Аммонолиз бутил-2-(6Н-индоло[2,3-b]хиноксалин6-ил)ацетата аминополиолами Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.863.15: 547.866.5: 544.421.032.76

АММОНОЛИЗ БУТИЛ-2-(6Н-ИНДОЛО [2,3-В]ХИНОКСАЛИН-6-ИЛ)АЦЕТАТА АМИНОПОЛИОЛАМИ

© 2013 И. Б. Кометиани1, С. Г. Кобыльской2, Т. Н. Кудрявцева3

1канд. биол. наук, зав. кафедрой химии,

2аспирант каф. химии 3канд. хим. наук, ст. науч. сотрудник каф. химии, руководитель НИЛ органического синтеза

e-mail: labOS. kgu@,mail. ru Курский государственный университет

Исследована реакция аммонолиза 6утил-2-(6Н-индоло[2,3-Ь]хиноксвлин-6-ил)ацетата аминополиолами в среде бутанола. Определены константы скорости соответствующих процессов.

Ключевые слова: аммонолиз, индолхиноксалин, аминополиолы.

Производные 6Н-индоло[2,3-Ь]хиноксалина активно изучаются в качестве биологически активных соединений. Так, показано, что некоторые соединения этого ряда могут быть использованы для профилактики и лечения аутоиммунных заболеваний, например для профилактики и лечения ревматоидного артрита и рассеянного склероза [Патент 2009], для них выявлена противовирусная активность по отношению к простому вирусу герпеса вирусу ветряной оспы и цитомегаловирусу [Harmenberg и соавт. 1991]. Некоторые из представителей ряда индолохиноксалина способны к интеркаляции в ДНК, а также им присуща цитотоксичная и интерферониндуцирующая активность [Shibinskaya и соавт. 2010].

С целью поиска новых физиологически активных производных 6Н-индоло[2,3-^хиноксалина, обладающих высокой биологической доступностью, нами была исследована реакция аммонолиза бутил-2-(6Н-индоло[2,3-Ь]хиноксалин-6-ил)ацетата с аминополиолами, в частности с #-метилглюкамином, диэтаноламином, трис(гидроксиметил)метанамином.

Перечисленные амины уже нашли свое применение в фармацевтической промышленности и медицине [Машковский 1998], поэтому были выбраны нами в качестве фармакофорной группы, позволяющей повысить растворимость целевых амидов в воде и, значит, увеличить их биологическую доступность.

Бутил-2-(6Н-индоло[2,3-b]хиноксалин-6-ил)ацетат (3) синтезировали по следующей схеме [Ivashchenko, Drushlyak, Titov 1984]:

При кипячении (1) с о-фенилендиамином в среде ледяной уксусной кислоты получали 6Н-индоло[2,3-Ь]хиноксалин (2) [Ivashchenko, Drushlyak, Titov 1984]. Бутил-2-(6Н-индоло[2,3-Ь]хиноксалин-6-ил)ацетат (3) получали алкилированием 6Н-индоло[2,3-Ь]хиноксалина (2) бутиловым эфиром хлоруксусной кислоты в среде ДМФА в присутствии NaH в качестве основания. В данной реакции использовали 30%-ный избыток гидрида натрия и бутилового эфира хлоруксусной кислоты.

Структура полученного соединения подтверждена методами хроматомасс-спектрометрии и ИК-спектроскопии, физико-химические характеристики полученного соединения соответствуют литературным данным [Ivashchenko, Drushlyak, Titov 1984].

Аммонолиз бутил-2-(6Н-индоло[2,3-Ь]хиноксалин-6-ил)ацетата диэтаноламином может быть осуществлен традиционным способом - нагреванием соответствующего эфира в избытке диэтаноламина. Продукт реакции может быть выделен из реакционной смеси в виде кристаллического соединения из водного раствора. N-Метилглюкамин и трис(гидроксиметил)метанамин являются кристаллическими соединениями с достаточно высокой температурой плавления (128-131 и 168-172оС соответственно), поэтому аммонолиз бутил-2-(6Н-индоло[2,3-Ь]хиноксалин-6-ил)ацетата этими аминами осуществляли в среде бутанола-1, в котором при нагревании хорошо растворяются все реактанты.

При взаимодействии ацетата (3) с различными аминополиолами, получен ряд соответствующих алканоламин-2-(6Н-индоло[2,3-Ь]хиноксалин-6-ил)ацетатов 4 a-с:

4

Иь -СН3, Я2: -СН2-(СНОН)4-СН2ОН (4а); Иь Я2: -С2Н4ОН (4^; Их: -Н, Я2: -С(СН2ОН)3 (4с)

Полученные алканоламин-2-(6Н-индоло[2,3-Ь]хиноксалин-6-ил)ацетаты

представляют собой кристаллические вещества от тёмно-жёлтого до светло-оранжевого цвета, ограниченно растворимые в воде и спиртах, практически не растворимые в ацетоне, углеводородных растворителях; хорошо растворимые в К,К диметилформамиде и диметилсульфоксиде.

В ИК-спектрах соединений (4 а-с) наблюдается сдвиг полосы поглощения, соответствующей карбонильной группе, в область 1637-1643 см-1, что хорошо согласуется с литературными данными. Гидроксильной группе во всех соединениях отвечает полоса поглощения в области 3200-3650 см-1, а в области 3200-3350 см-1 появляется интенсивная широкая полоса, соответствующая валентным колебаниям связей К-Н [6] (табл. 1).

Таблица 1

Выход и физико-химические характеристики алканоламин-2-(6Н-индоло[2,3-Ь]хиноксалин-6-ил)ацетатов

Формула вещества /z И К спектр, (KBr), v/см-1 °С пл ыход, %

Vb" о 34 1 736 (C=0); 28±2 7

a rvCP N 1 СН2 о*С-?^он сн3 /Ч^н н /V-он но /\_ н 1\ И 55 1 643 (C=O); 3396 ( O-H st) 90±2 3

b гг 1 СН2 С2Н4ОН o*C_N\ и С2Н4СШ 65 1 637 (C=O); 3437 (O-H st) 24±2 5

c СН2ОН 1 / сн2 / ^.С—N \ сн2° О' I \ 1 СН2ОН н 81 1 641 (C=O); 3415 (O-H st) 60±2 5

Нами было исследовано влияние природы алканоламина на скорость аммонолиза бутил-2-(6Н-индоло[2,3-Ь]хиноксалин-6-ил)ацетата аминополиолами в среде

бутилового спирта при мольном соотношении эфир : аминополиол 1 : 5.

Кинетические исследования проводили методом тонкослойной хроматографии с денситометрией. Полученные хроматограммы обрабатывали на видеоденситометре «ДенСкан» при длине волны 254 нм по программе «Сорбфил 1.8» [Маркович и соавт. 2008].

По результатам обработки хроматограмм рассчитывали степень расходования исходного бутил-2-(6Н-индоло[2,3-Ь]хиноксалин-6-ил)ацетата.

На рисунке представлены кинетические кривые расходования бутил-2-(6Н-индоло[2,3-Ь]хиноксалин-6-ил)ацетата (А) и их анаморфозы (Б):

1п 1/а

А

Б

Кинетические кривые расходования бутил-2-(6Н-индоло[2,3-Ь]хиноксалин-6-ил)ацетата (А) и их анаморфозы (Б) при аммонолизе: 1) с трис(гидроксиметил)метанамином, 2) с диэтаноламином, 3) с N метилглюкамином

Как видно из представленных рисунков, в исследованных условиях ход кинетических кривых отвечает кинетическому уравнению реакции первого порядка. На основе полученных данных были рассчитаны константы скорости аммонолиза бутил-2-(6Н-индоло[2,3-Ь]хиноксалин-6-ил)ацетата исследуемыми аминоспиртами (табл. 2).

Таблица 2

Константы скорости аммонолиза бутил-2-(6Н-индоло[2,3-Ь]хиноксалин-6-ил)ацетата аминополиолами

а

т. сек

т. сек

Аминополиол Константы ионизации аминополиолов, рКь Константа скорости, к х 10-4, с-1

№метилглюкамин 5,97 1,736±0,075

диэтаноламин 1,292±0,054

трис(гидроксиметил)метанамин 0,665±0,033

Представленные данные позволяют заключить, что наибольшая скорость реакции наблюдается для К-метилглюкамина, выход целевого амида в этом случае также наиболее значителен. Это хорошо согласуется со значением константы основности К-метилглюкамина (табл. 2). Можно было ожидать, что для

диэтаноламина, обладающего менее основными свойствами по сравнению с трис(гидроксиметил)метанамином и К-метилглюкамином, будет наблюдаться наименьшая скорость реакции. Однако полученные данные свидетельствуют, что из изученных аминоспиртов наименее реакционно-способным оказался трис(гидроксиметил)метанамин, для которого наблюдаются минимальные значения выхода продукта и константы скорости. Вероятно, это объясняется наличием

пространственных затруднений у атома азота в молекуле трис(гидроксиметил)метанамина.

Таким образом, аммонолизом бутил-2-(6Н-индоло[2,3-Ь]хиноксалин-6-

ил)ацетата различными аминополиолами осуществлен синтез новых соединений ряда алканоламин-2-(6Н-индоло[2,3-Ь]хиноксалин-6-ил)ацетатов. Методом тонкослойной хроматографии с денситометрией определены скорости аммонолиза в среде бутанола-1 при мольном соотношении эфир : аминополиол 1 : 5.

Экспериментальная часть

Чистоту исходных соединений и продуктов реакции контролировали методом тонкослойной хроматографии (пластины «Сорбфил» ПТСХ-П-В-УФ, элюент - толуол: ацетон: этанол 10:3:2). Состав и структуру продуктов реакции подтверждали методами ИК-спектроскопии (ИК-Фурье спектрометр типа IR-200, фирма Nicolet, таблетки в KBr), хроматомасс- спектрометрии (система ACQUITY UPLC H- Class с УФ/масс-детекторами ACQUITY SQD компании Waters).

Исходный 6Н-индоло[2,3-Ь]хиноксалин был подготовлен по известной методике и перекристаллизован из BuOH [4].

Бутил-2-(6Н-индоло[2,3-Ь]хиноксалин-6-ил) ацетат (3)

К раствору 7,34 г (0,033 моль) 6Н-индоло[2,3-Ь]хиноксалина в 10 мл ДМФА добавляют порционно 1,1 г гидрида натрия (30%-ный избыток) и 6,1 мл бутилового эфира хлоруксусной кислоты, реакционную смесь перемешивают при 115-120 °С в течение 11 часов, охлаждают, выливают в воду. Выпавший осадок фильтруют,

перекристаллизовывают из BuOH. Получают кристаллическое вещество оранжевого цвета. Выход 7,51 г (67,3%). Тпл. 128±2.

Синтез алканоламин-2-(6Н-индоло[2,3-Ь]хиноксалин-6-ил)ацетатов (4а-с)

Смесь 0,6 ммоль (3) и 3,0 ммоль соответствующего алканоламина в 5 мл BuOH кипятят при перемешивании в течение заданного времени. Выпавший осадок

фильтруют из горячего раствора, перекристаллизовывают из ДМФА.

Библиографический список

Бергман Я., Энгквист Р., Гердин Б., Килстром И., Бьёрклунд У.

Алкилзамещенные индолхиноксалины: Патент РФ 2369609 2009.

Маркович Ю.Д., Пелевин Н.А., Кудрявцева Т.Н., Лоторев Д.С. Денситометрическое изучение кинетики реакций циклизации дифениламин-2-

карбоновых кислот // Заводская лаборатория. 2008. №4 (74). С. 8-11.

Машковский М. Д. Лекарственные средства: в 2 ч. Ч. 2. 12-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1998. 688 с.

Преч Э., Бюльманн Ф., Аффольтер К. Определение строения органических соединений. Таблицы спектральных данных. М.: Мир, БИНОМ, 2006. 438 с.

Harmenberg J., Akesson-Johansson A., Graslund A., Malmfors T., Bergman Jan, Wahren B., Akerfeldt S., Lundblad L., Cox S. The mechanism of action of the anti-herpes virus compound 2,3-dimethyl-6(2-dimethylaminoethyl)-6H-indolo-(2,3-b)quinoxaline // Antiviral Research, 1991. V. 15. P. 193-204.

Shibinskaya M. O., Lyakhov S.A., Mazepa A.V., Andronati S.A., Turov A.V., Zholobak N.M., Spivak N.Ya. Synthesis, cytotoxicity, antiviral activity and interferon inducing ability of 6-(2-aminoethyl)-6H-indolo[2,3-b]quinoxalines. // European Journal of Medicinal Chemistry, 2010. V. 45. P. 1237-1243.

Ivashchenko A.V., Drushlyak A.G., Titov V.V. Reaction of o-phenylenediamine with isatins. // Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, 1984. № 5. P. 673-679.