CC BY
1185
А.О. БУЕВЕРОВ, д.м.н., профессор, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
АММИАК КАК НЕЙРО- И ГЕПАТОТОКСИН:
КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
Аммиак - наиболее хорошо изученный и, по-видимому, важнейший патогенетический фактор печеночной энцефалопатии (ПЭ). Патогенез ПЭ имеет некоторые различия в зависимости от варианта повреждения печени. Помимо нейротоксических, аммиак обладает универсальными цитотоксическими, в т. ч. гепатотоксическими, свойствами. Недавно проведенное исследование позволило констатировать наличие гипераммониемии у пациентов с начальными изменениями печени, что ведет к латентной когнитивной дисфункции, проявляющейся нарушением реакции в стрессовых ситуациях. Медикаментозная терапия ПЭ направлена в первую очередь на предотвращение образования и ускорение метаболизма аммиака. Назначение метаболитов орнитина уменьшает гипераммониемию, способствует улучшению когнитивных функций и снижению активности трансаминаз, в т. ч. у пациентов с патологией печени на доцирротической стадии.
фоне хронической (ОПНХ), характеризующейся быстрым ухудшением функции печени на фоне персистирующей ее патологии, вызванным экзогенным или - реже - эндогенным фактором. Типичными примерами ОПНХ могут служить развитие алкогольного гепатита на фоне пред-существующего цирроза печени аналогичной этиологии или суперинфекция вирусом гепатита D у пациента с хроническим гепатитом В [1-6].
Ключевые слова:
аммиак
печеночная энцефалопатия, лечение орнитин
В медицине как ученые, так и практикующие врачи обращают внимание на аммиак в первую очередь при рассмотрении патогенетических факторов печеночной энцефалопатии (ПЭ). Действительно, многолетние экспериментальные и клинические исследования позволяют прийти к выводу, что аммиак, первоначально рассматривавшийся в качестве основной причины ПЭ, сохраняет за собой это амплуа, несмотря на описание многих других дополняющих друг друга механизмов.
За минувшие два с половиной столетия изучения ПЭ (начиная с работы G.V. Morgagni, 1765 г.) накоплен огромный объем информации по рассматриваемой проблеме, однако и по сей день она далека от разрешения. Причина этого кроется, во-первых, во множестве взаимно переплетающихся патогенетических факторов ПЭ, а во-вторых, в весьма скудных изменениях мозговой ткани, не позволяющих провести убедительные клинико-морфологиче-ские параллели.
В развитии ПЭ принимают участие два основных механизма:
1) снижение детоксицирующей функции печени вследствие ее острого или хронического заболевания (обусловливает развитие «эндогенной» ПЭ);
2) формирование функциональных или анатомических шунтов между системами портального и общего кровообращения, ведущее к проникновению токсических продуктов кишечного происхождения в головной мозг (обусловливает развитие портосистемной ПЭ). Необходимо констатировать, что при циррозе печени
преобладает именно портосистемная ПЭ, хотя эндогенная ПЭ также присутствует, коррелируя с выраженностью гепатодепрессии. Кроме того, следует помнить и возможности развития острой печеночной недостаточности на
АММИАК КАК НЕИРОТОКСИН ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТАХ ПАТОЛОГИИ ПЕЧЕНИ
Установлено, что уровень ионов аммония ^Н4+) в системной циркуляции возрастает в 2-3 раза на начальных стадиях ПЭ при циррозе и достигает 10-кратного повышения при фульминантной печеночной недостаточности (ФПН) [7-10]. Гипераммониемия ведет к повреждению астроцитов и далее - к нарушению нейротрансмис-сии. Пациенты с острыми и хроническими заболеваниями печени характеризуются снижением интенсивности процесса образования мочевины из аммиака в гепатоци-тах, что ведет к переносу детоксикационной нагрузки в миоциты и астроциты.
Наиболее значительные количества аммиака образуются вследствие дезаминирования аминокислот в печени; в качестве дополнительных его источников могут выступать мышцы, почки и пищеварительный тракт [10]. Являясь основным источником аммиака, печень в то же время служит главным местом его обезвреживания за счет синтеза мочевины в функционирующем в перипор-тальных гепатоцитах орнитиновом цикле. Меньшая часть аммиака участвует в синтезе глутамина в перивенозных гепатоцитах, мышцах и головном мозге.
В норме печень метаболизирует полностью весь аммиак, поступивший из кишечника. В тонкой кишке глу-тамин, посредством высвобождения аммиака, выступает в роли ключевого источника энергии для энтероцитов [11]. Аммиак поступает в печень по воротной вене. Печеночный метаболизм аммиака осуществляется дифференцированно: преимущественно в перипортальных
гепатоцитах - в цикле мочевины и в небольших количествах в перивенозных гепатоцитах - с образованием глутамина при участии глутаминсинтетазы. В физиологических условиях аммиак образуется также в результате обменных процессов в мышцах и почках. Эти ткани, в первую очередь обладающая большой массой скелетная мускулатура, частично берут на себя функцию детоксика-ции при печеночной недостаточности [12-14].
Представление об этом процессе важно с клинической точки зрения. Долгие годы пациентам с печеночной недостаточностью рекомендовалась (и к сожалению, нередко широко рекомендуется и поныне) диета со сниженным содержанием белка. Исходя из вышесказанного становится ясно, что низкобелковая диета ведет к уменьшению мышечной массы и, следовательно, к снижению ее детоксицирующей функции. Закономерными итогами этой цепи выступают усугубление характерной для цирроза трофологической недостаточности и усиление ПЭ. Обоснованным с патофизиологической точки зрения можно признать обогащение рациона таких больных аминокислотами с разветвленной цепью, что имеет определенные клинические доказательства.
Многолетние экспериментальные и клинические исследования позволяют прийти к выводу, что аммиак, первоначально рассматривавшийся в качестве основной причины ПЭ, сохраняет за собой это амплуа, несмотря на описание многих других дополняющих друг друга механизмов
Почки представляют собой орган, обладающий способностью как к синтезу, так и к обезвреживанию аммиака. В физиологических условиях гомеостаз аммиака поддерживается именно синергичной работой почек и печени, при этом лишь 30% образовавшихся в почках ионов аммония экскретируются с мочой. При нарушении функции печени и метаболическом ацидозе у пациентов с циррозом почечная элиминация ионов аммония повышается до 70% от всего образованного пула [9-11]. Это сопровождается усилением экспрессии аквапорина 2, играющего важную роль в регуляции водного обмена [5]. Продемонстрировано, что плазменная концентрация аммиака связана со скоростью клубочковой фильтрации и уровнем сывороточного креатинина. Более того, почечная недостаточность усиливает когнитивные расстройства у больных циррозом печени, что позволило выдвинуть предположение о вовлечении ее в патогенез ПЭ [10].
В качестве кофактора аммиака в патогенезе ПЭ уже несколько десятилетий рассматривается марганец -металл с переменной валентностью, участвующий в метаболизме углеводов, белков и липидов. Как бивалентная (Мп2+), так и тривалентная (Мп3+) форма марганца могут проникать через ГЭБ и аккумулироваться в головном мозге. У марганца обнаружены нейротоксические свойства, обусловленные тремя основными механизмами: 1) индукцией митохондриальной дисфункции и оксидатив-
ного стресса, 2) воспалительной активацией глии, 3) нарушением синаптической передачи и нейроглиальной коммуникации [5, 15, 16]. Хроническая экспозиция марганца ведет к снижению концентрации ГАМК в определенных областях мозга, в первую очередь в globus paLLidus [17, 18]. Этот эффект объясняется прямым действием Mn2+ на глутаминдекарбоксилазу - фермент, регулирующий синтез ГАМК.
Повышенную концентрацию марганца в ЦНС при циррозе печени объясняют как уменьшением его билиарной экскреции, так и повышенным его поступлением в системную циркуляцию по портосистемным шунтам. У пациентов обнаружена корреляция между концентрацией Mn2+ в плазме и отложением его в базальных ганглиях. Вместе с тем обсуждается, что накопление марганца в globus paLLidus может рассматриваться либо как хроническая марганцевая интоксикация, либо как адаптивный процесс, обеспечивающий более эффективное обезвреживание аммиака в астроцитах [5].
Учитывая существенные различия ПЭ при разных формах печеночной недостаточности, рассмотрим ключевые патогенетические звенья данного синдрома в каждом случае.
ФУЛЬМИНАНТНАЯ ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Эндогенная ПЭ в «чистом» варианте развивается при ФПН как результат гибели большей части паренхимы печени. У таких пациентов на первый план выступают проявления отека головного мозга, который обычно и выступает в качестве причины летального исхода вследствие вклинения ствола в большое затылочное отверстие. К наиболее типичным изменениям, развивающимся в мозговой ткани при ФПН, относится отек/набухание астроцитов. В качестве дополнительного патогенетического фактора рассматриваются структурные и функциональные изменения эндотелия, отражающие повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера.
Рассматриваемые патологические изменения можно разделить на три группы [1, 3, 6, 15].
1. Нарушение обмена аммиака и аминокислот. Повышение сывороточного уровня NH4+ развивается вследствие прогрессирующего снижения способности печени к синтезу мочевины. Помимо плазмы, рост концентрации ионов аммония наблюдается в спинномозговой жидкости и непосредственно в ткани головного мозга. ФПН сопровождается значительным нарастанием соотношения содержания NH4+ в ЦНС и сыворотке до 8:1, тогда как в норме оно составляет не более 2:1. Аммиак, поступивший в астроциты, обезвреживается путем связывания с глутаминовой кислотой и образования глутамина при помощи глутаминсинтетазы. Вместе с тем обнаружить корреляцию между скоростью синтеза глутамина и степенью ПЭ не удалось, что послужило основанием для создания альтернативной гипотезы, согласно которой нарушение функций головного мозга возникает вследствие уменьшения концентрации нейротрансмиттера глутамата.
2. Нарушение обмена углеводов и молочной кислоты. Применение магнитно-резонансной спектроскопии позволило подтвердить предположение об интенсификации гликолиза в ткани головного мозга с избыточным образованием лактата при ФПН. При этом содержание лактата в ткани головного мозга у пациентов с ФПН коррелировало как с выраженностью неврологических нарушений, так и с повышением внутричерепного давления.
3. Изменения экспрессии белков. Глиальный фибриллярный кислый протеин (GFAP) выполняет роль промежуточных филаментов цитоскелета в астроцитах, обеспечивая транзиторные контакты последних с нейронами и капиллярами. При ФПН наблюдается селективное уменьшение содержания мРНК этого белка в головном мозге, что способствует набуханию клеток под воздействием осмотически активных веществ [2, 5].
ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ
Цирротическая трансформация печени и следующая за ней хроническая печеночная недостаточность ведут как к снижению скорости детоксикации аммиака, так и к избыточному поступлению последнего в системную циркуляцию за счет портокавального шунтирования. Как отмечено выше, в основе ПЭ при циррозе лежит портоси-стемная энцефалопатия, хотя определенная роль принадлежит и снижению способности печени к обезвреживанию кишечных токсинов. Накопление аммиака в головном мозге обусловливает нарушение синтеза белков астроцитов, снижение активности нейрональных хлорных каналов, подавление образования АТФ и возбуждающих нейротрансмиттеров - глутамата и аспартата. Вторичным по отношению к отеку астроглии рассматривают повреждение глионейрональных связей, функции нейротрансмиттеров и их влияние на постсинаптические нейроны, а также повышение проницаемости гематоэнцефалическо-го барьера. Отек астроцитов, коррелирующий с тяжестью ПЭ, in vivo может быть распознан при помощи магнитно-резонансной спектроскопии [11, 15].
Повышенное проникновение аммиака в астроциты влечет за собой в качестве компенсаторной реакции избыточное образование глутамина, катализируемое глу-таминсинтетазой. В ЦНС этот фермент содержится только в астроцитах. При ПЭ в них наблюдается увеличение концентрации глутамина, вещества с высокой осмоляр-ностью, стимулирующего проникновение воды в клетку и внутриклеточный отек. Это влечет за собой компенсаторную реакцию, направленную на сохранение объема клетки, - уменьшение концентрации миоинозитола, также осмотически активного [19].
К другим веществам, которые могут индуцировать отек астроглии, относятся, в частности, фактор некроза опухолей а и бензодиазепины [15, 16]. Механизм их патологического действия остается не вполне ясным. В отличие от ФПН при ПЭ, развивающейся в условиях хронической печеночной недостаточности, увеличение объема астроцитов обычно не сопровождается отеком мозга и повышением внутричерепного давления.
Дополнительно наблюдается изменение церебрального кровотока как следствие нарушения его ауторегуляции. Благодаря изменению просвета сосудов в мягкой мозговой оболочке в норме церебральный кровоток в значительной мере независим от системного артериального давления. У пациентов с ПЭ падение среднего артериального давления ведет к уменьшению, а нарастание - к увеличению кровенаполнения мозговых сосудов и, как результат, к повышению внутричерепного давления с последующим отеком головного мозга. Причины расстройств ауторегуляции церебрального кровотока изучены недостаточно. Результаты экспериментальных исследований, помимо гипераммониемии, указывают на роль активных форм кислорода и гипоксии. Вероятно, определенное влияние принадлежит перераспределению жидкости в глиальной ткани из внеклеточного пространства во внутриклеточное [12, 15, 20].
ОСТРАЯ ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ, РАЗВИВШАЯСЯ НА ФОНЕ ХРОНИЧЕСКОЙ
Патогенез ОПНХ имеет некоторые особенности, обусловленные действием триггерных факторов, ведущих к ее развитию. Так, бактериальный липополисахарид (эндотоксин грамотрицательных микроорганизмов), в избыточном количестве образующийся при бактериальных инфекционных процессах в условиях сниженной иммунной защиты у больных с хронической патологией печени, ведет к гиперстимуляции купферовских клеток. Последние начинают интенсивно секретировать фактор некроза опухолей а, который при взаимодействии с соответствующим рецептором вызывает массивную гибель гепатоци-тов путем апоптоза. Чувствительность гепатоцитов к апоптогенным факторам повышается в присутствии потенциальных гепатотоксинов (этанол, метаболиты лекарств и др.), что обусловливает синергическое с бактериальным липополисахаридом повреждающее действие.
При нарушении функции печени и метаболическом ацидозе у пациентов с циррозом почечная элиминация ионов аммония повышается до 70% от всего образованного пула
Иная ситуация, провоцирующая ОПНХ, - желудочно-кишечное кровотечение. С одной стороны, это является следствием ишемического повреждения печени в условиях кровопотери. С другой - и это представляется наиболее важным - распад эритроцитов в кишечнике ведет к высвобождению значительного количества белка, выступающего в роли «культуральной среды» для аммониеген-ной микрофлоры. Повышение выработки аммиака последней закономерно ведет к прогрессирующей ПЭ, часто выступающей в роли непосредственной причины смерти пациента, несмотря на своевременную остановку кровотечения. Наконец, определенное значение имеет нарушение баланса сывороточных аминокислот вследствие рас-
пада гемоглобина. Это препятствует синтезу белка, а также ДНК, что ведет к нарушению пролиферации клеток и доминированию катаболических процессов [4-6].
СИСТЕМНЫЕ ЭФФЕКТЫ АММИАКА
Токсическое действие аммиака не ограничивается головным мозгом и распространяется на организм в целом, в том числе на клетки печени. Это связано с его влиянием на несколько функциональных систем [21, 22]. Во-первых, аммиак легко проникает через мембраны в клетки и в митохондриях сдвигает реакцию, катализируемую глута-матдегидрогеназой, в сторону образования глутамата:
а-Кетоглутарат + NADH + Н+ + NH3 ^ Глутамат + NAD+
Уменьшение концентрации а-кетоглутарата, в свою очередь, приводит к: 1) угнетению реакций трансамини-рования; 2) снижению концентрации метаболитов цитрат-ного цикла, что вызывает ускорение реакции синтеза оксалоацетата из пирувата, сопровождающейся интенсивным потреблением СО2.
Во-вторых, повышение концентрации аммиака в крови сдвигает рН в щелочную сторону. Алкалоз увеличивает сродство гемоглобина к кислороду, что приводит к гипоксии тканей, накоплению СО2 и гипоэнергетическому состоянию, к которому также наиболее чувствительны нейроны головного мозга.
Наконец, избыток иона аммония в крови способен нарушать трансмембранный перенос одновалентных катионов Na+ и К+, конкурируя с ними за ионные каналы.
Так как рассмотренные процессы универсальны для всех клеток и тканей, можно предположить, что при патологии печени нарушение обмена аммиака усугубляет структурные и функциональные изменения гепатоцитов.
ПРЕДОТВРАЩЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ И УСКОРЕНИЕ МЕТАБОЛИЗМА АММИАКА: МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ
Следует констатировать, что подавляющее большинство как медикаментозных, так и нелекарственных методов лечения ПЭ направлено именно на коррекцию метаболизма аммиака. Безусловно, в тех ситуациях, когда это возможно и целесообразно, должно проводиться этио-тропное лечение. Так, прослеживается закономерная цепь взаимосвязанных событий: прекращение приема алкоголя - уменьшение бактериальной и эндотоксино-вой транслокации + улучшение обезвреживающей функции печени - снижение поступления аммиака в головной мозг - уменьшение выраженности ПЭ. Ликвидация триг-герного фактора, особенно в ургентной ситуации, также часто выступает в роли обязательного условия эффективного лечения: остановка желудочно-кишечного кровотечения - подавление роста аммониегенной микрофлоры -уменьшение всасывания аммиака - снижение его поступления в головной мозг - уменьшение выраженности ПЭ. Недостатки популярной ранее низкобелковой диеты, направленной на те же самые процессы, изложены ранее, в связи с чем она теперь рекомендуется лишь отдельным
пациентам с индивидуальной белковой интолерантно-стью. При этом очевидно, что воздействие на этиологический или триггерный факторы, даже если они известны и устранимы, не всегда приводит к желаемому эффекту. Следовательно, в подавляющем большинстве случаев требуется медикаментозная поддержка, усиливающая и закрепляющая эффект базисных лечебных мероприятий [23, 24].
Невсасывающийся дисахарид лактулоза снижает вну-трикишечный рН, препятствует размножению бактерий -аммониепродуцентов, всасыванию аммиака и аминосо-держащих соединений, расщеплению глутамина в слизистой кишки. Дозировка препарата индивидуальна; в качестве простого, но надежного критерия эффективности рассматривается увеличение частоты стула до 2-3 раз в сутки. Наступление этого эффекта отражает снижение рН толстой кишки < 6,0.
К группе промежуточных метаболитов цикла мочевины относятся L-орнитин^-аспартат, L-орнитин-а-кето-глутарат, L-орнитин-фенилацетат и L-аргинин-малат. В частности, L-орнитин^-аспартат характеризуется взаимодополняющими механизмами действия:
1) в перипортальных гепатоцитах орнитин стимулирует активность орнитинкарбамоилфосфатсинтетазы I - первого фермента орнитинового цикла, следствием которого является детоксикация аммиака и синтез мочевины;
2) в перивенозных гепатоцитах, мышцах и головном мозге аспартат стимулирует глутаминсинтетазу, что также ведет к связыванию избытка аммиака;
3) орнитин и аспартат включаются в качестве субстратов в орнитиновый цикл.
На фоне лечения производными орнитина отмечается нормализация уровня аммиака и улучшение клинического течения ПЭ, в том числе по результатам психомоторных тестов. Так, в плацебо-контролированном исследовании S. Stauch et aL. продемонстрировано выраженное снижение концентрации ионов аммония в плазме при 14-дневном приеме 18 г L-орнитин^-аспартата (рис.2) [25]. G. Kircheis и соавт. отметили значимое улучшение когнитивных функций пациентов с ПЭ 0-2 стадии в результате введения 20 г L-орнитин^-аспартата внутривенно, что сопровождалось снижением плазменной концентрации NH4+ (рис. 3) [26]. Результаты исследования S. Abid et aL. свидетельствуют о влиянии L-орнитин^-аспартата на исход цирроза печени у больных с ПЭ 2-й стадии и выше, наряду с протромбиновым временем и сывороточным креатинином. Помимо этого, применение L-орнитин^-аспартата достоверно уменьшало сроки госпитализации пациентов с циррозом (93,6 ± 25,7 и 135,2 ± 103,5 ч соответственно), р = 0,025) [27]. C.I. BLanco VeLa et aL. отметили корреляцию снижения концентрации аммиака в плазме и спинномозговой жидкости с уменьшением выраженности ПЭ и улучшением качества жизни больных на фоне введения L-орнитин^-аспартата [28].
Основная цель назначения антибиотиков больным с ПЭ также заключается в подавлении аммониепродуциру-ющей кишечной микрофлоры. Предпочтение отдается невсасывающемуся антибиотику рифаксимину.
К. Грюнграйфф и Й. Ламберт-Бауманн первыми продемонстрировали значимое снижение активности АЛТ, АСТ и ГГТ у 1 167 пациентов с заболеваниями печени различной этиологии на фоне длительного применения L-орнитин-L-аспартата [29]. При неалкогольной жировой болезни печени аналогичные результаты были получены М.Ф. Осипенко и соавт. [30], С.Г. Бурковым и соавт. [31], при лекарственном гепатите - В.Б. Ларионовой и соавт. [32]. Эти работы могут служить клиническим подтверждением гепатотоксических свойств аммиака.
Наше собственное исследование продемонстрировало влияние перорального приема L-орнитин^-аспартата на сывороточный уровень иона аммония, результаты психометрических тестов и частоту дорожно-транспортных происшествий (ДТП) у лиц с хроническим гепатитом С и минимальным фиброзом печени. В процессе отбора пациентов исключены привходящие факторы, которые могли бы повлиять на совершение водителем ДТП, -заболевания, влияющие на реакцию, алкогольное или наркотическое опьянение, малый стаж вождения, плохое состояние дорожного покрытия и т. д.
Терапия LOLA в дозе 9 г в день проводилась 2-месячными циклами с 2-месячным перерывом, общей продолжительностью 12 мес. Ежемесячно выполнялись общий осмотр пациентов, биохимический анализ крови, определение концентрации иона аммония в крови, психометри-
ческие тесты. К моменту окончания терапии выявлена тенденция к снижению активности АЛТ, не достигшая, однако, статистически достоверного отличия от исходного уровня. Концентрация иона аммония значимо снижалась уже через месяц после начала приема L-орнитин-L-аспартата (с 145,4 мкмоль/л до 130,3 мкмоль/л, р = 0,016), сохраняя стойкую тенденцию к снижению в течение терапии до достижения среднего уровня 90,4 мкмоль/л (р = 0,003) к 6-му мес. Результаты тестов связи чисел (р = 0,003) и критической частоты слияния мельканий (р < 0,001) достоверно улучшались к окончанию первого курса приема L-орнитин-L-аспартата, сохраняясь на достигнутом уровне на протяжении терапии. За указанный период наблюдения ДТП по вине включенных в исследование лиц, согласно данным ГИБДД, отмечено не было [33].
В 2015 г. минуло 83 года с первой публикации С. van CauLaert и C. DeviLLer о нейротоксичности аммиака у пациентов с поражением печени [1]. За истекший период это положение было детализировано и подкреплено убедительными экспериментальными доказательствами. На сегодняшний день количество работ, посвященных данной проблематике, исчисляется уже тысячами. Более того, появляются новые доказательства патологического влияния аммиака на клетки печени и другие органы. При этом результаты фундаментальных исследований подтверждаются практикой, что представляет особую ценность для клинициста.
ЛИТЕРАТУРА
1. BernaL W, HaLL C, KarveLLas CJ et aL. Arterial ammonia and cLinicaL risk factors for encepha-Lopathy and intracraniaL hypertension in acute Liver faiLure. Hepatology, 2007, 46: 1844-1852.
2. Parekh PJ, BaLart LA. Ammonia and its roLe in the pathogenesis of hepatic encephaLopathy. Clin Liver Dis, 2015, 19: 529-537.
3. Kumar R, Bhatia V. Structured approach to treat patients with acute Liver faiLure: a hepatic emergency. Indian J Crit Care Med, 2012, 16: 1-7.
4. LaLeman W, Verbeke L, Meersseman P et aL. Acute-on-chronic Liver faiLure: current concepts on definition, pathogenesis, cLinicaL manifestations and potentiaL therapeutic interventions. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2011, 5: 523-537.
5. Perazzo JC, TaLLis S, DeLfante A. Hepatic encephaLopathy: an approach to its muLtipLe pathophysio-LogicaL features. World J Hepatol, 2012, 27: 50-65.
6. Vaquero J, PoLson J, Chung C et aL. Infection and the progression of hepatic encephaLopathy in acute Liver faiLure. Gastroenterology, 2003, 125: 755-764.
7. ALbrecht J, Norenberg MD. GLutamine: a Trojan horse in ammonia neurotoxicity. Hepatology, 2006, 44: 788-794.
8. FeLipo V, Butterworth RF. NeurobioLogy of ammonia. Prog Neurobiol, 2002, 67: 259-279.
9. Wright G, Noiret L, OLde Damink SW, JaLan R. Interorgan ammonia metaboLism in Liver faiLure: the basis of current and future therapies. Liver Int, 2011, 31: 163-175.
10. Mpabanzi L, OLde Damink SW, van de PoLL MC. To pee or not to pee: ammonia hypothesis of hepatic encephaLopathy revisited. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2011, 23: 449-454.
11. Amodio P. The Liver, the brain and nitrogen metaboLism. Metab Brain Dis., 2009, 24: 1-4.
12. BLei AT. Hepatic encephaLopathy in acute Liver faiLure. In: Haussinger D, Kircheiss G, SchLiess F, editors. Hepatic encephalopathy and nitrogen metabolism. London-HeideLberg: Springer, 2006: 433-441.
13. Bosoi CR, Rose CF. Identifying the direct effects of ammonia on the brain. Metab Brain Dis., 2009, 24: 95-102.
14. Córdoba J, López-Hellín J, Planas M et al. Normal protein diet for episodic hepatic encephalopathy: results of a randomized study. J Hepatol, 2004, 41: 38-43.
15. Haussinger D, Gorg B. Interaction of oxidative stress, astrocyte swelling and cerebral ammonia toxicity. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2010, 13: 87-92.
16. Luo M, Li L, Yang EN, Cao WK. Relationship between interleukin-6 and ammonia in patients with minimal hepatic encephalopathy due to liver cirrhosis. Hepatol Res, 2012, May 3. doi: 10.1111/j.1872-034.
17. Spahr L, Butterworth RF, Fontaine S et al. Increased blood manganese in cirrhotic patients: relationship to pallidal magnetic resonance signal hyperintensity and neurological symptoms. Hepatology, 1996, 24: 1116-1120.
18. Takeda A. Manganese action in brain function. Brain Res Rev, 2003, 41: 79-87.
19. Thrane VR, Thrane AS, Chang J et al. Real-time analysis of microglial activation and motility in hepatic and hyperammonemic encephalopathy. Neuroscience, 2013, 233: 184.
20. Persidsky Y, Ramirez SH, Haorah J, Kanmogne GD. Blood-brain barrier: structural components and function under physiologic and pathologic conditions. J Neuroimmune Pharmacol, 2006, 1: 223-236.
21. Северин ЕС. Биохимия. ГЭОТАР-Медиа. 2003. 476-489.
22. Butterworth RF, Norenberg MD, Felipo V et al. Experimental models of hepatic encephalopathy: ISHEN guidelines. Liver Int., 2009, 29: 783-788.
23. Hadjihambi A, Khetan V, Jalan R. Pharmacotherapy for hyperammonemia. Expert Opin Pharmacother, 2014, 15: 1685-1695.
24. Direkze S, Jalan R. Diagnosis and treatment of low-grade hepatic encephalopathy. Dig Dis., 2015, 33: 562-569.
25. Stauch S, Kircheis G, Adler G et al. Oral L-ornithine-L-aspartate therapy of chronic hepatic
encephaLopathy: resuLts of pLacebo-controLLed doubLe-bLind study. J Hepatol, 1998, 28: 856-864.
26. Kircheis G, NiLius R, HeLd C et aL. Therapeutic efficacy of L-ornithine-L-aspartate infusions in patients with cirrhosis and hepatic encephaLopathy: resuLts of a pLacebo-controLLed, doubLe-bLind study. Hepatology, 1997, 25: 1351.
27. Abid S, Jafri W, Mumtaz K et aL. Efficacy of L-ornithine-L-aspartate as an adjuvant therapy in cirrhotic patients with hepatic encephaLop-athy. J Coll Physicians Surg Pak, 2011, 21: 666-671.
28. BLanco VeLa CI, Poo Ramirez JL. Efficacy of oral L-ornithine L-aspartate in cirrhotic patients with hyperammonemic hepatic encephaLopa-thy. Ann Hepatol, 2011, 10(2): 55-59.
29. Грюнграйфф К., Ламберт-Бауманн Й. Эффективность гранул L-орнитинЧ-аспартата при лечении хронических заболеваний печени. Суч. Гастроентерологiя, 2008, 2: 59-67.
30. Осипенко М.Ф., Редькина А.В., Бикбулатова Е.К. и др. Оценка L-орнитин-L-аспартата в комплексном лечении неалкогольного стеатоге-патита. Consilium Medicum Гастроэнтерология, 2010, 1: 35-38.
31. Бурков С.Г., Арутюнов А.Г., Годунова С.А. и др. Эффективность гранул L-орнитин-L-аспартата в лечении неалкогольной жировой болезни печени. Consilium Medicum, 2010, 12, (http:// www.consiLium-medicum.com/articLe/19815).
32. Ларионова В.Б., Горожанская Э.Г. Перспективы применения L-орнитин-L-аспартата для профилактики и лечения лекарственного поражения печени. Эффект ФармакотерОнкол Гематол Радиол, 2009, 3: 10-18.
33. Богомолов П.О., Буеверов А.О., Уварова О.В., Мациевич М.В. Гипераммониемия у пациентов с заболеванием печени на доцирротиче-ской стадии: возможно ли это? Предварительные результаты исследования «СМАРТ РАДАР». Клин Перспект Гастроэнтерол Гепатол, 2013, 5: 3-8.
