CC BY
42
Анестезиология и реаниматология 2019, №5, с. 38-46
https://doi.org/10.17116/anaesthesiology201905138
Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology
2019, №5, pp. 38-46 https://doi.org/10.17116/anaesthesiology201905138
Аналгезия после кардиохирургических вмешательств
© М.В. ЗОЗУЛЯ, А.И. ЛЕНЬКИН, И.С. КУРАПЕЕВ, А.Е. КАРЕЛОВ, С.А. САЙГАНОВ, К.М. ЛЕБЕДИНСКИЙ
ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинским университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
В статье дано определение понятия послеоперационной боли, описаны особенности болевого синдрома после кардиохирургических вмешательств. Основное внимание уделено методам и методикам обезболивания в послеоперационном периоде: рассмотрен стандартный метод обезболивания опиоидами и нестероидными противовоспалительными средствами, его недостатки и побочные эффекты, оценены регионарные методики, применимые к кардиохирургии. Изложены современные представления о мультимодальной аналгезии, адъювантах, нашедших применение в кардиохирургии, таких как габапенти-ноиды, лидокаин, дексмедетомидин и кетамин.
Ключевые слова: послеоперационное обезболивание, кардиохирургия, регионарные методы обезболивания, мультимодальная аналгезия.
Информация об авторах:
Зозуля М.В. — e-mail: ya.zqwt@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-3498-4023
Ленькин А.И. — https://orcid.org/0000-0003-3099-9276
Курапеев И.С. — https://orcid.org/0000-0002-2341-4658
Карелов А.Е. — https://orcid.org/0000-0003-4401-1599
Сайганов CA. — https://orcid.org/0000-0001-8325-1937
Лебединский K.M. — https://orcid.org/0000-0002-5752-4812
КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Зозуля М.В., Ленькин А.И., Курапеев И.С., Карелов А.Е., Сайганов С.А., Лебединский К.М. Аналгезия после кардиохирургических вмешательств. Анестезиология и реаниматология. 2019;5:38-46. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology201905138
Analgesia after cardiac surgery
© M.V. ZOZULYA, A.I. LENKIN, I.S. KURAPEEV, A.E. KARELOV, S.A. SAIGANOV, K.M. LEBEDINSKII Mechnikov North-West State Medical University of the Ministry of Health of Russia, St. Petersburg, Russia
The concept of postoperative pain and the features of pain syndrome after cardiac surgery are discussed in the article. Postoperative analgesia techniques are predominantly analyzed (conventional method of analgesia with opioids and nonsteroidal antiinflammatory drugs, its drawbacks and side effects, regional techniques applicable in cardiac surgery). The authors reported the modern ideas about multimodal analgesia and various adjuvants in cardiac surgery such as gabapentinoids, lidocaine, dexmedetomidine and ketamine.
Keywords: postoperative analgesia, cardiac surgery, regional methods of analgesia, multimodal analgesia. Information about authors:
Zozulya M.V. — https://orcid.org/0000-0002-3498-4023 Lenkin A.I. — https://orcid.org/0000-0003-3099-9276 Kurapeev I.S. — https://orcid.org/0000-0002-2341-4658 Karelov A.E. — https://orcid.org/0000-0003-4401-1599 Saiganov S.A. — https://orcid.org/0000-0001-8325-1937 Lebedinskу K.M. — https://orcid.org/0000-0002-5752-4812
TO CITE THIS ARTICLE:
Zozulya MV, Lenkin AI, Kurapeev IS, Karelov AE, Saiganov SA, Lebedinskii KM. Analgesia after cardiac surgery. Russian Journal of Anaesthesi-ology and Reanimatology = Anesteziologiya i Reanimatologiya. 2019;5:38-46. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/ anaesthesiology201905138
Автор, ответственный за переписку: Зозуля М.В. — Corresponding author: Zozulya M.V. — e-mail: ya.zqwt@yandex.ru
e-mail: ya.zqwt@yandex.ru
РЕЗЮМЕ
ABSTRACT
Традиционные методы обезболивания
Согласно заключению Международной ассоциации по изучению боли (International Association for the Study of Pain, IASP), боль определяется как неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с истинным или потенциальным повреждением ткани или описываемое в терминах такого повреждения [1]. У кардиохирурги-ческих пациентов выраженность послеоперационной боли является одной из самых интенсивных. По 10-балльной шкале средняя интенсивность боли в 1-е сутки оценивается в 5,31 балла. К примеру, после открытых абдоминальных операций (гемиколэктомия, нефрэктомия или гастрэктомия) интенсивность боли в среднем составляет 4,45—4,76 балла [2]. В дальнейшем при неадекватном обезболивании острый болевой синдром может трансформироваться в хронический. Отмечено, что более 4% пациентов кардиохирургического профиля имеют хронический болевой синдром [3]. Боль после кардиохирургических вмешательств многофакторна. Стернотомия, ретракция грудины, выделение внутренней грудной артерии, дислокация или же перелом задних отделов ребер с возможным повреждением плечевых сплетений, а также наличие дренажей в средостении и особенно в плевральных полостях — все это приводит к развитию выраженного болевого синдрома в раннем послеоперационном периоде [4]. Неадекватная аналгезия в раннем послеоперационном периоде может сопровождаться такими неблагоприятными последствиями, как тахикардия, гипертензия, формирование ателектазов, развитие гипоксемии, гиперкатаболизм, иммуносупрессия и нарушения гемостаза. В целом неадекватная аналгезия является независимым фактором риска неблагоприятного исхода оперативного вмешательства [4].
На сегодняшний день используется множество методик послеоперационной аналгезии. Рабочая группа по лечению послеоперационной боли Американского общества анестезиологов (The American Society of Anesthesiologists Task Force on Acute Pain Management) существующие методы обезболивания разделила на три категории: 1) центральная регионарная (нейроаксиальная) аналгезия; 2) системная аналгезия опиоидами, контролируемая пациентом; 3) периферические регионарные методики аналгезии, такие как межреберные блокады, блокады сплетений и локальная инфильтрация местным анестетиком хирургической раны [5]. Важную роль играет так называемая муль-тимодальная аналгезия (ММА), главной целью которой служит повышение качества обезболивания за счет применения лекарственных препаратов, действующих на разные точки приложения.
Применительно к пациентам кардиохирургического профиля, как и после многих других хирургических вмешательств, «золотым стандартом» послеоперационного обезболивания является назначение опиоидов [6]. Причем аналгезия, контролируемая пациентом, обеспечивает более адекватное обезболивание, нежели под контролем медицинского персонала [6]. Но использование опиоидов ассоциировано с множеством побочных эффектов, таких как избыточная седация, депрессия дыхания, тошнота, рвота и развитие пареза желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [7]. Стоит упомянуть о менее известных, но не менее опасных осложнениях назначения опиоидов. К ним относятся индуцированная опиоидами (в особенности короткого действия) гипералгезия и/или острая толерантность к опиои-дам [8]; иммуносупрессия (более выражена при исполь-
зовании морфина), в особенности снижается активность натуральных клеток-киллеров, принимающих участие в угнетении канцерогенеза и являющихся частью клеточного звена иммунитета [9]; а также снижение ответа на местные анестетики [10]. На втором месте по частоте использования стоят нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), несмотря на то что еще в 2005 г. FDA внесла изменения в инструкции ко всем этим препаратам в виде противопоказания — «ранний послеоперационный период после кардиохирургических вмешательств» [11, 12]. Причиной тому послужили накопленные данные о том, что применение НПВС после кардиохирургических вмешательств повышает риск тромбоза коронарных шунтов [11]. Механизм действия НПВС обусловлен неселективным угнетением изо-ферментов циклооксигеназы (ЦОГ) как конститутивной ЦОГ-1, так и индуцибельной ЦОГ-2, которая синтезируется в ответ на повреждение или инфекцию, тем самым запуская воспаление. Это приводит к угнетению синтеза про-станоидов — простагландинов, простациклинов и тромбо-ксана. Со стороны ЖКТ прием НПВС может осложниться повреждением слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Как известно, простаноиды имеют про-тективные свойства в отношении слизистой ЖКТ, ограничивая продукцию кислоты, а также улучшая микроциркуляцию. Угнетение их синтеза приводит к повреждению слизистой, появлению эрозий, ульцерации вплоть до кровотечения [13]. Даже однократный прием НПВС вызывает изменения со стороны слизистой, на восстановление которой требуется несколько дней [14]. В условиях искусственного кровообращения (ИК), сниженного сердечного выброса, применения инотропов и в особенности вазопрессоров нарушение синтеза простаноидов с превалированием вазо-констрикции над вазодилатацией имеет решающее значение в нарушении спланхнического кровотока, тем самым усугубляется ишемическое повреждение слизистой ЖКТ [13]. Тот же механизм нарушения соотношения между ва-зоконстрикцией и вазодилатацией лежит в основе почечного повреждения при приеме НПВС. В условиях гипово-лемии, сниженной перфузии почек при ИК, катехоламине-мии во время и после кардиохирургических вмешательств почечные простагландины поддерживают адекватный уровень почечного кровотока. Прием НПВС блокирует этот защитный механизм. Одновременный прием с НПВС препаратов, имеющих нефротоксическое действие (антибиотиков, таких как гликопептиды и аминогликозиды), что часто наблюдается среди пациентов кардиохирургического профиля в пред- и в послеоперационном периоде, увеличивает риск развития так называемого острого повреждения почек, ассоциированного с кардиохирургическим вмешательством [15]. Еще одним побочным эффектом приема НПВС является нарушение агрегации тромбоцитов вследствие ингибирования ЦОГ-1 тромбоцитов, уменьшения продукции тромбоксана А^ принимающего участие в агрегации тромбоцитов [13]. Это может привести к увеличению времени кровотечения и объема послеоперационной кро-вопотери. Если учесть, что в послеоперационном периоде после реваскуляризации миокарда всем пациентам рекомендовано назначение ацетилсалициловой кислоты, то си-нергическое действие двух НПВС может значительно повлиять на объем кровопотери [6]. Несмотря на очевидные патофизиологические побочные эффекты НПВС, их применение в кардиохирургии остается на довольно высоком уровне, и, более того, недавние исследования говорят об отсутствии влияния этих препаратов на уровень осложнений
в раннем послеоперационном периоде [16, 17]. В США наиболее часто используемыми НПВС в кардиохирургии являются кеторолак (89%) и ибупрофен (13%) [12]. И все же частота использования НПВС у кардиохирургических пациентов продолжает снижаться: с 38% в 2004 г. (до внесения изменений FDA) до 29% в 2010 г. [12].
Инфузия местного анестетика в послеоперационную рану
Для этого метода обезболивания разработаны специальные наборы, состоящие из катетера с многочисленными боковыми отверстиями, подсоединенного к эластомер-ной помпе с раствором местного анестетика. Аппликация катетера в престернальную область в операционной на этапе ушивания раны позволяет проводить в послеоперационном периоде постоянную инфузию местного анестетика в рану (ропивакаин или бупивакаин). Преимуществами данного способа обезболивания являются надежность и простота выполнения, среди недостатков описывают развитие некроза тканей, инфекцию мягких тканей и целлю-лит [18]. Следует отметить, что данные осложнения встречались после ортопедических и гинекологических операций, но не в кардиохирургии [18].
В недавно проведенном исследовании сравнивали эффективность инфузии местного анестетика в рану с традиционным методом обезболивания, т.е. назначением НПВС и опиоидов [19]. Пациенты после плановых реконструктивных операций на клапанах сердца были разделены на 3 группы: пациентам 1-й группы с целью обезболивания вводили 0,125% бупивакаин с 5% магнезией со скоростью 3 мл/ч в течение 48 ч через престернальный катетер; пациентам 2-й группы — только 0,125% бупивакаин с той же скоростью; пациенты 3-й группы получали кеторолак и парацетамол. Для купирования выраженного болевого синдрома пациентам всех групп болюсно вводили 25 мкг фентанила. Болевой синдром оценивали с помощью визуальной аналоговой шкалы, а также сравнивали уровень потребления опиоидов в трех группах. Это исследование показало, что постоянная престернальная инфузия 0,125% бупивакаина с 5% магнезией заметно уменьшает выраженность послеоперационного болевого синдрома по сравнению с традиционным способом, а также с локальной инфузией бупи-вакаина, но без магнезии. Это, в свою очередь, приводит к меньшему потреблению опиоидов в послеоперационном периоде и ранней экстубации пациентов. Однако следует отметить, что развитие в дальнейшем хронического болевого синдрома (по истечении 2 мес) наблюдалось в трех группах с одинаковой частотой [19].
В другой работе не доказаны преимущества комбинированной аналгезии (инфильтрация местного анестетика в рану и традиционная аналгезия) по сравнению с традиционными методами обезболивания после кардиоторакальных вмешательств [20]. В ретроспективное исследование включены 200 пациентов после кардиоторакальных операций, выполненных через стернотомный доступ, 50% больных получали комбинированную послеоперационную аналге-зию по схеме: традиционная аналгезия и инфузия бупива-каина в рану через катетер; другим 100 пациентам выполняли традиционное обезболивание, включающее назначение НПВС и парацетамола. Общая потребность в опиоидах и НПВС в первые 96 ч после операции, а также выраженность боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) оказа-
лись сопоставимыми. В заключение авторы утверждают, что использование инфузии местного анестетика в послеоперационную рану с целью обезболивания после кардиохирургических вмешательств не является столь эффективным методом аналгезии, как сообщалось ранее [20].
Регионарные методики обезболивания
Широкое распространение регионарные методики аналгезии приобрели по мере развития миниинвазивной кардиохирургии с использованием торакотомных доступов (левая передняя торакотомия при операциях коронарного шунтирования, антеролатеральная миниторакотомия справа при операциях на митральном клапане, министерното-мия для доступа к аортальному клапану) [21]. Сама по себе торакотомия может вызвать более выраженный болевой синдром по сравнению со стернотомией. Это обусловлено значительным повреждающим действием данного доступа: ретракция, резекция или перелом ребер, вывих костовер-тебральных суставов, повреждение межреберных нервов и мышц [22]. В арсенале анестезиолога есть множество методик регионарного обезболивания, таких как межреберная блокада нервов, внутриплевральное введение местного анестетика и грудная паравертебральная блокада [5], а также интратекальное и эпидуральное обезболивание. Преимуществами данных методик являются безопасность, эффективность и длительность аналгезии, а недостатками — сложность и наличие специфических побочных эффектов [5].
Межреберная блокада нервов
Хорошо зарекомендовавшая себя методика межреберной блокады нервов при торакальных операциях также используется и при миниинвазивных кардиохирургических вмешательствах через торакотомный доступ. Выполняют однократную интраоперационную инъекцию местного анестетика в нескольких межреберных промежутках до закрытия торакотомного доступа либо через установленный в субплевральный/экстраплевральный карман катетер проводят постоянную инфузию местного анестетика, что обеспечивает более длительную и надежную аналгезию по сравнению с однократной инъекцией. Известна также методика множественных инъекций местного анестетика в межреберные промежутки в послеоперационном периоде [21].
Y. Zhan и соавт. в своем исследовании сравнили влияние межреберной блокады в сочетании с общей анестезией при миниинвазивных вмешательствах на митральном клапане на развитие стрессорного ответа на операцию, а также стандартные показатели послеоперационного восстановления [23]. В исследование были включены 30 пациентов, по 15 в каждой из групп (группа А — с применением регионарной блокады, группа В — без нее), все исследуемые сравнимы по возрасту, полу, антропометрическим характеристикам, классу ASA, продолжительности операции и ИК. Показателями стрессорной реакции организма служили уровни кортизола, глюкозы, фактора некроза опухоли и интерлейкина-6, которые оценивали в четырех временных интервалах. Выполняли регионарную блокаду перед интубацией трахеи под ультразвуковой навигацией путем инъекции 0,5% ропивакаина в промежутках Th3—Th7 справа. Результаты исследования показали, что у пациентов исследуемой группы уровни этих маркеров стресса были значительно ниже, чем у пациентов контрольной группы.
Кроме того, применение межреберной блокады позволило уменьшить общее потребление суфентанила (р<0,001), обеспечить раннюю экстубацию (р<0,001), уменьшить продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии (р<0,01) и снизить уровень болевого синдрома, оцененного с помощью ВАШ в 1-е сутки после операции (р<0,001) [23]. Следует отметить, что в данном исследовании инъекция местного анестетика была однократной. И хотя использовался длительно действующий 0,5% ропивакаин, нельзя исключить, что к концу 1-х послеоперационных суток его действие оказалось недостаточным для адекватной аналгезии. В связи с этим в исследовании сделан акцент на противовоспалительный эффект межреберной блокады нервов, применение которой в свою очередь значительно снизило и выраженность болевого синдрома.
Паравертебральная блокада
Паравертебральная блокада (ПВБ) на грудном уровне обеспечивает ипсилатеральную, сегментарную, соматическую и симпатическую блокаду в прилегающих грудных дерматомах [24]. Паравертебральная аналгезия может обеспечиваться как однократной инъекцией анестетика, так и постоянной инфузией через катетер с одной или двух сторон. Паравертебральное пространство расположено рядом с грудным отделом позвоночника с двух сторон. Его медиальной границей служат тела грудных позвонков и межпозвонковые отверстия, через которые оно соединяется с эпи-дуральным пространством; с латеральной стороны вблизи от реберно-поперечного сустава оно сужается и продолжается в межреберное пространство; сверху и снизу пара-вертебральное пространство разделено на соответствующие сегменты поперечными отростками позвонков и ребрами, позади него границей служат поперечные отростки, верхние поперечно-реберные связки и ребра, спереди же оно граничит с париетальной плеврой [24]. На сегодняшний день выполнение паравертебральной блокады чаще всего осуществляется в условиях ультразвуковой навигации, основными ориентирами для которой служат ребра, париетальная плевра и поперечные отростки позвонков. Отсутствие таких специфических осложнений центральной блокады, как эпидуральная гематома и абсцесс [25], постоянный неврологический дефицит [26], а также нежелательных последствий в виде гипотензии и электрической нестабильности миокарда вследствие абсорбции местного анестетика в кровоток способствует сравнительно быстрому распространению этого метода аналгезии в кардиото-ракальной хирургии. Как известно, при кардиохирургиче-ских вмешательствах требуется системная гепаринизация, что влечет за собой повышенный риск развития эпидураль-ной гематомы при катетеризации эпидурального пространства [25]. В систематическом обзоре показано, что частота развития эпидуральной гематомы после катетеризации эпидурального пространства у пациентов кардиохирургического профиля составляет 1 на 3 553 [25].
В систематическом обзоре, опубликованном в 2016 г., сравнивали продленную ПВБ с другими методиками обезболивания: в ходе 18 рандомизированных клинических исследований (РКИ) оценивали эффективность и безопасность продленной ПВБ по сравнению с эпидуральной анал-гезией. Одно РКИ посвящено ПВБ и локальной инфильтрации местного анестетика, в четырех РКИ сравнивали эффективность стандартной терапии (внутривенные опио-иды) с ПВБ или плацебо [27]. Следует отметить, что лишь
в 2 исследованиях участвовали пациенты кардиохирургического профиля, остальные 20 включали пациентов, оперированных на легких [27]. Этот метаанализ продемонстрировал, что использование продленной ПВБ снижает частоту таких нежелательных послеоперационных осложнений, как тошнота и рвота (ОШ 0,29, 95% ДИ от 0,16 до 0,56), артериальная гипотензия (ОШ 0,16, 95% ДИ от 0,06 до 0,41) и задержка мочи (ОШ 0,22, 95% ДИ от 0,09 до 0,52), связанных как с эпидуральной аналгезией, так и с системным применением опиоидов. Продленная билатеральная ПВБ обеспечивает такой же уровень аналгезии, как и эпидуральная аналгезия, что доказано в относительно недавнем рандомизированном исследовании [28].
К осложнениям продленной ПВБ относятся дислокация катетера, раздражение кожи, аллергические реакции и катетер-ассоциированное повреждение плечевого сплетения [29]. Причем частоту осложнений можно значительно уменьшить, используя ультразвуковую навигацию вместо традиционной нейростимуляции [29].
Мультимодальная аналгезия
Все рассмотренные выше методики регионарной аналгезии имеют один существенный недостаток — высокую инвазивность, что сопряжено с потенциально тяжелыми осложнениями. Особенно это касается пациентов кардиохирургического профиля. Самыми опасными осложнениями можно считать развитие эпидуральной гематомы (особенно при системной гепаринизации на фоне ИК) с формированием неврологического дефицита (вплоть до параплегии), а также инфекционные осложнения, такие как эпидуральный абсцесс. На сегодняшний день основным принципом послеоперационного обезболивания является концепция ММА. Суть ММА заключается в снижении количества потребляемых опиоидов для купирования послеоперационного болевого синдрома за счет назначения нескольких анальгетиков, имеющих синерги-ческое и аддитивное действие. К препаратам-адъювантам относятся НПВС, парацетамол, нефопам, габапентинои-ды, кетамин, глюкокортикоиды, лидокаин (внутривенное введение), агонисты альфа 2-адренорецепторов и сульфат магния [30]. Кроме назначения двух анальгетиков и более, ММА предполагает использование методик регионарной аналгезии. ММА должна начинаться еще в предоперационном периоде и продолжаться как во время операции, так и в послеоперационном периоде. Целью упреждающей аналгезии (preemptive analgesia) является предотвращение формирования центральной сенситизации, обусловленной как непосредственной хирургической агрессией, так и воспалительным повреждением [31]. Но если упреждающая аналгезия ограничена воздействием в предоперационном периоде, то превентивная (preventive analgesia) является более широким понятием и охватывает как предоперационный, так и интра- и послеоперационный периоды. Далее мы рассмотрим некоторые из адъювантов, имеющие на сегодня широкую доказательную базу.
Парацетамол
Парацетамол (международное название, используемое в Европе) и ацетаминофен (название, используемое в США) являются двумя названиями одного вещества — N-ацетил-пара-аминофенола. С целью послеоперационного обезболивания парацетамол начали использовать с появлением форм для внутривенного введения: с 2002 г.
в Европе и с 2010 г. в США [30]. В отличие от НПВС парацетамол является препаратом исключительно центрального действия, угнетая синтез одного подтипа фермента ЦОГ, а именно ЦОГ-3, который находится в коре головного мозга. Таким образом, у парацетамола отсутствует противовоспалительное периферическое действие, а имеются только центральные антипиретический и анальгетический эффекты. Обезболивающее действие обусловлено влиянием на нисходящий нейрональный серотонинергический путь, L-аргинин/NO и каннабиоидную систему головного мозга [30]. Преимуществом данного препарата и обоснованием включения его в схему ММА является минимальное количество побочных эффектов [32]. Следует помнить о его гепатотоксичности, однако данное осложнение развивается лишь при превышении максимальной суточной дозы. Согласно рекомендациям ВОЗ, парацетамол входит в схемы лечения как легкой, сильной/умеренной, так и сильной/острой боли, т.е. нашел свое место на всех трех ступенях поэтапного обезболивания (WHO analgesic step ladder). Результатом систематического обзора, опубликованного в журнале «Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia» в 2016 г. и посвященного применению парацетамола, вводимого внутривенно после кардиохирургиче-ских вмешательств, стали следующие выводы. После внутривенного введения достигались более высокие плазменные концентрации препарата по сравнению с пероральным или ректальным путями введения, хотя это не оказывало влияния на выраженность его обезболивающего эффекта. Применение парацетамола в качестве монотерапии признано недостаточным для купирования болевого синдрома после операций на сердце; и в заключение — его рутинное использование не показало преимуществ [33]. В другом недавнем проспективном двойном слепом плацебо-кон-тролируемом исследовании оценивали обезболивающий эффект парацетамола, вводимого внутривенно после нейрохирургических вмешательств (краниотомии) [34]. Авторы ссылались на опиоид-сберегающий эффект парацетамола после ортопедических и абдоминальных операций, желая тем самым применить этот препарат в нейрохирургии ввиду отсутствия у него таких побочных эффектов, как угнетение сознания, влияние на ширину зрачков, депрессия дыхания с гиперкапнией и соответствующее повышение внутричерепного давления. Эти симптомы характерны для опиоидов и крайне нежелательны после нейрохирургических вмешательств. В результате не отмечено ни статистически значимой разницы в расходе опиоидов после операции, ни в балльной оценке боли, не говоря о таком показателе, как время готовности к переводу из отделения интенсивной терапии [34]. Единственным статистически значимым положительным эффектом была большая удовлетворенность (субъективное ощущение) аналгезией пациентов после применения парацетамола.
Габапентиноиды
К препаратам данной группы, используемым в качестве адъювантов, относятся габапентин и прегабалин. Габапен-тин впервые использован в 1990 г. как противосудорожный препарат для лечения рефрактерной эпилепсии [35]. О его антиноцицептивных свойствах заговорили в 1997 г. В исследовании на мышах сравнивали эффективность «новых» противоэпилептических средств (в том числе габапентина) при лечении как острых, так и хронических болевых синдромов. Только габапентин показал снижение интенсивности тактильной и холодовой аллодинии, т.е. уже в ран-
них работах выявлены его антиноцицептивные свойства, связанные с устранением нейропатического компонента боли [36]. Габапентин является структурным аналогом гам-ма-аминомасляной кислоты (ГАМК), однако не взаимодействует ни с одним из типов ГАМК-рецепторов. Он проникает через гематоэнцефалический барьер, затем с током лимфы перемещается в спинной мозг и связывается с а2-б-субъединицами пресинаптических потенциалзависимых Ca2+-каналов нейронов заднего рога спинного мозга. В результате блокады кальциевых каналов снижается перемещение кальция в нервные окончания и освобождение таких нейротрансмиттеров, как субстанция Р и глутамат [37]. Это так называемая классическая теория механизма действия. Хотя последние исследования говорят если не о полной несостоятельности объяснения антиноцицептивного эффекта этим механизмом действия, то о наличии других, не менее важных. К поиску новых механизмов действия подтолкнуло выявление отсутствия антиноцицептивных свойств габапентина при его интратекальном введении [38]. К примеру, в исследовании на мышах K. Hayashida и J. Eisenach [39] продемонстрировали совершенно новый механизм действия габапентина: он ингибировал пре-синаптическое высвобождение ГАМК и индуцировал перемещение глутамата из астроцитов в голубом пятне (ГП) головного мозга. Это приводило к активации нейронов ГП, высвобождению норадреналина и активации нисходящего норадренергического антиноцицептивного пути [39]. Что касается его клинического применения, то результаты двух метаанализов показали значительное снижение потребления опиоидов и более низкую интенсивность боли в первые 24 ч после операции при превентивном назначении габапентина [40, 41]. Особую осторожность следует соблюдать при совместном назначении габапентина и опи-оидов, так как одним из его побочных эффектов является депрессия дыхания. Особенно это касается пожилых пациентов. В ретроспективном анализе 8 567 пациентов после лапароскопической холецистэктомии оценивали влияние габапентина на респираторную функцию [42]. Выявлено, что угнетение дыхания встречалось у 153 из 1 000 пациентов. Мультивариантный анализ показал взаимосвязь между применением габапентина и развитием респираторной депрессии (ОШ 1,47, 95% ДИ от 1,22 до 1,76; р<0,001). Препараты данной группы нашли свое место и в кардиохирургии, показав в раннем послеоперационном периоде эффективность в уменьшении болевого синдрома и потреблении опиоидов, а также отсутствие побочных эффектов [43]. Однако для их рутинного использования у данной категории пациентов еще не существует достаточной доказательной базы. В один из метаанализов (2017) включили 4 РКИ по габапен-тину и 4 РКИ по прегабалину: результаты 3 РКИ по габа-пентину и 2 по прегабалину показали снижение потребления опиоидов и интенсивности болевого синдрома на фоне приема габапентиноидов, остальных — нет. В заключение авторы не советуют рутинно использовать габапентинои-ды после кардиохирургических операций [44].
Лидокаин (внутривенное введение)
Об анальгетических свойствах лидокаина при его внутривенном введении известно достаточно давно, однако до сих пор механизм (или, скорее, механизмы) его аналь-гетического действия остаются предметом оживленных дискуссий. Классическое объяснение действия лидокаина заключается в блокаде рецепторов потенциалзависимых №+-каналов, при которой прекращается дальней-
шая передача нервного импульса. Потенциалзависимые №+-каналы представляют собой семейство гетерогенных интегральных мембранных гликопротеинов, связанных с различными а-субъединицами (№у1.1—№у1.9 и №х) и регуляторными р-субъединицами (р1—р4) [45]. Некоторые изоформы рецепторов (№у1.1, №у1.2, №у1.3, №у1.6) встречаются только в центральной нервной системе и являются мишенями для противоэпилептических препаратов, другие (№у1.7, №у1.8, №у1.9) расположены в периферической нервной системе и служат мишенями для местных анестетиков, их генетические аномалии приводят к возникновению болевых синдромов или аналгезии [45]. Кроме блокады передачи импульса, инактивация №+-каналов приводит также к угнетению воспалительного ответа посредством уменьшения выработки индуцибельной КО-синтетазы и транспортера катионов аминокислот макрофагами, что обусловлено активацией №+-каналов на мембране этих клеток [46]. Кроме того, немалая роль как в анальгетическом, так и в антигипераль-гетическом действии принадлежит блокаде лидокаином Са2+-потенциалзависимых каналов, К+- как потенциал-зависимых, так и потенциалнезависимых каналов, а также АТФ-зависимых каналов [47]. Эти рецепторы расположены не в периферической нервной системе, а в головном и спинном мозге, что свидетельствует о дополнительных, центральных, механизмах действия лидокаина.
В ранних систематических обзорах, посвященных влиянию лидокаина, вводимого внутривенно, на интенсивность болевого синдрома в раннем послеоперационном периоде и восстановление функции ЖКТ, однозначно говорится о его положительном эффекте [48—50], особенно это касается абдоминальной хирургии. При других хирургических вмешательствах (тонзиллэктомия, эндопротезирова-ние тазобедренного сустава, реваскуляризация миокарда) подобный эффект лидокаина не выявлен [48]. Более раннее появление первых перистальтических шумов, первого послеоперационного стула у пациентов, получавших ли-докаин, нежели у пациентов, получавших плацебо или без лечения, скорее является следствием меньшего потребления опиоидов (доходя до 85%) и соответственно меньшего отрицательного влияния опиоидов на перистальтику ЖКТ [49, 50]. Недавно установлено, что в мышечном слое гастро-интестинального тракта широко распространены изофор-мы №+-рецепторов №у1.5, инактивация которых приводит к восстановлению моторики ЖКТ [51].
Что же касается применения лидокаина в качестве адъ-юванта при ММА в кардиохирургии, то количество исследований на данную тему крайне ограничено. К примеру, в достаточно давней статье 8. 1ш1ег и соавт., основываясь на результатах собственного рандомизированного проспективного исследования, пришли к выводу, что непрерывная инфузия низких доз лидокаина после операций реваскуля-ризации миокарда на работающем сердце не снижала потребность в дополнительных дозах фентанила, мидазола-ма или пропранолола [52]. Аналогично инфузия лидокаина не приводила к сокращению времени до экстубации, а также длительности пребывания в отделении интенсивной терапии или стационаре [52].
Последние опубликованные систематические обзоры и метаанализы также содержат более сдержанные выводы [53]. В общем, можно заключить, что эффективность использования внутривенной инфузии лидокаина с целью аналгезии требует дальнейших исследований и изучения.
Кетамин
Анальгетический и антигиперальгетический (способность препятствовать развитию гипералгезии) эффекты кетамина связаны в первую очередь с его свойствами неконкурентного антагонизма к фенциклидиновому сайту NMDA-рецепторов для глутамата [54]. Анальгетические свойства также обусловлены связыванием кетамина с ц-и ô-опиоидными рецепторами в головном, спинном мозге и периферических нервах [55]. Другими рецепторами, с которыми взаимодействует кетамин-распространенный NMDA-антагонист, являются не NMDA-глутаматные, кета-мин-холинергические (никотиновые и мускариновые) мо-ноаминергические рецепторы, а также натриевые и кальциевые каналы. Следует отметить, что аффинность кетамина к различным рецепторам зависит от концентрации препарата в крови. К примеру, для NMDA-рецепторов — это концентрация 0,9—2,5 ммоль/л, а для ц-опиоидных рецепторов требуется уже концентрация выше 28 ммоль/л, при концентрациях выше 50 ммоль/л происходит блокада натриевых каналов, а при концентрации 50—100 ммоль/л кетамин проявляет местные анестетические свойства [56]. Поскольку в клинической практике для аналгезии применяют субанестетические дозы кетамина (обычно от 1/10 до 1/5 анестетической дозы), то скорее всего его основные анальгетические свойства, как уже отмечалось, связаны с NMDA-рецепторами.
Кетамин представляет собой рацемическую смесь двух изоформ: S(+)- и К(-)-стереоизомеров. В последнее время доступны растворы чистых изомеров. Сродство S(+)-стереоизомера кетамина к NMDA-рецепторам в 4 раза выше, чем у Щ-)-стереоизомера, поэтому S(+)-изоформа имеет более выраженный анальгетический эффект, чем рацемические смеси или чистые растворы Щ—Ъизомера, хотя длительность действия чистого S(+)-стереоизомера кетамина в 2 раза короче его рацемической смеси [57].
Кетамин в качестве анальгетика изучен в различных областях хирургии и зарекомендовал себя как хороший адъювант при ММА: это операции на ЛОР-органах [58], спинальная хирургия [59], ортопедия [60], торакальная хирургия [61] и операции на органах брюшной полости [62]. К примеру, N. Nesher и соавт. исследовали пациентов после торакальных операций, получавших контролируемую пациентом аналгезию морфином в сочетании с ке-тамином или только морфином [61]. Пациентам, получавшим комбинацию морфина и кетамина, потребовались в 2 раза меньшие дозы анальгетика, чем пациентам, получавшим морфин. По ВАШ, а также по частоте послеоперационной тошноты и рвоты комбинация морфина и кетамина имела значимые преимущества [61]. Что касается кардиохирургии, то кетамин также исследовали в этой группе пациентов. P. Lahtinen и соавт. сравнивали эффективность аналгезии у пациентов 2 групп после операций реваскуля-ризации миокарда через стернотомный доступ: пациенты одной группы получали в качестве послеоперационного обезболивания контролируемую пациентом аналгезию оксикодоном и S (+)-кетамином, другой группы — ок-сикодоном и плацебо [63]. Через 48 ч общее потребление опиоидов в группе S (+)-кетамина было статистически значимо меньше, чем в группе плацебо (103+44 и 125+45 мг соответственно, р=0,023). Время после экстубации до первой требуемой болюсной дозы опиоида было статистически значимо больше в группе кетамина (134+125 и 101+197 мин соответственно, р=0,013). По ВАШ уровень боли статистически значимо не различался, зато удовлетворенность
пациентов аналгезией была выше в группе кетамина (60% по сравнению с 35%) [63]. Наиболее частыми побочными эффектами оказались тошнота и рвота, которые встречались с одинаковой частотой у пациентов обеих групп. Более того, у 4 из 90 пациентов, получавших инфузии кетами-на, наблюдались транзиторные галлюцинации.
Дексмедетомидин
Дексмедетомидин является селективным агонистом а2-адренорецепторов. Его седативный и анальгетический эффекты обусловлены активацией данных рецепторов, расположенных в ГП ствола головного мозга. В кардиохирургии дексмедетомидин хорошо зарекомендовал себя в качестве препарата для послеоперационной седации, а также для лечения послеоперационного делирия (в данном случае является препаратом первой линии) [64, 65]. Недавние исследования посвящены новому аспекту влияния дексме-детомидина в кардиохирургии — нефропротекции [66]. В данной работе китайские коллеги описали свой опыт применения дексмедетомидина у пациентов после плановых операций с ИК по коррекции клапанных пороков. В группе дексмедетомидина его введение начинали за 15 мин до индукции и продолжали в виде постоянной инфузии до конца операции. Установлено, что частота острого повреждения почек в послеоперационном периоде ниже у пациентов, получавших дексмедетомидин [66]. Это говорит о многогранности данного препарата. Что касается его анальгетическо-го эффекта, то на данный момент проведено уже достаточно исследований на эту тему. В систематическом обзоре 2018 г. по влиянию дексмедетомидина на выраженность послеоперационного болевого синдрома после кардиоторакальных вмешательств (выполненных посредством торакотомии или стернотомии) показано, что у пациентов, получавших дексмедетомидин, интенсивность боли была значительно ниже [67]. Из отобранных 12 исследований, включающих 804 пациента, в 2 сообщалось о значительном снижении потребности в послеоперационной аналгезии дополнительными средствами, в 1 — о значительном снижении частоты возникновения эпизодов острой боли у пациентов, получавших дексмедетомидин. В 10 исследованиях показано, что общее потребление наркотических анальгетиков было значительно ниже у пациентов, получавших дексмедетомидин. Из осложнений наиболее часто регистрировались тошнота/рвота, брадикардия и артериальная гипотензия, а также чрезмерная седация, однако частота депрессии дыхания встречалась значительно реже у пациентов, получавших дексмедетомидин, что связано с отсутствием влияния на дыхательный центр и опосредовано через снижение об-
щего потребления опиоидов [67]. Важно, что более выраженный анальгетический и опиоидсберегающий эффекты отмечены в тех исследованиях, в которых введение дексмедетомидина начиналось еще в операционной, нежели только в послеоперационном периоде.
Заключение
Боль после кардиохирургических вмешательств по интенсивности является одной из самых сильных, что говорит о необходимости пристального внимания к контролю послеоперационного обезболивания, ибо недостаточная аналгезия представляет собой независимый фактор риска развития послеоперационных осложнений, а именно дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности, кровотечения, раневой инфекции, хронического болевого синдрома и когнитивных нарушений. «Золотым стандартом» лечения послеоперационного болевого синдрома является назначение опиоидных анальгетиков, но их общеизвестные побочные эффекты обусловливают необходимость поиска альтернатив, вплоть до так называемой безопиоидной аналгезии. Методики регионарной аналгезии и периферических блокад нервов становятся все более популярными при лечении болевого синдрома у пациентов кардиохирур-гического профиля, но их высокая инвазивность сопряжена с тяжелыми (иногда инвалидизирующими) осложнениями. Кроме того, для выполнения этих методик требуются высокая компетентность персонала и применение дополнительных инструментальных методик (ультразвуковой навигации и нейростимуляции), что повышает стоимость. Принцип мультимодальной аналгезии характеризуется введением нескольких анальгетиков с целью снижения общего потребления опиоидов. Некоторые из таких адъювантов хорошо себя зарекомендовали в кардиохирургии (дексмедетомидин, парацетамол), другие, скорее всего, так и не найдут своего места в этой области (кетамин, ли-докаин). В любом случае, требуются дальнейшие исследования для поиска «идеальной» схемы послеоперационного обезболивания после кардиохирургических вмешательств, поскольку имеющаяся на сегодня практика далека от идеала с точки зрения удовлетворенности как лечащего персонала, так и пациентов.
Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts interest.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Pain. Definition of the International Association for the study of Pain.
Available at: https://www.iasp-pain.org Accessed August 12, 2019.
2. Gerbershagen HJ, Aduckathil S, van Wijck AJ, Peelen LM, Kalkman CJ, Meissner W. Pain intensity on the first day after surgery. Anesthesiology. 2013;118:934-944.
https://doi.org/10.1097/ALN.0b013e31828866b3
3. Choinie're M, Watt-Watson J, Victor JC, Baskett RJF, Bussieres JS, Carrier M, Cogan J, Costello J, Feindel C, Guertin M-C, Racine M, Taille-fer M-C. Prevalence of and risk factors for persistent postoperative non-anginal pain after cardiac surgery: a 2-year prospective multicentre study. Canadian Medical Association Journal. 2014;186:213-233.
American Society of Anesthesiologists Task Force on Acute Pain Management. Practice guidelines for acute pain management in the perioperative setting: an updated report by the American Society of Anesthesiologists Task Force on Acute Pain Management. Anesthesiology. 2012; 116:248273.
Kaplan's cardiac anesthesia: for cardiac and noncardiac surgery. Ed. JA Kaplan; associate eds, JGT Augoustides, GR Manecke, Jr., T Maus, DL Reich. Seventh edition. Philadelphia, PA: Elsevier; 2017.
Engelman DT, Ben Ali W, Williams JB, Perrault LP, Reddy VS, Arora RC, Roselli EE, Khoynezhad A, Gerdisch M, Levy JH, Lobdell K, Fletcher N, Kirsch M, Nelson G, Engelman RM, Gregory AJ, Boyle EM. Guidelines
4
for Perioperative Care in Cardiac Surgery: Enhanced Recovery After Surgery Society Recommendations. JAMA Surgery. 2019. https://doi.org/10.1001/jamasurg.2019.1153
7. Wheeler M, Oderda G, Ashburn M. Adverse events associated with postoperative opioid analgesia: a systemic review Journal of Pain. 2002;3:159-180.
8. Kim SH, Stoicea N, Soghomonyan S, Bergese SD. Remifentanil-acute opioid tolerance and opioid-induced hyperalgesia: a systematic review. American Journal of Therapeutics. 2015;22(3):62-74. https://doi.org/10.1097/MJT.0000000000000019
9. Odunayo A, Dodam JR, Kerl ME, DeClue AE. Immunomodulatory effects of opioids. Journal of Veterinary Emergency and Critical Care. 2010;20(4):376-385.
https://doi.org/10.1111/j.1476-4431.2010.00561.x
10. Hashemian AM, Omraninava A, Kakhki AD, Sharifi MD, Ahmadi K, Masoumi B, Mehrpour O. Effectiveness of local anesthesia with lidocaine in chronic opium abusers. Journal oof Emergencies, Trauma, and Shock. 2014; 7:301-304.
https://doi.org/10.4103/0974-2700.142765
11. FDA U.S. Food and Drug Administration (4 April 2005), Public Health Advisory—FDA Announces Important Changes and Additional Warnings for COX-2 Selective and Non-Selective Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs). Available at: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProvider/ucm150314.htm Accessed August 12, 2019.
12. Kulik A, Bykov K, Niteesh KC, Bateman BT. Non-steroidal anti-inflammatory drug administration after coronary artery bypass surgery: utilization persists despite the boxed warning. Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 2015;24:647-653.
https://doi.org/10.1002/pds.3788
13. Griffin M. Con: Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs Should Not Be Routinely Administered For Postoperative Analgesia after Cardiac Surgery. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 2000;14(6):735-738.
14. Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. New England Journal oof Medicine. 1999;340:1888-1899.
15. Wang Y, Bellomo R. Cardiac surgery-associated acute kidney injury:
risk factors, pathophysiology and treatment. Nature Reviews Nephrology.
2017;13(11):697-711.
https://doi.org/10.1038/nrneph.2017.119
16. De Souza Brito F, Mehta RH, Lopes RD, Harskamp RE, Lucas BD Jr, Schulte PJ, Tardif JC, Alexander JH. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs and Clinical Outcomes in Patients Undergoing Coronary Artery Bypass Surgery. The American Journal of Medicine. 2017;130(4):462-468. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2016.10.023
17. Oliveri L, Jerzewski K, Kulik A. Black box warning: is ketorolac safe for use after cardiac surgery? Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 2014;28(2):274-279.
https://doi.org/10.1053/j.jvca.2013.07.014
18. Brown SL, Morrison AE. Local Anesthetic Infusion Pump Systems Adverse Events Reported to the Food and Drug Administration. Anesthesiolo-gy. 2004;100(5);1305-1307.
19. Kamel EZ, Abd-Elshafy SK, Sayed JA, Mostafa MM, Seddik MI. Pain alleviation in patients undergoing cardiac surgery; presternal local anesthetic and magnesium infiltration versus conventional intravenous analgesia: a randomized double-blind study. Korean Journal of Pain. 2018;31(2):93-101. https://doi.org/10.3344/kjp.2018.31.2.93
20. Chopra A, Hurren J, Szpunar S, Edwin SB. Elastomeric Pain Pump Following Cardiothoracic Surgery. Pain Medicine. 2017;18(8):1450-1454. https://doi.org/10.1093/pm/pnw269
21. Практическая кардиоанестезиология. Под ред. Ф.А. Хэнсли, мл., Д.Е. Мартин, Г.П. Грэвли; пер. с англ. под ред. А.А. Бунятяна; 5-е изд. М.: ООО Издательство «Медицинское информационное агентство»; 2017: 500-502.
Hensli FA, ml., Martin DE, Grevli GP, ed. Prakticheskaya kardioanestezi-ologiya; per. s angl. Bunyatyan AA, ed; 5-e izd. M.: OOO Izdatel'stvo «Medi-cinskoe informacionnoe agentstvo»; 2017:500-502. (In Russ.).
22. Gerner P. Post-thoracotomy Pain Management Problems. Anesthesiology Clinics. 2008;26(2):355-358.
23. Zhan Y, Chen G, Huang J, Hou B, Liu W, Chen S. Effect of intercostal nerve block combined with general anesthesia on the stress response in patients undergoing minimally invasive mitral valve surgery. Experimental and Therapeutic Medicine. 2017;14(4):3259-3264. https://doi.org/10.3892/etm.2017.4868
24. Матинян Н.В., Белоусова Е.И., Салтанов А.И. Ультразвуковая навигация при катетеризации торакального паравертебрального пространства. Анестезиология и реаниматология. 2014;5:57-58.
Matinyan NV, Belousova EI, Saltanov AI. Ultrasonic navigation during catheterization of the thoracic paravertebral space. Anesteziologiya i reani-matologiya. 2014;5:57-58. (In Russ.).
25. Landoni G, Isella F, Greco M, Zangrillo A, Royse CF. Benefits and risks of epidural analgesia in cardiac surgery. British Journal of Anaesthesia. 2015;115(1):25-32.
26. Von Hösslin T, Imboden P, Lüthi A, Rozanski MJ, Schnider TW, Filipo-vic M. Adverse events of postoperative thoracic epidural analgesia: A retrospective analysis of 7273 cases in a tertiary care teaching hospital. European Journal of Anesthesiology. 2016;33(10):708-714. https://doi.org/10.1097/EJA.0000000000000446
27. Scarfea AJ, Schuhmann-Hingelb S, Duncana JK, Maa N, Atukoralea YN, Camerona AL. Continuous paravertebral block for post-cardiothoracic surgery analgesia: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. 2016;50:1010-1018. https://doi.org/10.1093/ejcts/ezw168
28. El Shora HA, El Beleehy AA, Abdelwahab AA, Ali GA, Omran TE, Hassan EA, Arafat AA. Bilateral Paravertebral Block versus Thoracic Epidur-al Analgesia for Pain Control Post-Cardiac Surgery: A Randomized Controlled Trial. Thorac Cardiovasc Surg. 2018. https://doi.org/10.1055/s-0038-1668496
29. Ilfeld BM. Continuous Peripheral Nerve Blocks: An Update of the Published Evidence and Comparison with Novel, Alternative Analgesic Modalities. Anesthesia and Analgesia. 2017;124(1):308-335.
30. Овечкин А.М., Яворский А.Г. Безопиоидная аналгезия в хирургии: от теории к практике. Руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2019. Ovechkin AM, Yavorskiy AG. Bezopioidnaya anal'geziya v hirurgii: ot teorii kpraktike. Rukovodstvo dlya vrachej. M.: GEOTAR-Media, 2019. (In Russ.).
31. Овечкин А.М., Гнездилов А.В., Арлазарова Н.М. Предупреждающая аналгезия; реальная возможность профилактики послеоперационного болевого синдрома. Анестезиология и реаниматология. 2006;4:35-39. Ovechkin AM, Gnezdilov AV, Arlazarova NM. Preemptive analgesia; a real opportunity for the prevention of postoperative pain. Anesteziologiya i reani-matologiya. 2006;4:35-39. (In Russ.).
32. Мустафаева М.Н., Мизиков В.М. Парацетамол (перфалган) как аналь-гетическая составляющая медикаментозной седации. Анестезиология и реаниматология. 2011;2:23-26.
Mustafaeva MN, Mizikov VM. Paracetamol (perfalgan) as an analgesic component of drug sedation Anesteziologiya i reanimatologiya. 2011;2:23-26. (In Russ.).
33. Douzjian DJ, Kulik A. Old Drug, New Route: A Systematic Review of Intravenous Acetaminophen after Adult Cardiac Surgery. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 2017;31(2):694-701. https://doi.org/10.1053/jjvca.2016.03.134
34. Artime CA, Aijazi H, Zhang H, Syed T, Cai C, Gumbert SD, Ferrario L, Normand KC, Williams GW, Hagberg CA. Scheduled Intravenous Acetaminophen Improves Patient Satisfaction with Postcraniotomy Pain Management: A Prospective, Randomized, Placebo-controlled, Double-blind Study. Journal of Neurosurgical Anesthesiology. 2018;30(3):231-236. https://doi.org/10.1097/ANA.0000000000000461
35. Uk Gabapentin Study Group. Gabapentin in partial epilepsy. The Lancet. 1990;335(8698):1114-1117.
36. Hunter JC, Gogas KR, Hedley LR, Jacobson LO, Kassotakis L, Thompson J, Fontana DJ. The effect of novel anti-epileptic drugs in rat experimental models of acute and chronic pain. European Journal of Pharmacology. 1997;324(2-3):153-160.
37. Gee NS, Brown JP, Dissanayake VU, Offord J, Thurlow R, Woodruff GN. The novel anticonvulsant drug, gabapentin (Neurontin), binds to the alph-a2delta subunit of a calcium channel. The Journal oof Biological Chemistry. 1996;271(10):5768-5776.
38. Rauck R, Coffey RJ, Schultz DM, Wallace MS, Webster LR, McCarville SE, Grigsby EJ, Page LM. Intrathecal gabapentin to treat chronic intractable noncancer pain. Anesthesiology. 2013;119(3):675-686. https://doi.org/10.1097/ALN.0b013e3182a10fbf
39. Hayashida K, Eisenach JC. Descending Noradrenergic Inhibition: An Important Mechanism of Gabapentin Analgesia in Neuropathic Pain. In: Shyu BC, Tominaga M, eds. Advances in Pain Research: Mechanisms and Modulation of Chronic Pain; 2018.
40. Arumugam S, Lau CS, Chamberlain RS. Use of preoperative gabapentin significantly reduces postoperative opioid consumption: a meta-analysis. Journal of Pain Research. 2016;9:631-640.
41. Seib RK, Paul JE. Preoperative gabapentin for postoperative analgesia: a meta-analysis. Canadian Journal of Anesthesia. 2006;53:461-469.
42. Cavalcante AN, Sprung J, Schroeder DR, Weingarten TN. Multimodal Analgesic Therapy with Gabapentin and Its Association with Postoperative Respiratory Depression. Anesthesia and Analgesia. 2017;125(1):141-146. https://doi.org/10.1213/ANE.0000000000001719
43. Ucak A, Onan B, Sen H, Selcuk I, Turan A, Yilmaz AT. The effects of gabapentin on acute and chronic postoperative pain after coronary artery bypass graft surgery. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 2011;25(5):824-829.
https://doi.org/10.1053/j.jvca.2010.11.017
44. Maitra S, Baidya DK, Bhattacharjee S, Som A. Perioperative gabapentin and pregabalin in cardiac surgery: a systematic review and meta-analysis. Revista Brasileira de Anestesiologia. 2017;67(3):294-304. https://doi.org/10.1016/j.bjan.2016.07.005
45. Savio-Galimberti E, Gollob MH, Darbar D. Voltage-gated sodium channels: biophysics, pharmacology, and related channelopathies. Frontiers in Pharmacology. 2012;00124.
https://doi.org/10.3389
46. Huang YH, Tsai PS, Kai YF, Yang CH, Huang CJ. Lidocaine inhibition of inducible nitric oxide synthase and cationic amino acid transporter-2 transcription in activated murine macrophages may involve voltage-sensitive Na+ channel. Anesthesia and Analgesia. 2006;102:1739-1744.
47. Van der Wal SE, van den Heuvel SA, Radema SA, van Berkum BF, Vanek-er M, Steegers MA, Scheffer GJ, Vissers KC. The in vitro mechanisms and in vivo efficacy of intravenous lidocaine on the neuroinflammatory response in acute and chronic pain. European Journal of Pain. 2016;20(5):655-674. https://doi.org/10.1002/ejp.794
48. McCarthy GC, Megalla SA, Habib AS. Impact of intravenous lidocaine infusion on postoperative analgesia and recovery from surgery: a systematic review of randomized controlled trials. Drugs. 2010;70(9):1149-1163. https://doi.org/10.2165/10898560-000000000-00000
49. Vigneault L, Turgeon AF, Côté D, Lauzier F, Zarychanski R, Moore L, Mc-Intyre LA, Nicole PC, Fergusson DA. Perioperative intravenous lidocaine infusion for postoperative pain control: a meta-analysis of randomized controlled trials. Canadian Journal of Anesthesia. 2011;58(1):22-37. https://doi.org/10.1007/s12630-010-9407-0
50. Васильев Я.И., Марова Н.Г., Карелов А.Е., Гриб П.А., Тимофеев Н.А. Системное введение лидокаина в профилактике хронической боли. Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. 2019;2:92-97. Vasil'ev YaI, Marova NG, Karelov AE, Grib PA, Timofeev NA. Systemic administration of lidocaine in the prevention of chronic pain. Vestnik intensivnoy terapii imeni A.I. Saltanova. 2019;2:92-97. (In Russ.).
51. Beyder A, Strege PR, Bernard C, Farrugia G. Membrane permeable local anesythetics modulate Nav 1.5 mechanosensitivity. Channels. 2012;6(4):308-316.
https://doi.org/10.4161/chan.21202
52. Insler SR, O'Connor M, Samonte AF, Bazaral MG. Lidocaine and the inhibition of postoperative pain in coronary artery bypass patients. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 1995;9(5):541-546.
53. Weibel S, Jelting Y, Pace NL, Helf A, Eberhart LH, Hahnenkamp K, Hollmann MW, Poepping DM, Schnabel A, Kranke P. Continuous intravenous perioperative lidocaine infusion for postoperative pain and recovery in adults. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2018;6:CD009642. https://doi.org/10.1002/14651858.CD009642.pub3
54. Овечкин А.М. Кетамин и послеоперационная боль, или новый взгляд на старый препарат (аналитический обзор). Регионарная анестезия и лечение острой боли. 2010;4(1):5-12.
Ovechkin AM. Ketamine and postoperative pain, or a new look at an old drug (analytical review). Regionarnaya anesteziya i lechenie ostroy boli. 2010;4(1):5-12. (In Russ.).
55. Pacheco D da F, Romero TR, Duarte ID. Central antinociception induced by ketamine is mediated by endogenous opioids and ц- and 5-opioid receptors. Brain Research. 2014;1562:69-75. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2014.03.026
56. Annetta MG, Iemma D, Garisto C, Tafani Ch, Proietti R. Ketamine: New Indications for an Old Drug. Current Drug Targets. 2005;6:789-794.
57. Radvansky BM, Shah K, Parikh A, Sifonios AN, Le V, Eloy JD. Role of ketamine in acute postoperative pain management: a narrative review. BioMed Research International. 2015;2015:749837. https://doi.org/10.1155/2015/749837
58. Jha AK, Bhardwaj N, Yaddanapudi S, Sharma RK, Mahajan JK. A randomized study of surgical site infiltration with bupivacaine or ketamine for pain relief in children following cleft palate repair. Pediatric Anesthesia. 2013;23(5):401-406.
59. Hadi BA, Daas R, Zelko R. A randomized, controlled trial of a clinical pharmacist intervention in microdiscectomy surgery — low dose intravenous ketamine as an adjunct to standard therapy. Saudi Pharmaceutical Journal.
2013;21(2):169-175.
https://doi.org/10.1016/j.jsps.2012.08.002
60. Cengiz P, Gokcinar D, Karabeyoglu I, Topcu H, Cicek GS, Gogus N. Intraoperative low-dose ketamine infusion reduces acute postoperative pain following total knee replacement surgery: a prospective, randomized doubleblind placebo-controlled trial. Journal of the College of Physicians and Surgeons-Pakistan. 2014;24(5):299-303.
61. Nesher N, Serovian I, Marouani N, Chazan S, Weinbroum AA. Ketamine spares morphine consumption after transthoracic lung and heart surgery without adverse hemodynamic effects. Pharmacological Research. 2008;58(1):38-44.
https://doi.org/10.1016/j.phrs.2008.06.003
62. Zakine J, Samarcq D, Lorne E, Moubarak M, Montravers P, Beloucif S, Dupont H. Postoperative ketamine administration decreases morphine consumption in major abdominal surgery: a prospective, randomized, doubleblind, controlled study. Anesthesia and Analgesia. 2008;106(6):1856-1861. https://doi.org/10.1213/ane.0b013e3181732776
63. Lahtinen P, Kokki H, Hakala T, Hynynen M. S(+)-ketamine as an analgesic adjunct reduces opioid consumption after cardiac surgery. Anesthesia and Analgesia. 2004;99:1295-1301.
64. Гороховатский Ю.И., Замятин М.Н., Седракян А.Р., Вахляев А.В., Борщев Г.Г. Профилактика делирия в кардиохирургии. Вестник национального медико-хирургического Центра Н.И. Пирогова. 2016; 11 (2):9-14.
Gorokhovatskiy YuI, Zamyatin MN, Sedrakyan AR, Vakhlyaev AV, Borsh-chev GG. Prevention of delirium in cardiac surgery. Vestnik natsional'nogo mediko-khirurgicheskogo Tsentra N.I. Pirogova. 2016;11(2):9-14. (In Russ.).
65. Еременко А.А., Чернова Е.В. Лечение делирия в раннем послеоперационном периоде у кардиохирургических пациентов. Анестезиология и реаниматология. 2014;3:30-34.
Eremenko AA, Chernova EV. Treatment of delirium in the early postoperative period in cardiac patients. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2014;3:30-34. (In Russ.).
66. Zhai M, Kang F, Han M, Huang X, Li J. The effect of dexmedetomidine on renal function in patients undergoing cardiac valve replacement under car-diopulmonary bypass: A double-blind randomized controlled trial. Journal of Clinical Anesthesia. 2017;40:33-38. https://doi.org/10.1016/j.jclinane.2017.03.053
67. Habibi V, Kiabi FH, Sharifi H. The Effect of Dexmedetomidine on the Acute Pain after Cardiothoracic Surgeries: A Systematic Review. Brazilian Journal of Cardiovascular Surgery. 2018;33(4):404-417. https://doi.org/10.21470/1678-9741-2017-0253
Поступила 11.08.19 Received 11.08.19 Принята к печати 25.08.19 Accepted 25.08.19
