CC BY
29
DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-176-4-24-30
Аммиак — новая терапевтическая мишень при хронических заболеваниях печени
Ермолова Т. В., Ермолов С. Ю., Белова А. А.
ФГБОУВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова», Санкт-Петербург, Россия
Ammonia — new therapeutic target for chronic liver diseases
T. V. Ermolova, S. Yu. Ermolov, A. A. Belova
FGBOU "North-Western State Medical University named after I. I. Mechnikov", St.-Petersburg, Russia
Для цитирования: Ермолова Т. В., Ермолов С. Ю., Белова А. А. Аммиак — новая терапевтическая мишень при хронических заболеваниях печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2020;176(4): 24-30. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-176-4-24-30
For citation: Ermolova T. V., Ermolov S. Yu., Belova A. A. Ammonia — new therapeutic target for chronic liver diseases. Experimental and Clinical Gastroenter-ology. 2020;176(4): 24-30. (In Russ.) DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-176-4-24-30
Ермолова Татьяна Владиславовна, Доцент кафедры факультетской терапии Ермолов Сергей Юрьевич, д.м.н., доцент кафедры терапии и нефрологии Белова Анастасия Александровна, студент шестого курса, лечебный факультет
Tatiana V. Ermolova, Ass. Professor of Faculty Therapy Department; Scopus Author 10:57199607813, ORCID: 0000-0002-2489-602X Sergei Yu. Ermolov, Ass. Professor of Faculty Therapy Department Anastasiya A. Belova, 6th year student
Резюме
Цель исследования: изучить значение гипераммониемии в развитии нарушений печеночной микроциркуляции у пациентов хронических заболеваний печени с начальной стадией фиброза печени и возможности ее коррекции.
Материалы и методы: мы обследовали 69 пациентов молодого возраста с хроническими гепатитами с начальной стадией фиброза 0-2 стадиипо METAVIR (26 пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, 43 пациента с неалкогольным стеатогепатитом). Уровень аммиака определяли в периферической крови методом одноволновой рефлек-сионной фотометрии на анализаторе PocketChem BA, ArcRay (Япония), для оценкинарушений печеночной микроциркуляции использовали метод полигепатографии (ПГГ). Активность звездчатых клеток печени(ЗКП) определялась по экспрессии гладкомышечного актина-альфа (SMA-alfa) в биоптате печени. В плане коррекции гипераммониемии и нарушений печеночной микроциркуляции в нашем исследовании использовали гепатопротектор с гипоаммоние-мическим действием Орнитин (L-орнитин-Е-аспартат).
Результаты: уровень аммиака у пациентов с вирусным гепатитом С(ХВГС) и неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) оказался достоверно выше, чем в группе контроля, при этом уровень гипераммониемии преобладал у пациентов с НАСГ, чем при ХВГС. Нарушения печеночной микроциркуляции выявлены у всех пациентов, при этом выявлены особенности данных нарушений в зависимости от этиологии ХЗП. Данные гемодинамические расстройства сопровождались признаками активации ЗКП (экспрессия SMA-alfa). Анализ эффективности орнитина показал значительное снижение аммиака в крови и улучшение показателей внутрипеченочного кровотока у пациентов с различными типами нарушений портопеченочной гемодинамики на фоне лечения.
Заключение: у пациентов с ХВГС и НАСГ уже на начальных стадиях фиброза печени выявляется гипераммониемия (при НАСГ достоверно выше), активация ЗКП, что приводит к нарушению портопеченочной гемодинамики у данных пациентов. Применение гепатопротектора с гипоаммониемическим действием орнитина приводит к снижению уровня аммиака в крови и улучшению микроциркуляции печени, что позволяет расширить возможности патогенетического лечения ХЗП в плане замедления фиброгенеза.
Ключевые слова: гипераммониемия, звездчатые клетки печени, внутрипеченочная микроциркуляция, орнитин
И Corresponding author: Ермолова
Татьяна Владиславовна Tatiana V. Ermolova
Summary
Objective: to study some mechanisms of progression of chronic liver diseases in patients with initial stage of liver fibrosis and the possibility of their correction.
Materials and methods: a total of 69 young patients with chronic liver diseases with initial stage 0-2 fibrosis (26 patients with chronic viral hepatitis C, 43 patients with nonalcoholic steatohepatitis) were examined. Ammonia levels were determined in peripheral blood by the method of single photometry reveals on the analyzer PocketChem BA, ArcRay (Japan), for the integral evaluation of intrahepatic blood flow disorders was used polyhepatography (PHG) is a non — invasive method.The intensity of the activity of the stellate cells of the liver (HSCs) was determined according to the expression of SMA-alpha in a liver biopsy sample. In terms of correction of hyperammoniemia and portohepatic hemodynamics disorders in our study used hepatoprotector with hypoammoniemic effect ornithine (L-ornithine-L-aspartate).
Results: ammonia levels in HCV patients and NASH patients was significantly higher than in the control group, the level of hyperammoniemia prevailed in patients with NASH than HCV patients. Portohepatic hemodynamics disorders were detected in all patients, while the peculiarities of these disorders, depending on the etiology of hepatitis. These hemodynamic disorders were accompanied by signs of activation of HSCs. In the liver tissue we revealed expression of SMA-alpha in HSCs, indicating that the signs of activation of these cells. Efficiencyanalysis of the effectiveness of Ornithine showed a significant reduction of ammonia in the blood and improvement in intrahepatic blood flow in patients with different types of portohepatic hemodynamics disorders on the background of treatment.
Conclusion: in HCV and NASH patients, already at the initial stage sofliver fibrosis, hyperammoniemia was detected (with HCV it was significantly higher), activation of HSCs, which leads to impaired portohepatic hemodynamics in these patients. The use of a hepatoprotector with the hypoammoniemic effect Ornithine leads to a decrease of blood ammonia and an improvement of hepatic microcirculation, which allows expanding the possibilities of the pathogenetic treatment of chronic hepatitis for decrease of fibrogenesis.
Keywords: hyperammoniemia, hepatic stellate cells, intrahepatic microcirculation
Введение
Россия, Санкт-Петербург, Императорский институт экспериментальной медицины, 1896 год... Важно помнить, что именно здесь впервые роль аммиака в развитии печеночной энцефалопатии и роли печени в его детоксикации показали Павлов И. П. и польский ученый Ненцкий М. В. [1]. Ненцки М. В. впервые высказал мысль о превращении аммиака в мочевину и предложил метод определения аммиака в крови. В те времена Польша входила в состав Российской империи и Ненцкий был приглашен в Императорский институт экспериментальной медицины руководить отделом химии, И. П. Павлов возглавлял отдел физиологии. Наблюдая возбуждение и судороги у собак с фистулой Экка при кормлении мясом, ученые относили их к симптомам отравления организма, центральной нервной системы аммиаком ("meat intoxication"), уровень которого был повышенным. Моделью для эксперимента была фистула Экка, тоже русского хирурга, который работал в Санкт-Петербурге. Фистула Экка - портокавальный анастомоз с перевязкой воротной вены выше соустья и сбросом портальной крови в общий кровоток (1877 год). К слову сказать, данный анастомоз был создан для хирургического лечения асцита. В эксперименте также впервые был использован метод определения аммиака в крови (Ненцкий М. В., Залесский И. А.). Результаты данного эксперимента показали, что при отключении печени от кровотока путем лигирования воротной вены наблюдается повышение в крови аммиака, интоксикация центральной нервной системы [1]. Через много
лет синдром «мясной интоксикации» стали связывать с печеночной комой у человека и подтвердили гениальные выводы Санкт-Петербургских ученых о том, что причина дисфункции мозга при печеночной недостаточности - нарушение метаболизма аммиака. К середине ХХ века окончательно сформировались представления о патогенезе печеночной энцефалопатии и ключевой роли аммиака в патогенезе данного состояния [2]. Во 2 половине ХХ века исследовались механизмы токсического действия аммиака и поиск защитных средств при гипераммониемии. Так появились препараты для снижения аммиака и лечения печеночной энцефалопатии (лактулоза, гепа-мерц, антибиотики). Хотелось бы выразить сожаление, что на международных конференциях, в зарубежных монографиях и публикациях в вопросе приоритетов исследований по аммиаку и печеночной энцефалопатии звучит имя только польского ученого. Не будем забывать историю!
На сегодняшний день известно, что гиперам-мониемия - это метаболическое нарушение, характеризующееся повышением аммиака в крови. Обезвреживание аммиака происходит преимущественно в печени в перипортальных гепатоцитах через синтез мочевины, а также в центролобуляр-ных гепатоцитах через синтез глютамина. Поэтому основной причиной повышения аммиака в крови являются заболевания печени: острый вирусный, лекарственный, алкогольный гепатит, тромбозы сосудов печени с развитием печеночной недостаточности, а также хронические заболевания
печени на стадии цирроза. В последние годы было показано, что гипераммониемия возможна и на доцирротических стадиях хронических гепатитов [3,4,5], прежде всего при неалкогольной болезни печени, что связано с влиянием триглицеридов на синтез мочевины [6]. Причиной гипераммониемии также может быть портосистемное шунтирование без печеночно-клеточной болезни, генетические дефекты ферментов орнитинового цикла в печени, белковые и физические перегрузки, прием ряда лекарств, алкоголь, голодание [7]. Аммиак в повышенных концентрациях нейротоксичен, страдают в основном астроциты, что приводит к энцефалопатии (ПЭ) [8-10]. Однако четкой корреляции между уровнем аммиака и степенью тяжести ПЭ не выявлено [11]. В одних исследованиях показана незначительная взаимосвязь между концентрацией аммиака и тяжестью ПЭ [12], в ряде других исследований это взаимосвязь доказана [13-14]. Аммиак - не только нейротоксин, гипераммониемия вызывает мультиорганную дисфункцию: аммиак влияет на астроциты, индуцирует окислительный стресс, дисфункцию эндотелия, апоп-тоз гепатоцитов, поражение почек, саркопению (протеолиз скелетных мышц) [15,16]. Очень важно, что выявлена способность аммиака оказывать стимулирующее влияние на звездчатые клетки печени (ЗКП), активировать их, что может способствовать прогрессированию фиброза печени и портальной гипертензии при хронических заболеваниях печени [17,18]. Это объясняется тем, что активация ЗКП является ключевым механизмом фиброгенеза, при этом ЗКП трансформируются в миофиброб-ластоподобные клетки под действием различных факторов [19-21]. Наиболее интересны результаты экспериментального исследования Jalan R., опубликованное в 2016 году, которое показало, что аммиак дозозависимо вызывает активацию ЗКП, структурные и функциональные изменения
в них, которые приводят к повышенному коллаге-нообразованию и фиброгенезу [17]. Аммиак значительно увеличивает экспрессию белка a-SMA, миозина IIa, миозина IIb, PDGF-Rß, коллагена I типа и ИЛ-lß в ЗКП. ЗКП играют важную роль и в регуляции микроциркуляторных процессов в печени, активация и повышение контрактильно-сти ЗКП приводит к нарушению портопеченочной гемодинамики, ишемии гепатоцитов, и, в свою очередь, к фиброгенезу [19,20,22,23]. Последние годы в ряде экспериментальных работ показано, что активация звездчатых клеток печени - обратимый процесс! На фоне удаления аммиака in vitro или снижении уровня аммиака in vivo свойства ЗКП восстанавливались. Было показано, что использование гипоаммониемического препарата (на основе L-орнитина) приводило к деактивации ЗКП и снижению портальной гипертензии. А в экспериментальном исследовании на моделях НАЖБП применение гипоаммониемического средства (на основе L-орнитина) приводило к деактивации ЗКП, к уменьшению накопления коллагена и липидов в печени, и так же уменьшало прогрессирование фиброза печени [17,24]. Это предполагает, что снижение уровня аммиака может приводить не только к снижению выраженности ПЭ, но и уменьшению активации звездчатых клеток печени, улучшению печеночной микроциркуляции, препятствовать прогрессированию фиброза печени. Таким образом, аммиак может стать терапевтической мишенью при хронических заболеваниях печени. Поэтому применение гипо-аммониемических средств при ХЗП получает новое патогенетическое обоснование [25].
Цель исследования: изучить значение гипе-раммониемии в развитии нарушений печеночной микроциркуляции у пациентов хронических заболеваний печени с начальной стадией фиброза печени и возможности ее коррекции.
Материалы и методы исследования
Обследовано 69 пациентов ХЗП с начальным фиброзом печени 0-2 стадии по METAVIR (26 пациентов хроническим вирусным гепатитом С, 43 пациента с неалкогольным стеатогепатитом. Возраст исследуемых - от 18 до 40 лет. Критерии исключения: другие заболевания печени, ВИЧ инфекция, возраст старше 40 лет, фиброз печени 3-4 стадии, сопутствующая патология, влияющая на печеночный кровоток.
Методы исследования: стадия фиброза печени определялась методом эластографии печени на аппарате Фиброскан по METAVIR. Для определения уровня аммиака в периферической крови обследовано 26 пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ХВГС) и 43 пациента с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) с начальной стадией фиброза печени. Контрольную группу составили практически здоровые лица молодого возраста (28 чел). Уровень аммиака определялся в капиллярной крови методом микродиффузии на анализаторе PocketChem BA, ArcRay (Япония), метод измерения изменения окрашивания
тест-полоски - фотометрический. Для измерения нужна только капля капиллярной крови из пальца, время получения результата составляет 3 мин 20 сек. Нормальные значения аммиака 11-32 мкмоль/л. Периодически выполнялась калибровка измерений на стандартных тест-полосках. Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета программ Microsoft Office 2016, достоверность разницы средних величин оценивали по t-критерию Стьюдента. Различия результатов считались достоверными при p< 0.05.
Для неинвазивной комплексной оценки нарушений печеночной микроциркуляции использовали полигепатографию (ПГГ). Синонимы ПГГ: реография печени, импедансография печени. Суть реографии заключается в графической регистрации изменений электропроводимости органа, вызванных пульсовыми колебаниями тока крови. ПГГ оценивает кровоток в области проекции правой, левой долей печени и селезенки с проведением функциональных проб с глубоким дыханием и нитроглицерином. Основные
Рисунок 1.
Аппарат для измерения уровня аммиака в периферической крови
Figure 1.
Apparatus for measurement of ammonia in peripheric blood
Рисунок 2.
ПГГ в норме
Figure 2.
Normal PHG
показатели для анализа полигепатограмм: базовое сопротивление (кровенаполнение печени), амплитуда реоволн (эластичность сосудистого русла), форма реоволн в области печени (локализация гемодинамических нарушений). В качестве инструмента исследования портопеченочной гемодинамики был выбран аппаратно-программный диагностический комплекс для исследования ЭКГ, РЕО и ФВД - «Валента». Регистрационное удостоверение № 29/02040699/0534-00 от 23.06.2000 г., внесен в государственный реестр средств измерения медицинского назначения под номером № 19266-00, разработчик «Компания «НЕО», г. Санкт-Петербург. На базе данного аппаратно-программного диагностического комплекса был сформирован специальный комплект устройств и программ, позволяющий проводить исследование гемодинамики печени по методике ПГГ (Способ проведения реогепа-тографии, патент № 2218070; Способ оценки гемодинамики печени, патент № 2214158; Способ и устройство для оценки гемодинамики печени патент № 2372022). При проведении ПГГ эластические свойства печени оцениваются на основании деформаций, вызываемых не внешним воздействием (как при эластографии), а внутренними колебаниями давления крови, заполняющей сосуды печени. С помощью ПГГ выявляются пульсовые колебания (волны кровенаполнения тканей) в области печени. К числу характеристик, анализируемых при оценке фиброза печени (ФП), относятся: базовое сопротивление тела в области печени, амплитуда и форма
(вид) волн кровенаполнения, а так же характер изменения формы волн на фоне функциональных проб с задержкой дыхания и нитроглицерином. В зависимости от топической локализации области преимущественных затруднений кровотока печени, форма волны может быть кардинально различной - от повторяющей колебания артериального пульса (сфигмограммы) и до выраженной кривой венного пульса (флебограммы) [26].
Активность звездчатых клеток печени оценивали по выраженности экспрессии гладкомышечного актина-альфа (8МА-а^а) в биоптате печени методом иммуногистохимии. Иммуногистохимические исследования проводились в срезах биоптатов печени больных ХВГС с использованием полимерного метода (ЕпУ18юп, ЭАКО, США) согласно рекомендациям изготовителя. Применялись моно-клогальные антитела к альфа- вМА в разведении 1/50. При проведении иммуногистохимических исследований использовался позитивный и негативный контроль. Экспрессия альфа- 8МА наблюдалась в активированных звездчатых клетках, выраженность их активации определялась вычислением среднего процента альфа- 8МА+ площади.
Для коррекции нарушений портопеченочной гемодинамики использовали гепатопротектор с гипоаммониемическими свойствами Орнитин ^-орнитин^-аспартат), который принимали все пациенты в течение 4 недель по 1 пакету (3,0 г) 3 раза в день. На 2-ой и 4-ой неделе лечения проводили контрольные ПГГ.
Результаты исследования
Уровень аммиака у пациентов с ХВГС оказался в среднем 110,1мкмоль/л, значительно выше, чем в группе контроля - 36.2 мкмоль/л (р<0.01). Уровень аммиака у пациентов с НАСГ оказался также повышенным 142.2 мкмоль/л по сравнению с контрольной группой (р<0.01). Следует обратить внимание, что уровень гипераммониемии оказался достоверно выше у пациентов с НАСГ, чем при ХВГС (р<0.05).
По результатам ПГГ (69 пациентов ХЗП) нарушения печеночной микроциркуляции выявлены у всех исследуемых в виде изменений формы на фоне снижения амплитуды кривых и увеличения базового сопротивления.
При фиброзе 0 ст. у некоторых пациентов происходила нормализация формы кривой при
проведении функциональных проб. У пациентов с вирусным гепатитом С форма кривых была ар-терио-венного типа, что характеризовало снижение венозного притока с формированием преси-нусоидального гемодинамического блока (1 зона печеночного ацинуса). В то же время у больных с неалкогольным стеатогепатитом форма кривых была платообразного типа, что свидетельствовало о нарушении венозного оттока и формировании ге-модинамического блока в 3 зоне печеночного аци-нуса. Разные типы формы кривых свидетельствуют о разных сценариях гемодинамических нарушений у больных с вирусным гепатитом и неалкогольным стеатогепатитом, что обусловлено морфофункцио-нальной гетерогенностью гепатоцитов.
Рисунок 3.
Уровень аммиака у пациентов ХЗП
Figure 3.
Ammonia level at the chronic liver diseases patients
ХВГС НАСГ Контроль
ХВГС
НАСГ Контроль
Рисунок 4.
Полигепатограмма пациента с вирусным гепатитом - сниженный венозный приток
Figure 4.
PHG at the viral patient - decreased blood inflow
Рисунок 6.
ПГГ больного до (1) и после (2) лечения Гепа-Мерц
Figure 6.
PHG of patient before (1) and after (2) treatment of Hepa-Merz
У 25 пациентов в биоптате печени при иммуно-гистохимическом исследовании выявлены признаки активации ЗКП по выраженной экспрессии гладкомышечного актина-альфа в этих клетках: количество активированных клеток составило в среднем 54,71 в 1 мм2 при занимаемой площади 0,65% (рис. 5 на цветной вклейке в журнал).
Анализ эффективности используемых препаратов для коррекции нарушений печеночной микроциркуляции показал, что нитраты оказывали положительный эффект у больных с гемодинами-
ческими нарушениями в 1 зоне печеночного ацину-са (при ХВГС), проба на диафрагмальное глубокое дыхание улучшало печеночную микроциркуляцию у больных с гемодинамическими расстройствами в 3 зоне печеночного ацинуса (при НАСГ). На фоне приема Орнитина через 2 недели отмечалось улучшение формы реоволн, а через 4 недели - амплитуда кривых, что свидетельствовало об улучшении внутрипеченочной гемодинамики на фоне приема препарата у пациентов с различными типами нарушений портопеченочной гемодинамики.
Обсуждение и выводы
У пациентов ХВГС и НАСГ с начальной стадией фиброза печени выявлено повышение аммиака в периферической крови, достоверно выше, чем в контрольной группе. При этом гипераммониемия была значительно выше у пациентов с НАСГ по сравнению с ХВГС, что объясняется возможным супрессивным влиянием триглицеридов на синтез
мочевины. При этом в ткани печени исследуемых больных выявлены признаки активации звездчатых клеток печени. На фоне данных изменений у всех пациентов формируются микроциркуля-торные расстройства в печени, которые при фиброзе 0 ст. носят преходящий характер на фоне функциональных тестов. Это говорит о том, что
на ранних стадиях ХЗП формируются нарушения внутрипеченочной микроциркуляции различной локализации в зависимости от этиологии заболевания печени, возможно вызванные гипераммо-ниемией и контрактильностью активированных ЗКП. Таким образом, наше исследование показало, что повышение аммиака в крови наблюдается уже на доцирротических стадиях хронических заболеваний печени, гипераммониемия сопровождается различными нарушениями внутрипеченочной микроциркуляции, активацией ЗКП, что приводит к прогрессированию фиброза печени. Наше исследование подтверждает выводы ряда экспериментальных исследований, что данные изменения на ранних стадиях ХЗП могут быть обратимы: у всех пациентов с различным типом гемодинамики Орнитин снижал уровень аммиака, улучшал внутрипеченочную гемодинамику. Интересны механизмы действия препарата, способствующие улучшению печеночной гемодинамики. Известно, что орнитин и аспартат, входящие в состав данного
препарата, являются субстратом для синтеза аргинина в цикле Кребса, который является донатором оксида азота [27]. Поэтому Орнитин улучшает кровоток во многих органах (печень, мышцы, головной мозг) [28]. Кроме того, препарат обладает гипоам-мониемическим действием, и за счет снижения уровня аммиака происходит деактивация ЗКП, снижение их контрактильности и улучшение печеночной микроциркуляции во всех зонах печеночного ацинуса, что подтверждается результатами нашей работы и экспериментальными исследованиями [17]. Орнитин имеет гепатопротективные свойства: улучшение энергетических процессов за счет повышения АТФ в гепатоците, синтеза белка, регенерации клеток печени [29,30]. Таким образом, Орнитин имеет большой потенциал для более широкого применения при ХЗП различной этиологии [28,31,32], а гипераммониемия как предиктор фи-брогенеза становится терапевтической мишенью в патогенетической терапии хронических заболеваний печени [24,25].
Литература | References
1. Nencki, M., Pawlow, J.P., Zaleski, J. Ueber den Ammoniakgehalt des Blutes und der Organe und die Harnstoffbilding bei den Saugethieren. Archiv f. experiment. Pathol. u. Pharmakol., 1895, vol.37, no.1, pp.26-51. doi.org/10.1007/BF01966135
2. Butterworth, R.F., Giguere, J.F., Michaud, J. et al. Ammonia: key factor in the pathogenesis of hepatic encephalopathy.Neurochemical Pathology, 1987, no.6, pp.1-12. doi.org/10.1007/BF02833598
3. Богомолов П.О., Буеверов А. О., Уварова О. В.и соавт. Гипераммониемия у пациентов с заболеванием печени на доцирротической стадии: возможно ли это? (предварительные результаты исследования «СМАРТ РАДАР»). Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2013, № 5. - С. 3-9.
Bogomolov P. O., Bueverov A. O. Giperammoniemiya u pacientov s zabolevaniem pecheni na docirriticheskoj stadii: vozmozhno li eto?(predvaritelnye rezultaty issledovaniya SMART RADAR [Hyperammoniemia in patients with liver disease in the pre-cirrhotic stage: is this possible? (preliminary results of Study SMART-RADAR)].Clinicheskie perspectivi gastroenterologii, gepatologii - Clinical perspectives of gastroenterology, hepatology, 2013, no.5, pp.3-9.
4. Агеева Е.А., Алексеенко С. А. Применение перораль-ной формы L-орнитин-L-аспартата (LOLA) при гипераммониемии у пациентов с хроническими заболеваниями печени на доцирротической стадии. Эффективная фармакотерапия, 2017, № 16, С. 6-8.
Ageeva Ye.A., Alekseenko S. A. Primenenie peroralnoj formy L-ornitin-L-aspartata (LOLA) pri giperam-moniemii u pacientov s hronicheskimi zabolevani-yami pecheni na docirroticheskoj stadii [Use of Oral L-Ornithine-L-Aspartate (LOLA) in the Treatment of Hyperammonemia in Patients with Chronic Liver Disease in the Pre-Cirrhotic Stage]. Effectivnaya far-makoterapiya-Effective Pharmacotherapy, 2017, no.16, pp.6-8.
5. Ильченко Л.Ю., Никитин И. Г. Гипераммониемия у пациентов на доцирротической стадии: клиническая реальность? The Russian Archives of Internal Medicine, 2018, № 3, С. 186-193.
Ilchenko L. Y., Nikitin I. G. Giperammoniemiya u pacientov na docirroticheskoj stadii: klinicheskaya real-nost [Hyperammonium in patients with precirrhosis stage: clinic reality?]. The Russian Archives of Internal Medicine, 2018; 8(3):186-193. doi.org/10.20514/2226-6704-2018-8-3-186-193
6. Zhu LH, Armentano LE, Bremmer DR et al. Plasma concentration of urea, ammonia, glutamine around calving, and the relation of hepatic triglyceride, to plasma ammonia removal and blood acid-base balance. J. Dairy Sci. 2000, vol. 83, no. 4, pp. 734-740
7. Плотникова Е. Ю. Роль L-орнитин-L-аспартата в комплексном лечении больных с гипераммоние-мией. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2013, № 2, С. 1-9.
Plotnikova Ye. Yu. Rol L-ornitin-L-aspartata v komplek-snom lechenii bolnyh s giperammoniemiej [L-ornithine-L-aspartate in complex treatment of patients with hyperammoniemia]. Klinicheskie perspektivy gastroenterologii, gepatologii - Clinical perspectives of gastroenterology, hepatology, 2013, no.2, pp.1-9.
8. Balata S, Damink Sff, Ferguson K et al. Induced hyperammonemia alters neuropsychology, brain MR spectroscopy and magnetization transfer in cirrhosis. Hepatology.2003;37:931-939.
9. Jones EA, Mullen KD. Theories of the pathogenesis of hepatic encephalopathy. Clin Liver Dis.2012;16:7-26.
10. Walker V. Ammonia metabolism and hyperammonemic disorders.Adv Clin Chem. 2014; 67: 73-150. doi: 10.1016/ bs.acc.2014.09.002.
11. Frederick RT. Current concepts in the pathophysiology and management of hepatic encephalopathy. Gastroenterol Hepatol.2011, vol.4, no.7, pp.222-233.
12. OngJP, Aggarwal A, Krieger D. et al. Correlation between ammonia levels and the severity of hepatic encephalop-athy.Am J Med.2003; 114: 188-193.
13. Blanco Vela CI, Poo Ramírez JL. Efficacy of oral L-ornithine L-aspartate in cirrhotic patients with hyperammonemic hepatic encephalopathy.Ann Hepatol. 2011; 10 Suppl 2: 55-59.
14. QureshiMO, Khokhar N, and ShafqatF. Ammonia Levels and the Severity of Hepatic Encephalopathy.Journal of the College of Physicians and Surgeons Pakistan. 2014, vol.24, no.3, pp.160-163.
15. Dasarathy S., Mookerjee RP, Rackayova V et al. Ammonia toxicity: from head to toe? Metab Brain Dis. 2017; 32:529-538.
16. Kumar A., Davuluri G., Siolva RNE et al. Ammonia lowering reverses sarcopenia of cirrhosis nby restoring skeletal muscle proteostasis.Hepatology.2017; 65: 2045-2058.
17. Jalan R., De Chiara F., Balasubramaniyan V. et al. Ammonia produces pathological changes in human hepatic stellate cells and is a target for therapy of portal hypertension. J Hepatol.2016;64: 823-833.
18. Vilstrup H., Amodio P., Bajaj J. et al. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 practice guideline by the American association of the study of liver diseases and the European association for the study of the liver. Hepatology.2014; 60:715-34.
19. Reynaert H., Thompson MG., Thomas T. et al. Hepatic stellate cells: role in microcirculation and pathophysiology of portal hypertension. Gut .2002;50:571-581.
20. Reynaert H., Urbain D., Ceerts A. Regulation of sinusoidal perfusion in portal hypertension.Anat Rec.2008, vol.291, no.6, pp.693-698.
21. Liu Z., Rossen Van E., Timmermans JP. et al. Distinct roles for non-muscle myosin II isoforms in mouse hepatic stellate cells. J Hepatol.2011, vol.54, no.1, pp. 132-141. doi: 10.1016/j.jhep.2010.06.020.
22. Geerts V., Timmermans JP., Reynaert H. Hepatic circulation. Anat Rec (Hoboken).2008, vol.291, pp.611-613.
23. Rockey D. C., Weisinger R. A. Endothelium induces contractility of stellate cells from normal and cirrhotic rat liver: implications for regulation of portal pressure and resistance. Hepatology. 1996, vol.24, pp.233-240. doi:10.1053/jhep.1996.v24.pm0008707268
24. De Chiara F., Habtesion A., Davies N., Thomsen K. L. et al. UK, Denmark. Ammonia: A novel target for the prevention of NAFLD progression in NASH. Hepatology.2018; 68:359-360. doi: 10.1016/S0168-8278(18)30944-9
25. Голованова Е. В. Эндогенный аммиак как причина "circulus vitiosus" в прогрессировании заболеваний печени. Фарматека, 2017, № 6, С. 81-87. Golovanova Е. V. Endogennyj ammiak kak prichina "circulus virtuosus" v progressii zabolevanij pecheni
[Endogenic ammonia as a cause of "circulus vitiosus" in progression of liver diseases], Farmateka,2017, no.6, pp.81-87.
26. Ермолов С. Ю., Добкес А. Л., Ермолова Т. В. и соавт. Роль полигепатографии в оценке фиброза печени у больных хроническими заболеваниями печени. Вестник Северо-Западного Государственного Медицинского Университета им. И. И. Мечникова, 2012, том 4, № 4, С. 24-30.
Ermolov S. I., Dobkes А. L., Ermolova Т. V.et al. Rol poligepatografii v ocenke firoza pecheni u bolnyh hronicheskimi zabolevaniyami pecheni [Role of Polihepatography in estimation of liver fibrosis at the patients with chronic liver diseases]. Vestnik Severo-Zapadnogo Gosudarstvennogo medicinskogo univer-siteta im.I.I.Mechnikova - Bulletin of North-Western State medical university n.a.I.I.Mechnicov, 2012, vol.4, no.4, pp.24-30.
27. Ermolova T., Ermolov S. Correction of intrahepatic microcirculation disorders by L-ornithine-L-aspartate at the chronic liver diseases patients. Journal of Hepatology.2018, vol 68, pp.585-586.
28. R. F. Butterworth, A. Canbay. Hepatoprotection by L-оrnithine-L-аspartate at non-alcoholic fatty liver disease. Digestive Diseases.2018, vol.37, no.1, pp.63-68.
29. Драпкина О. М., Деева Т. А., Ивашкин В. Т. Оценка эндотелиальной функции и степени апоптоза у пациентов с метаболическим синдромом и НАЖБП. Тер. Архив, 2015, № 5, С. 75-83.
Drapkina О. М., Deeva Т. А., Ivashkin V. Т. Ocenka endotelialnoj funkcii I stepeni apoptoza u pacientov s metabolicheskim sindromom i NAZBP [Estimation of endothelial function and apoptosis degree at the patients with metabolic syndrome and NAFLD] .Теrapevticheskij Arhiv - Therapeutical Archive, 2015, no.5, pp.75-83.
30. Ткач С.М. Орнитин-аспартат как универсальный гепатопротектор-детоксикант с плейотропным эффектом. Здоров, я Украйни, 2013,№ 9, С. 60-62. Тkach S. M. Ornitin-aspartat kak universalnij gepa-toprotektor-detoksikant s plejotropnym effektom [Оrnithine-аspartate as universal hepatoprotector-de-toxicant with multitropic effect]. Zdorov'ya Ukrainy -Health of Ukraine, 2013, no. 9, pp. 60-62.
31. Tian LY, Lu LG, TangCW, Xie Y.etal. Aspartate-ornithine granules in the treatment of non-alcoholic steatohep-atitis: a multiple-dose parallel controlled clinical trial. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi.2013; 21(7): 528-532. doi: 10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2013.07.013.
32. Ghallab A., Celliere G., Henkel S. G., et al. Model-guided identification of a therapeutic strategy to reduce hyperammonemia in liver diseases. Hepatology. 2016; 64(4):860-71. doi: 10.1016/j.jhep.2015.11.018.
К статье
Аммиак — новая терапевтическая мишень при хронических заболеваниях печени (стр. 24-30) To article
Ammonia — new therapeutic target for chronic liver diseases (p. 24-30)
Рисунок 5.
Экспрессия SMA-alfa в активированных звездчатых клетках печени
Figure 5.
Expression of SMA-alfa in activated hepatic stellate cells
