Аналитические аспекты определения подлинности парацетамола и его состав в таблетках «Цитрамон-П» Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

© Платонова Н.А., Рязанцев М.А., 2016 УДК 615.212.3.074 DOI:10/23888/HMJ201646-11

АНАЛИТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПОДЛИННОСТИ ПАРАЦЕТАМОЛА И ЕГО СОСТАВ В ТАБЛЕТКАХ «ЦИТРАМОН-П»

Н А. ПЛАТОНОВА, М.А. РЯЗАНЦЕВ

Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова, ул. Высоковольтная, 9, 390026, г. Рязань, Российская Федерация

Предлагаемые аналитические методики определения парацетамола по реакции образования азокрасителя и реакции нитрования позволяют определять парацетамол и его в составе таблеток «Цитрамон-П» в присутствии других ингредиентов, входящих в состав таблеток. Доказательство специфичности методик получено при анализе модельной смеси фармацевтических субстанций, входящих в состав таблеток «Цитрамон-П».

Ключевые слова: парацетамол, таблетки «Цитрамон-П», определение подлинности.

ANALYTICAL ASPECTS FOR DETERMINING THE AUTHENTICITY OF PARACETAMOL AND ITS PRESENCE IN «CITRAMON-P»TABLETS

N.A. PLATONOVA, M.A. RYAZANTSEV

Ryazan State Medical University, Visocovoltnaya str., 9, 390026, Ryazan, Russian Federation

The suggested analytical methods for determining Paracetamol using the reaction of azodye formation and nitration reaction make it possible to determine the authenticity of Paracetamol and its presence in «Citramon-P» tablets as well as the presence of other ingredients. The specificity of those techniques is proved during the analysis of model mixture of pharmaceutical substances present in «Citramon-P» tablets.

Keywords: Paracetamol, «Citramon-P» tablets, the determination of authenticity.

Проблема фальсификации лекарственных средств известна человечеству уже как минимум 2000 лет. Однако лишь в конце ХХ столетия фальсификация медикаментов превратилась в глобальную проблему и актуальна в настоящее время во всем мире. Вопросы экономической безопасности в фармации рассмотрены в ряде работ [1, 2]; фальсификация лекарст-

венных средств тоже относится к экономической безопасности, так как наносит вред здоровью людей, что увеличивает общие затраты бюджета страны в области здравоохранения (больничные листы, койко-места в стационарах, смертность населения, в том числе, трудоспособного).

Организация работы, направленной на предотвращение поступления фальсифици-

рованных и недоброкачественных лекарственных средств, и контроль за своевременным изъятием из обращения и уничтожением в случае их поступления, является одним из основных направлений совершенствования системы лекарственного обеспечения.

Парацетамол находит широкое применение в медицинской практике как противовоспалительное средство и входит в состав ряда комбинированных лекарственных средств, например, таких как таблетки «Цитрамон-П». Наряду с терапевтическим эффектом парацетамол при передозировках оказывает токсическое действие на организм. Он может служить причиной нарушений работы печени, кровеносной системы и почек.

В связи с этим контроль качества препаратов, содержащих парацетамол очень актуален. В литературе [3] предлагается методика количественного определения парацетамола в фармацевтической субстанции и биологических объектах спектрофотометри-ческим методом в видимой области.

Анализ литературы, посвященный определению подлинности фармацевтической субстанции парацетамола, показывает, что, исходя из химических свойств структуры, не все возможные реакции использовались для его идентификации.

Согласно фармакопейной статьи предприятия «Нижфарм» парацетамол в таблетках «Цитрамон-П» определяют в водном извлечении по реакции с раствором железа хлорида (III).

Предлагаемые нами методики определения подлинности парацетамола в таблетках «Цитрамон-П» позволяют его определять в присутствии других ингредиентов, входящих в состав таблеток не используя процесс извлечения и фильтрации.

Цель исследования Разработка методики определения подлинности парацетамола и его в таблетках «Цитрамон-П» с целью выявления-возможного фальсифицированного лекарственного средства «Цитрамон-П».

Материалы и методы Объектами исследования являлись -фармацевтическая субстанция парацета-

мола [4] и таблетки «Цитрамон-П», производителя ОАО «Нижфарм». Для выполнения экспериментов использовали растворители и реактивы, имеющие квалификацию «химически чистый».

Кроме этого, в работе использовали фармацевтические субстанции, входящие в состав таблеток «Цитрамон-П»: ацетилсалициловую кислоту [5], кофеин [6], удовлетворяющие требованиям соответствующих фармакопейных статей.

Методики. I. К 0,02 г фармацевтической субстанции парацетамола или 0,06 г растертых таблеток «Цитрамон-П» добавляют 2 мл воды очищенной, 1 мл разведенной хлористоводородной кислоты и 0,01 г кристаллического натрия нитрита, смесь в пробирке нагревают в течение 30 секунд до появления оранжевого - красного окрашивания.

II. В одну выпарительную чашку помещали несколько кристалликов фармацевтической субстанции парацетамола, а в другую выпарительную чашку несколько кристалликов растертых таблеток «Цитрамон-П», затем смачивали субстанции 2-4 каплями концентрированной азотной кислотой. Моментально появлялось оранжево-красное окрашивание.

Результаты и их обсуждения

Парацетамол №(4-гидрофенил) аце-тамид гидролизуется по ацетамидной группе под действием кислот и щелочей с образованием первичной ароматической аминогруппы.

Для первичной ароматической аминогруппы характерна реакция образования соли диазония под действием натрия нитрита в кислой среде, а затем взаимодействие ее с Р-нафтолом, в результате которого образуется осадок от желто-оранжевого до оранжево-красного цвета.

Поскольку парацетамол содержит в структуре и фенольный гидроксил, то, мы предположили, что возможно получение азокрасителя без использования Р-нафто-ла, так как парацетамол может вступать в реакцию диазотирования и азосочетания сам с собой (рис. 1). Для этого к исследуемой фармацевтической субстанции па-

рацетамола и порошка растертых таблеток «Цитромон-П» добавили кристаллический порошок натрия нитрита и разведенную хлористоводородную кислоту, смесь нагревали в течение 30 секунд до появления оранжево-красного окрашивания. Предел обнаружения фармацевтической субстанции парацетамола и его в составе табле-ток«Цитрамон-П» составляет 0,01 г/мл. Для определения предела обнаружения фармацевтической субстанции парацетамола в таблетках «Цитрамон-П» исходили сразу из предела обнаружения фармацевтической субстанции парацетамола, рассчитав массу таблетки необходимой для анализа:

ттаблепси _0,55гтпарацегамша вгаблешах «Цстграмон-П>>—0,18г

Следовательно, для подтверждения предела обнаружения парацетамола в таблетках необходимо было взять массу таблетки 0,06 г, что и было подтверждено экспериментально.

Нами также предполагалось, что парацетамол может нитроваться по бензольному кольцу под действием концентрированной азотной кислоты.

Азотная кислота является не только нитрующим агентом, но также и окислителем, наличие ацетаминогруппы защищает ароматическое кольцо от окисления.

Нитрование проходит быстро при комнатной температуре вследствие того, что ацетаминогруппа снижает реакционную способность ароматического кольца. Нитрование протекает в реакциях элек-трофильного замещения в ароматическом ряду в соответствии с орто - ориентацией, так как пара - положение в парацетамоле занято гидроксилом. В результате реакции могут образовываться К-(2-нитро-4-гидрок-сифенил)ацетамид(1) и К-(2,6-динитро-4-гидроксифенил)ацетамид(П) (рис. 2).

Литература

1. Кузнецов Д.А. Правовые аспекты фармацевтической экономической безопасности // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2009. №4. С. 129-136.

Предлагаемые аналитические методики определения подлинности парацетамола и его в составе таблеток «Цитрамон-П» оцениваются следующими валидаци-онными характеристиками:

- специфичность;

- повторяемость;

- воспроизводимость;

- предел обнаружения;

Специфичность заключается в том,

что предлагаемые аналитические реакции позволяют определять наличие парацетамола в пробе в присутствии других ингредиентов, входящих в состав таблеток «Цитрамон-П». Доказательство специфичности методики получено при анализе модельной смеси субстанций, входящих в состав таблеток «Цитрамон-П».

Подлинность парацетамола в модельной смеси и таблетках «Цитрамон-П» устанавливали в сравнение со стандартным образцом парацетамола - фармацевтической субстанцией, отвечавшей требованиям нормативно-технической документации.

Повторяемость и воспроизводимость определялись в 3 порциях и 3 повторах.

Согласно требованиямвалидации [7], методики проверки подлинности характеризуются только специфичностью, но для случаев недовложения фармацевтической субстанции при возможной фальсификации нами приведена и характеристика «предел обнаружения».

Выводы

Разработаныметодики определения подлинности фармацевтической субстанции парацетамола и его в составе таблеток «Цитрамон-П» аналитическими реакциями: образования азокрасителя и нитрования бензольного кольца, позволяющими определять парацетамол в составе таблеток «Цитрамон-П», исключая процесс извлечения и фильтрации.

Конфликт интересов отсутствует.

2. Кузнецов Д.А. Технико-технологические аспекты фармацевтической экономической безопасности // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2012. №3. С. 142-147.

«НАУКА МОЛОДЫХ» (ЕгиШНо 1иуешиш)

он ОН

Рис. 1. Схема реакции образования азокрасителя

о

и

ш — с — сн

он

Рис. 2. Схема реакции нитрования

3. Чекулаева Г.Ю., Громова З.Ф. Метод количественного определения некоторых производных пара-аминофенола в фармацевтическом и химико-токсикологическом исследованиях // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2014. №2. С. 128132, doi:10.17816/PAVLOVJ20142128-132

4. ФС 42-0268-07 «Парацетамол». Государственная фармакопея Российской Федерации. Ч. 1. Изд. 12-е. М.: Изд-во «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008.704 с.

5. ОФС 42-0220-07 «Ацетилсалициловая кислота». Государственная фармакопея Российской Федерации. Ч. 1. Изд. 12-е. М.: Изд-во «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. 704 с.

6. ФС 42-0249-07 «Кофеин». Государственная фармакопея Российской Федерации. Ч. 1. Изд. 12-е. М.: Изд-во «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. 704 с.

7. Электронный фонд правовой и нормативно - технической документации. ОФС 1.1.0012.15 «Валидацияаналитиче-скихметодик». Available at: http://static-0/rosminzdrav.m/system/attachments/attache s/000/027/483/original/1.1.12._(0фc.1.1.00 12.15). doc.1442229428

References

1. Kuznecov DA. Pravovye aspekty farmacevticheskoj jekonomicheskoj bezopas-nosti [Legal aspects of pharmaceutical economic safety]. Rossijskij mediko-biologiches-kij vestnik imeni akademika I.P. Pavlova [I.P. Pavlov Russian Medical Biological Herald]. 2009; 4: 129-136. (in Russian)

2. Kuznecov DA. Tehniko-tehnologi-cheskie aspekty farmacevticheskoj jekonomi-cheskoj bezopasnosti [Technique-technological aspects of pharmaceutical economic safety]. Rossijskij mediko-biologicheskij vestnik imeni akademika I.P. Pavlova [I.P. Pavlov Russian Medical Biological Herald]. 2012; 3:

142-147. (in Russian)

8. Chekulaeva GJu, Gromova ZF. Me-tod kolichestvennogo opredelenija nekotoryh proizvodnyh para-aminofenola v farmacevti-cheskom i himiko-toksikologicheskom issle-dovanijah [The method of quantitative evaluation of somepara-aminophenol derivatives ib pharmaceuticaland chemico-toxicological investigations]. Rossijskij mediko-biologiches-kij vestnik imeni akademika I.P. Pavlova [I.P. Pavlov Russian Medical Biological Herald]. 2014; 2:128-132, 10.17816/PAVLOVJ 20142128-132. (in Russian)

3. FS 42-0268-07 «Paracetamol». Go-sudarstvennaja farmakopeja Rossijskoj Fede-racii. Ch. 1. Izd 12-e [FA 42-0268-07 «Paracetamol». State Pharmacopoeia of the Russian Federation. Part 1. Ed. 12]. M.: Izd-vo «Nauchnyj centr jekspertizy sredstv medicins-kogo primenenija»; 2008. 704 p. (in Russian)

4. OFS 42-0220-07 «Acetil salicilovaja kislota». Gosudarstvennaja farmakopeja Rossijskoj Federacii. Ch. 1. Izd. 12-e [GFA 42-0220-07 «Acetylsalicylic acid». State Pharmacopoeia of the Russian Federation. Part 1. Ed. 12]. M.: Izd-vo «Nauchnyj centr jekspertizy sredstv medicinskogo primenenija»; 2008. 704 p. (in Russian)

5. FS 42-0249-07 «Kofein». Gosudarst-vennaja farmakopeja Rossijskoj Federacii. Ch. 1. Izd. 12-e [FA 42-0249-07 «Caffeine». State Pharmacopoeia of the Russian Federation. Part 1. Ed. 12]. M.: Izd-vo «Nauchnyj centr jekspertizy sredstv medicinskogo primenenija»; 2008. 704 p. (in Russian)

6. Elektronnyj fond pravovoj i norma-tivno-tehnicheskoj dokumentacii. OFS 1.1.0012.15 «Validacija analiticheskih meto-dik» [Electronic Fund of legal and normative - technical documentation. GFA 1.1.0012.15 «Validation of analytical procedures»]. Available at: http://static-0/rosminzdrav.ru/ system/attachments/attaches/000/027/483/ original/1.1.12._(OFS.1.1.0012.15).doc.1442 229428. (in Russian)

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Платонова Н.А. - к.фарм.н., доцент кафедры фармацевтической и токсикологической химии ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России, г. Рязань. E-mail:farmhim2014@mail.ru

Рязанцев М.А. - интерн ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России, г. Рязань.