5. С. 28772881.
17. Загуменнова О.Н., Малышева Е.В., Гулин А.В. Оценка состояния клеточного иммунитета у жителей, проживающих на загрязненной радионуклидами территории // Вестник ТГУ. 2011. Т. 16, № 1. С. 313-315.
18. Кудаева Э.Ф. Динамичность клеток слизистой оболочки тощей кишки при урановой инкорпорации // Российский медико-биологический вестник им. Академика И.П. Павлова. 2016. Приложение 2. С. 101-102.
19. Набродов Г.М., Воронцова З.А. Радиотоксиче-скийбиоэффект обедненного урана в морфофунк-циональной характеристике печени // Вестник новых медицинских технологий. 2011. Т. 18, № 2. С. 426-428.
20. Полюдин А.Л., Дерягин В.В., Левина С.Г. Выщелачивание радионуклидов из почв суперак-вальной и трансэллювиальной позиции Челябинской области // Вестник Челябинского государственного педагогического университета. 2013. Т. 12. С. 276.
21. Проскурякова Е.Е., Набродов Г.М., Воронцова З.А. Морфофунцкиональные аспекты количественной оценки эффектов обедненного урана на интестинальную и гепатолиенальную систему // Труды XVIII Международной конференции и дискуссионного научного клуба «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии». Украина, Крым, Ялта-Гурзуй, с 31 мая по 10 июня 2010 года. Т. 2. С. 85-87.
22. Селявин С.С., Воронцова З.А. Биоэффекты обеднённого урана // Журнал научных статей Здоровье и образование в XXI веке. 2012. Т. 14, № 1.
posturanovoy inkorpora-tion]. Prilozhenie k zhurnalu «Otkrytoe obrazovanie». 2011:206-7. Russian. Efremov IV, Rakhimova NN, Yanchuk EL. Osobennos-ti migratsii radionuklidov tseziya-137 i strontsiya-90 v sisteme pochva - rastenie [Features migration of cesium-137 and strontium-90 radionuclides in the soil system - plant]. Vestnik Orenburgskogo gosu-darstvennogo universiteta. 2005;12:42. Russian. Zhorov GA, Rubchenkov PN, Obryvin VN. Toksi-cheskiy immunodefitsit pri skarmlivanii kormov, so-derzhashchikh radionuklidy i tyazhelye metally [Toxic immunodeficiency when fed feed containing radio-nuclides and heavy metals]. Rossiyskiy zhurnal «Problemy veterinarnoy sanitarii, gigieny i ekologii». 2011;1:164-71. Russian.
Zagumennova ON, Malysheva EV, Gulin AV. Issledo-vanie subpopulyatsii limfotsitov lyudey, podverg-shikhsya khronicheskomu radiatsionnomu vozdeyst-viyu [Research subpopulation of human lymphocytes exposed to chronic radiation exposure]. Vestnik TGU. 2013;18(5):2877-81. Russian.
Zagumennova ON, Malysheva EV, Gulin AV. Otsenka sostoyaniya kletochnogo immuniteta u zhiteley, prozhivayushchikh na zagryaznennoy radionuklidami territorii [Evaluation of cellular immunity in the population living in the contaminated areas]. Vestnik TGU. 2011;16(1):313-5. Rusisan. Kudaeva EF. Dinamichnost' kletok slizistoy obolochki toshchey kishki pri uranovoy inkorporatsii [Dynamism of mucosal cells in the jejunum of uranium incorporation]. Rossiyskiy mediko-biologicheskiy vestnik im. Akademika I.P. Pavlova. 2016;Prilozhenie 2:1012. Russian.
Nabrodov GM, Vorontsova ZA. Radiotoksicheskiy-bioeffekt obednennogo urana v morfofunktsio-nal'noy kharakteristike pecheni [Radiotoksicheskiy-bioeffekt depleted uranium in morphological and functional characteristics of liver]. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy. 2011;18(2):426-8. Russian.
Polyudin AL, Deryagin VV, Levina SG. Vyshchelachi-vanie radionuklidov iz pochv superakval'noy i tran-sellyuvial'noy pozitsii Chelyabinskoy oblasti [Leaching of radionuclides from the soil and superaqual transellyuvialnoy position Chelyabinsk region]. Vestnik Chelyabinskogo gosudarstvennogo pedagogicheskogo universiteta. 2013;12:276. Russian.
Proskuryakova EE, Nabrodov GM, Vorontsova ZA. Morfofuntskional'nye aspekty kolichestvennoy otsen-ki effektov obednennogo urana na intestinal'nuyu i gepatolienal'nuyu sistemu // Trudy XVIII Mezhduna-rodnoy konferentsii i diskussionnogo nauchnogo klu-ba «Novye informatsionnye tekhnologii v meditsine, biologii, farmakologii i ekologii». Ukraina, Krym, Yal-ta-Gurzuy, s 31 maya po 10 iyunya 2010 goda. T. 2. S. 85-7. Russian.
Selyavin SS, Vorontsova ZA. Bioeffekty obednennogo urana [Biological effects of depleted uranium]. Zhur-nal nauchnykh statey Zdorov'e i obrazovanie v XXI
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2017 - V. 24, № 1 - P. 191-202
С. 47-48.
23. Смирнова О.А. Радиация и организм млекопитающих: модельный подход. Москва, 2006. 224 с.
24. Шубик В.М. Радиационная иммунология населения Крайнего Севера (Обзор литературы) // Радиационная гигиена. 2008. Т. 1, № 2. С. 47-53.
25. Вопросы радиационной иммунологии и цито-морфологии / Лихтарев И. А. [и др.]. Под ред. М.А. Невструевой. Л., 1968. С. 151.
26. In vitro immune toxicity of depleted uranium: effects on murine macrophages, CD4+ T cells, and gene expression profiles. Environ Health Perspect / Wan B., [et al.]// 2006. Vol. 114(1). P. 85-91. DOI: 10.1289/ehp.8085
veke. 2012;14(1):47-8. Russian. Smirnova OA. Radiatsiya i organizm mlekopitayush-chikh: model'nyy podkhod [Radiation and mammals: model approach]. Moscow; 2006. Russian. Shubik VM. Radiatsionnaya immunologiya naseleniya Kraynego Severa (Obzor literatury) [Radiation immunology population of the Far North (Literature Review)]. Radiatsionnaya gigiena. 2008;1(2):47-53. Russian.
Likhtarev IA, et al. Voprosy radiatsionnoy immuno-logii i tsitomorfologii [Questions Radiation immunology and cytomorphology]. Pod red. M.A. Nevstruevoy. L.; 1968. Russian.
Wan B, et al. In vitro immune toxicity of depleted uranium: effects on murine macrophages, CD4+ T cells, and gene expression profiles. Environ Health Perspect. 2006;114(1):85-91. DOI: 10.1289/ehp.8085
