CC BY
14
УДК 615.22
АМЛОДИПИН В ЛЕЧЕНИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ У ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗЕ
В.М. Царева1, Н.Ю. Хозяинова, Ю.В. Курбасова, А.Н. Агафонов2, Н.В. Романченко
ГОУ ВПО Смоленская государственная медицинская академия Росздрава, МЛПУ поликлиника № 4 г. Смоленска, Смоленская областная клиническая больница
Обследованы 36 пациенток в постменопаузе с АГ 1—2-й степени среднего и высокого риска. Не менее чем за 2 недели до их включения в исследование отменялись все антигипертензивные препараты. Всем пациенткам назначали амлодипин по 5—10 мг/сут. Исходно и через 24 недели терапии проводились суточное монитори-рование АД, холтеровское мониторирование, Эхо-КГ. По данным исследования, терапия амлодипином обеспечивает адекватный контроль АД в течение суток, положительно влияет на измененный суточный профиль АД и структурно-функциональные показатели сердца, не усиливает электрическую нестабильность миокарда. Амлодипин — эффективный антигипертензивный препарат с выраженным кардиопротекторным свойством и хорошей переносимостью у женщин с артериальной гипертонией в постменопаузе.
Ключевые слова: артериальная гипертония, менопауза, амлодипин Key words: hypertension, menopause, amlodipine
Современный интерес к проблеме артериальной гипертонии (АГ) у женщин связан с ростом сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в этой популяции. АГ не случайно называют «тихим убийцей», иногда ее первым проявлением может быть инсульт или инфаркт миокарда. В половине случаев женщина может умереть от пер-
1 Царева Валентина Михайловна, канд. мед. наук, ассистент кафедры терапии, ультразвуковой и функциональной диагностики ФПК и ППС СГМА. Тел.: 8-903-698-81-12. E-mail: tsarev.al@mail.ru.
Агафонов Андрей Николаевич, врач-терапевт, МЛПУ, поликлиника № 4 г. Смоленска. Тел.: 8-906517-84-41.
3 Романченко Наталья Васильевна, врач ультразвуковой диагностики. Тел.: 8-910-711-33-26.
вого сердечного приступа, тогда как мужчины — в 30% случаев. Из тех женщин, кто выжил, в течение следующего года умирают 38%, тогда как мужчины — только 25% [9].
Причина сложившейся ситуации — в последние 30—40 лет сердечно-сосудистые болезни рассматриваются как «болезнь мужской популяции» [11]. В клинические исследования включают главным образом мужчин. Это сочетается с превентивными мероприятиями и улучшением терапевтического подхода, что достоверно снизило смертность среди мужчин. Женщины по социальным причинам менее часто пользуются достижением в диагностике и терапии этих болезней, кроме того, данные, полученные в исследовании мужчин, не могут быть автоматически перенесены на женщин.
Среди различных классов антигипертензив-ных препаратов широко применяются антагонисты кальция. Общим свойством антагонистов кальция, используемых в кардиологии, является конкурентный антагонизм с внеклеточным кальцием в отношении потенциалзависимых кальциевых каналов L-типа в мембранах кардиомиоци-тов и гладкомышечных клеток. Они инактивиру-ют кальциевые каналы и тем самым уменьшают количество ионов кальция, проникающих из внеклеточного пространства внутрь клеток. Антагонисты кальция используются в клинической практике около 40 лет. Позиции этой группы препаратов существенно укрепились после завершения крупномасштабных многоцентровых исследований. Многочисленные международные проекты показали их несомненную эффективность в лечении АГ [8,12]. В настоящее время это один из самых часто назначаемых классов препаратов в кардиологии [3].
В последние годы обсуждаются общие механизмы действия эстрогенов и дигидропиридино-вых антагонистов кальция. Предполагается, что антагонисты кальция обладают свойствами эстрогенов [5]. Доказано, что эстрогены блокируют трансмембранный ток ионов кальция внутрь гладкомышечных клеток сосудистой стенки и кардиомиоцитов, не нарушая чувствительность внутриклеточных структур к этим ионам [10]. Представляет интерес оценить клиническую эффективность дигидропиридинового антагониста кальция амлодипина при артериальной гипертонии у женщин в постменопаузе.
Цель исследования — изучить влияние амло-дипина на АД, суточный профиль АД, вегетативную регуляцию сердечной деятельности и структурно-функциональные показатели сердца у женщин с АГ в постменопаузе.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В открытое неконтролируемое исследование были включены 36 пациенток (средний возраст 54,9 ± ± 10,8 года) с АГ 1-2-й степени, среднего и высокого риска. Длительность АГ — 10,6 ± 7,6 года.
Критерии исключения из исследования: вторичные формы АГ, нестабильная стенокардия, острое нарушение мозгового кровообращения, острый инфаркт миокарда в последние 6 мес, гемодинамически
значимые пороки сердца, почечная и печеночная недостаточность.
Не менее чем за 2 недели до включения больных в исследование отменялись все антигипертензивные препараты. Амлодипин («Тенокс», KRKA) назначался по 5—10 мг/сут (средняя доза — 8,5 ± 3,8 мг/сут). Кратность визитов — 1 раз в 4 недели. На визите проводилось клиническое обследование, измерение АД, оценка эффективности (по достижению целевого АД) и безопасности. Титровали дозу через 4 недели.
За критерий эффективности антигипертензив-ной терапии по АД принимали снижение диастоли-ческого АД на 10% или на 10 мм рт. ст. и систолического АД на 15 мм рт. ст. от исходного уровня. Целевым уровнем АД на фоне терапии считали достижение АД ниже или равным 140/90 мм рт. ст.
Всем пациенткам исходно и через 24 недели от начала терапии проводилось суточное мониторирова-ние артериального давления аппаратом ABPM-04 («Meditech», Венгрия) по стандартной методике. Оценивались показатели: суточное, дневное, ночное САД и ДАД, пульсовое АД, вариабельность САД и ДАД, а также показатели нагрузки давлением. Для оценки степени ночного снижения АД определялся суточный индекс АД.
Для суточной регистрации ЭКГ использовали систему холтеровского мониторирования DRG Mediare Holter Win P-V («DRG International, Inc.», США). Определялись следующие показатели вариабельности сердечного ритма: SDNN — стандартное отклонение от средней длительности всех кардиоинтервалов RR; SDANN — стандартное отклонение средней продолжительности интервалов RR в течение 5-минут -ных интервалов; PNN5O — доля соседних интервалов RR, которые отличаются более чем на 50 мс; RMSSD — среднеквадратичное различие между продолжительностью соседних интервалов RR.
Всем пациенткам исходно и через 24 недели от начала терапии проводилось эхокардиографическое исследование на аппарате «Sonos-2500» (Hewlett Packard, США) по стандартной методике с использованием рекомендаций Американского эхокардиогра-фического общества и Европейской исследовательской группы по диастолической сердечной недостаточности.
Статистическую обработку данных проводили c помощью пакета программ Statistica 6.0. Рассчитывали средние величины (М), стандартные отклонения (SD) и доверительный 95% интервал. Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента для зависимых и независимых выборок, при неравномерности распределения использовали непараметрический критерий Wilcoxon. Данные представлены в виде M ± SD.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Данные нашего исследования свидетельствуют о высокой антигипертензивной эффективности амлодипина у женщин с АГ в постменопаузе. По данным суточного мониторирования АД (табл. 1) выявлено статистически значимое снижение показателей среднесуточного, среднедневного и средненочного САД и ДАД. Снижение среднесуточного САД составило 14,8 мм рт. ст., среднесуточного ДАД — 9,6 мм рт. ст.
Терапия амлодипином привела к уменьшению вариабельности САД за сутки и снижению пульсового АД (р < 0,05). Отмечалось и достоверное снижение показателей нагрузки давлением (индекс времени САД за сутки снизился на 46,2%, ДАД — на 39,1%). Недостаточное ночное снижение АД является прогностически неблагоприятным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений. По данным нашего исследования, амлодипин улучшил характеристики измененного суточного профиля АД до лечения, не нарушая нормального двухфазного ритма. В процессе терапии увеличился процент пациенток с физиологическим ночным снижением АД с 33,3 до 52,7. В ходе лечения у 87% женщин достигнуто целевое АД. Таким образом, терапия амлодипином обеспечивает адекватный контроль АД в течение суток.
Таблица 1
Динамика суточного мониторирования АД на фоне лечения амлодипином (М ± SD)
Примечание. * р < 0,05. ** р < 0,01. *** р < 0,001.
Высокая антигипертензивная эффективность амлодипина продемонстрирована в нескольких сравнительных исследованиях. Показано, что по антигипертензивной эффективности амлодипин сопоставим с диуретиками (гидрохлоротиазид, хлорталидон), р-адреноблокаторами (атенолол), ингибиторами АПФ (каптоприл, лизиноприл, эналаприл) и другими антагонистами кальция (верапамил, лацидипин, нитрендипин, нифеди-пин ретард) или даже превосходит их [6,12].
Информативным и распространенным методом оценки состояния вегетативной регуляции сердечного ритма является анализ вариабельности ритма сердца. В настоящее время известно, что активность симпатической и парасимпатической нервной системы является результатом многоуровневой реакции системы регуляции кровообращения, изменяющей во времени свои параметры, для достижения оптимального для организма приспособительного ответа. Вариабельность ритма при АГ изучалась в многочисленных работах. Установлено, что снижение временных показателей вариабельности ритма сердца имеет обратную корреляцию с увеличением срока гипертонического анамнеза и сопряженного с ним увеличения гипертрофии левого желудочка, отмечено также преобладание вегетативного симпатического компонента над парасимпатическим [2]. Показатели вариабельности ритма сердца сегодня используют в качестве независимого предиктора в прогнозировании риска внезапной смерти [4]. Поэтому представляло интерес проанализировать их до и после лечения пациенток амлодипином (табл. 2).
Через 24 недели терапии наблюдалось достоверное увеличение показателя РМШ0 (р < 0,01), отражающего степень преобладания парасимпатического звена регуляции над симпатическим. Параметры SDANN, RMSSD существенно не изменились. Отмечалась тенденция к увеличению SDNN и ЧСС, однако данные были недостоверны (р > 0,05). Данные исследований в оценке влияния амлодипина на вариабельность ритма сердца противоречивы. Так, некоторые авторы утверждают, что терапия амлодипином приводит к достоверному увеличению RMSSD [10]. Наши данные согласуются с результатами этих исследователей в том, что терапия амлодипином не приводит к снижению показателей временного
Показатель, До лечения После лечения
мм рт. ст. П = 36 п = 36
САД, сутки 144,9 ± 10,8 130,1 ± 10 7***
САД, день 148,9 ± 10,3 133,6 ± 10,3***
САД, ночь 131,7 ± 9,9 119,8 ± 9 7***
ДАД, сутки 89,9 ± 6,1 80,3 ± 7,2**
ДАД, день 93,4 ± 6,2 82,7 ± 7,0***
ДАД, ночь 82,5 ± 6,7 74,1 ± 6,9**
Вар. САД, сутки 15,2 ± 4,7 12,4 ± 4,5*
Вар. ДАД, сутки 11,7 ± 3,2 10,8 ± 3,5
Пульсовое АД 52,0 ± 5,2 46,4 ± 5,9*
Индекс времени САД, 57,4 ± 6,4 30,9 ± 6,0***
сутки, %
Индекс времени ДАД, 43,5 ± 5,7 29,5 ± 3,6**
сутки, %
Таблица 2 Влияние амлодипина на показатели вариабельности сердечного ритма (M ± SD)
Показатели До лечения (n = 36) После лечения (n = 36)
SDNN, мс 129,8 ± 8,7 134,4 ± 7,9
SDANN, мс 118 ± 7,9 120 ± 6,8
PNN50, % 6,9 ± 2,3 12,8 ± 2,3*
RMSSD, мс 34,2 ± 6,8 37,7 ± 6,6
Ср. ЧСС за сутки в мин 75,8 ± 6,5 77,2 ± 6,7
Примечание. * р < 0,01. ЧСС — частота сердечных сокращений.
анализа вариабельности ритма сердца. Уменьшение вариабельности ритма является следствием нарушения баланса симпатической и парасимпатической регуляции сердечной деятельности с преобладанием симпатических влияний на сердце. Таким образом, терапия амлодипином у женщин с АГ не усиливает электрическую нестабильность миокарда и тем самым не создает условий для желудочковых аритмий.
Исследования показали, что амлодипин уменьшает изменения сердечно-сосудистой системы, связанные с АГ. Как представлено в табл. 3, к 24-й неделе наблюдалась достоверная нормализация почти всех показателей диастолической функции левого желудочка. Лишь увеличение интегральной скорости его раннего наполнения (Е1) на 12% к окончанию терапии амлодипином оказалось статистически недостоверно. Улучшение активного расслабления левого желудочка привело к уменьшению диастолического объема левого предсердия на 11% по сравнению с исходным значением (р = 0,0005).
На фоне лечения амлодипином отмечена положительная динамика параметров, отражающих ремоделирование левого желудочка: снижение индекса массы и относительной толщины его миокарда на 12 и 10% соответственно.
Следует подчеркнуть, что в процессе 24-неде-льной терапии амлодипином у женщин отмечалось улучшение диастолического наполнения правого желудочка (отношение Е/Апж достоверно увеличилось на 8%), связанное с уменьшением гипертрофии левого желудочка, особенно межжелудочковой перегородки — на 11% и нор-
мализацией основных параметров диастоличес-кой функции левого желудочка, что согласуется с данными G.B. Habib [7], подтверждая, что в основе диастолической дисфункции правого желудочка лежит механизм межжелудочкового взаимодействия, направленный на выравнивание нагрузки на межжелудочковую перегородку.
Многие авторы связывают положительное влияние лекарственных препаратов на диастоли-ческую функцию с их способностью снижать массу миокарда левого желудочка. В нашем исследовании наблюдалась статистически достоверная корреляция между снижением индекса массы миокарда левого желудочка и динамикой параметров трансмитрального диастолического потока - Е и Е/Алж (г = -0,62; p = 0,041 и г = -0,67; p = 0,036 соответственно).
В ходе лечения у двух пациенток (5,5%) отмечена пастозность лодыжек, которая не потребовала отмены препарата.
Таблица 3 Показатели ремоделирования сердца на фоне терапии амлодипином (M ± SD)
Показатель До лечения (n = 36) После 24 недель лечения (n = 36) Р
^п, мл 61,5 ± 3,1 54,71 ± 3,8 0,0005
ИКДОЛЖ 49,35 ± 9,18 46,09 ± 6,32 0,245
УО, мл 77,62 ± 10,41 72,21 ± 9,98 0,326
СИ,л/мин/м 3,02 ± 0,72 3,01 ± 0,73 0,128
ФВ, % 62,5 ± 3,91 64,82 ± 3,96 0,671
ИММЛЖ, г/м2 128,32 ± 6,18 112,89 ± 6,47 0,024
ИОТМ, % 48 ± 2,9 43 ± 3,1 0,031
Е, см/с 51,83 ± 4,26 62,53 ± 4,21 0,0007
А, см/с 61,43 ± 5,29 50,48 ± 5,02 0,0000
Е/Алж 0,82 ± 0,07 1,04 ± 0,09 0,0000
Ei, см 7,62 ± 0,64 8,71 ± 0,69 0,436
Ai, см 5,84 ± 0,41 5,02 ± 0,37 0,037
DT , мс e' 178,19 ± 14,25 130,05 ± 11,62 0,0000
IVRT, мс 103,26 ± 8,02 84,15 ± 8,70 0,0000
ФПН, % 42,5 ± 2,9 36,4 ± 3,3 0,0009
E/Апж 0,86 ± 0,25 0,94 ± 0,26 0,0006
ТМЖП, см 1,4 ± 0,51 1,25 ± 0,49 0,0005
ВЫВОДЫ
У женщин с артериальной гипертензией терапия амлодипином обеспечивает адекватный контроль артериального давления в течение суток, положительно влияет на измененный суточный профиль АД и структурно-функциональные показатели сердца, не усиливает электрическую нестабильность миокарда. Полученные результаты определяют возможность эффективного применения амлодипина в терапии артериальной гипертонии у женщин в постменопаузе.
ЛИТЕРАТУРА
1. Вебер В.Р., Рубанова М.П., Жмайлова С.В. Диастоли-ческая дисфункция левого и правого желудочка у больных артериальной гипертонией и возможности ее коррекции // Сердечная недостаточность. 2005. Т. 6. № 3. С. 107-109.
2. Гиляревский С.Р., Андреева И.Г., Балашов Н.В. Вегетативная регуляция сердечно-сосудистой системы у здоровых лиц и больных артериальной гипертонией 1 степени // Российский кардиологический журнал. 2008. № 2 (70). С. 18-23.
3. Красницкий В.Б. Блокаторы кальциевых каналов и их место в лечении артериальной гипертонии // Русский медицинский журнал. 2007. Т. 15. № 2. С. 79-85.
4. Рябыкина Г.В., Соболев А.В. Вариабельность ритма сердца. М.: Оверлей, 2001. 211 с.
5. Collins P., Beale C.M., Rosano G.M. Oestrogen as a calcium channel blocker // Eur. Heart J. 1999. № 17. Р. 28-31.
6. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. Prevention of cardiovascular events with an Antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendrofluazide as required, in Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial // Lancet. 2005. № 366. Р. 895-906.
7. Habib G.B., Zoghbi W.A. Doppler assessment of right ventricular filling dynamics in systemic hypertension: comparison with left ventricular filling // Am. Heart J. 1992. Vol. 124. № 5. Р. 1313-1320.
8. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with valsartan or amlodipine-based regimens: VALUE, a randomised trial // Lancet. 2004. № 363. Р. 2022-31.
9. Matthews K.A., Meilahn E., Kuller L.H. et al. Menopause and risk factors for coronary heart disease // Engl. J. Med. 2007. № 321. Р. 641-646.
10. Morganti A. Treating hypertension in women: open-ended questions and therapeutic options // J. Hypertens. 2002. Vol. 20. № 2. Р. 44-50.
11. Safar M.E., Smulyan H. Hypertension in women // Am. J. Hypertens. 2004. Vol. 17. № 1. Р. 82-87.
12. The ALLHAT Officers and Coordinators. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to ACE inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic (ALLHAT) // JAMA. 2002. № 288. Р. 2981-2997.
Поступила 08.02.2011
