CC BY
18ОРГАНИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ И БИОТЕХНОЛОГИЯ
УДК [547.495.3+547.281.1+547.466]:66.095.253.095.832
Fares Hamoud1, Oussama A. Mammeri1, Artem V. Chuiko1, Stanislav M. Ramsh1, Vladimir S. Fundamensky1, Vladislav V. Gurzhiy2, Elena S. Khrabrova1
AMINOMETHYLATION OF SYMMETRIC DIALKYLUREAS WITH FORMALDEHYDE AND AMINO ACIDS
1St Petersburg State Institute of Technology (Technical University), Moskovsky Pr., 26, St Petersburg, 190013, Russia. e-mail: sramsh@technolog.edu.ru 2St Petersburg State University, University Emb., 7/9, St Petersburg, 199034, Russia. e-mail: vladgeo17@mail.ru
Upon condensation of 1,3-dimethyl- or 1,3-diethylurea, formaldehyde and the terminal amino acid C, C3, C4 or Cg taken in a molar ratio of 1:2:1, the corresponding terminally substituted (3,5-dimethyl- or 3,5-diethyl-4-oxo-1,3,5-triazinan-1-yl) carboxylic acid is obtained. Attempts to obtain such compounds from unsubstituted urea were unsuccessful: only resinous polycondensation products of urea with formaldehyde were isolated from reaction mixtures.
Key words: aminomethylation, polycondensation, Mannich bases, urea, 1,3-dimethylurea, 1,3-diethylurea, formaldehyde, glycine, p-alanine, Y-aminobutyric acid, pelar-gonic acid, 1,3-bis(hydroxymethyl)urea, terminally substituted (3,5-dialkyl-4-oxo-1,3,5-triazinan-1-yl) carboxylic acids C2, C3, C4, Cg.
Введение
Аминометилирование тиомочевины и гуаниди-на гидрохлорида формальдегидом и аминокислотами достаточно хорошо изучено, в результате этих реакций в первом случае получаются циклические тиомочевины - 5-карбоксиалкил-1,3,5-триазинан-2-тионы [1], а во втором - би- или трициклические гуанидины с двумя или тремя карбоксильными заместителями [2], соответственно. Аналогичная реакция с участием мочевины или ее алкилпроизводных практически не изучалась. Лишь в двух патентах [3, 4], опубликованных еще в 1945 г. и никем с тех пор не подтвержденных, утверждается о получении ациклических аминоме-тильных производных мочевины, хотя никаких доказательств их строения в этих патентах не представлено. В то же время получение 5-карбоксиалкил-1,3,5-триазинан-2-онов представляет практический интерес, поскольку указанные соединения могут рассматриваться в качестве моделей пролекарственных форм [5]
Хамуд Фарес1, Маммери Уссама1, Чуйко Артем Викторович1, Рамш Станислав Михайлович1, Фундаменский Владимир Семенович1, Гуржий Владислав Владимирович2, Храброва Елена
Серафимовна1
АМИНОМЕТИЛИ РОВАНИЕ СИММЕТРИЧНЫХ ДИАЛКИЛМОЧЕВИН ФОРМАЛЬДЕГИДОМ И АМИНОКИСЛОТАМИ
1Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет), Московский пр., 26, Санкт-Петербург, 190013, Россия е-mail: sramsh@technolog.edu.ru 2Санкт-Петербургский государственный университет, Университетская наб., д. 7-9, Санкт-Петербург, 199034, Россия. е-mail: vladgeo17@mail.ru
При конденсации 1,3-диметил- или 1,3-диэтилмочевины, (формальдегида и терминальной аминокислоты С, С3, С4 или С9, взятых в мольном соотношении 1:2:1, образуется соответствующая терминально замещенная (3,5-диметил- или 3,5-диэтил-4-оксо-1,3,5-триазинан-1-ил)карбоновая кислота. Попытки получить подобные соединения из незамещенной мочевины успехом не увенчались: из реакционных смесей были выделены только смолистые продукты поликонденсации мочевины с формальдегидом.
Ключевые слова: аминонометилирование, поликонденсация, основания Манниха, мочевина, 1,3-диметилмочевина, 1,3-диэтилмочевина, формальдегид, глицин, р-аланин, Y-аминомасляная кислота, пеларго-новая кислота, 1,3-бис(гидроксиметил)мочевина, терминально замещенные (3,5-диалкил-4-оксо-1,3,5-триазинан-1-ил)карбоновые кислоты С2, С3, С4, С9.
Дата поступления -14 ноября 2019 года.
активных фармацевтических ингредиентов с уреидным фрагментом -HNC(=O)NH- [6].
Цель данной работы - получить продукты конденсации мочевины и ее симметричных диал-килпроизводных с формальдегидом и аминокислотами и установить их строение.
Обсуждение результатов
1,3-Диметилмочевина (1) и 1,3-диэтилмочевина (2) легко вступают в реакцию с водным формальдегидом и простейшими терминальными аминокислотами - глицином, р-аланином и ГАМК, а также аминопеларгоновой кислотой, образуя хорошо кристаллизующиеся терминально замещенные (3,5-диалкил-4-оксо-1,3,5-триазинан-1-ил)карбоновые кислоты (3a-d) и (4a-c), соответственно, с приемлемыми выходами некристаллизованного продукта (76-99 %).
Спектральные характеристики выделенных соединений соответствуют их предполагаемому строе-
нию. В спектрах ЯМР 1Н в ДМСО-^ соединений (3) и (4) присутствует синглетный сигнал циклических СН2-протонов в области 4,09-4,14 м.д. с интенсивностью 4Н, а также сигналы протонов аминокислотных фрагментов и алкильных групп (таблица 1). В спектрах ЯМР 13С в этом же растворителе идентифицированы сигналы всех углеродных атомов: циклических в области
65,83-68,44, м.д, карбоксильных при 171,96-174,87, м.д, а также метиленовых групп аминокислотных фрагментов и 1\-алкильных групп (таблица 1). В ИК спектрах соединений (3) и (4) присутствуют характерные сигналы уреидного фрагмента в диапазоне 1585-1614 см-1 и карбоксильной группы в диапазоне 1713-1734 см-1.
X
1.2
сн2о, МН2(СН2)„СООН
лт
76% (За), 99% (ЗЬ), 76% (Зс), 87% (3<1) 99% (4а), 97% (4Ь), 91 (4с)
К-
Я=СН3 (1, За-с1), С2Н5 (2,4а-с); п=1 (За, 4а), 2 (ЗЬ, 4Ь), 3 (Зс, 4с), 8 (3<1)
Н-(СН2)пСООН
За-(1,4а-с
Таблица 1. Химические сдвиги сигналов аминокислотного фрагмента и алкильных групп _в спектрах ЯМР на ядрах Н и ^13 С соединений (3а() и (4а-с) в ДМСО-с!6
Аминокислотный фрагмент
Соединения а-СН2 Р-СН2 Y-CH2 СН2 СНэ
1Н 13С 1Н 13С 1Н 13С 1Н 13С 1Н 13С
За 3,49 52,40 - - - - - - 2,70 32,40
ЗЬ 2,44 47,13 2,90 33,83 - - - - 2,71 32,43
Зс 2,25 50,26 1,68 24,51 2,66 31,77 - - 2,70 32,49
3(1 * - - 2,70 32,50
4а 3,41 51,79 - - - - 3,15 39,20 0,95 13,67
4Ь 2,44 33.80 2.82 46.64 - - 3.17 39.27 0.97 13.79
4с 2,26 31.83 1.69 23.47 2.59 49.75 3.16 39.27 0.97 13.78
1\1-алкильные группы
Примечание: * 1Н: 2.64 С(9)Н2, 2.25 С(2)Н2, 1.47 С(3)Н2, С(8)Н2, 1.27 С(4)Н2, С(5)Н2, С(6)Н2, С(7)Н2; 13С: 50.75 С(9), 34.13 С(2), 29.20 С(3), С(8), 28.29 С(7), 27.97 С(4), 27.07 С(6), 24.95 С(5)
Строение полученных соединений подтверждено методом монокристального рентгеноструктурного анализа на примерах соединений (За) и (4а). Их триазинановые фрагменты имеют геометрию, близкую к геометрии большинства подобных соединений [1], а именно, пять атомов цикла лежат практически в одной плоскости, тогда как атом азота, связанный с карбоксиметильной группой, выходит из этой плоскости.
В обеих структурах реализуются сильные межмолекулярные водородные связи -0-Н"Ю= между карбоксильным водородом одной молекулы и уреидным кислородом другой молекулы (взаимодействия типа Эп-Н"^Дс), образуя бесконечные цепи (рисунок 1), вытянутые вдоль направления [100] в случае соединения (3а) и направления [110] в случае соединения (4а). Между собой цепи связаны только Ван-дер-Ваальсовыми силами.
В отличие от диалкилзамещенных мочевин все наши попытки получить 5-карбоксиалкил-1,3,5-триазинан-2-оны из незамещенной мочевины, формальдегида и простейших терминальных аминокислот С2-С4 по аналогичным методикам, а также по методикам упомянутых выше работ [1, 2] и работ [7-9], в которых описано получение продуктов аминометилиро-вания мочевины с использованием алифатических моно- и диаминов, равно как и попытки получить 5-карбоксиалкил-1,3,5-триазинан-2-оны путем конденсации 1,3-бис(гидроксиметил)мочевины с указанными аминокислотами, оказались безуспешны: во всех экспериментах образовывались не идентифицированные нами практически нерастворимые смолы - очевидно, продукты поликонденсации мочевины с формальдегидом. В целом наши результаты корреспондируются с
данными патентов [3, 4] об образовании в водной среде, в присутствии взятого в недостатке против стехиометрии глицина, затвердевающих при нагревании высокомолекулярных продуктов конденсации мочевины с формальдегидом (взятым в виде формалина), а также с данными патента [10], защищающего способ получения термореактивных смол из мочевины (1 моль), формальдегида (2-4 моль, в виде формалина) и аминокислоты, выступающей, по-видимому, в роли катализатора (глицин, аланин, валанин, аспарагиновая кислота, аминомалоновая кислота, 0,05-0,5 моль).
Выводы
Таким образом, симметричные диалкилмоче-вины легко вступают в реакцию аминометилирования формальдегидом и терминальными аминокислотами С2, С3, С4 или С9 с образованием соответствующих терминально замещенных (3,5-диалкил-4-оксо-1,3,5-триазинан-1-ил)карбоновых кислот. В то же время из незамещенной мочевины и указанных аминометилиру-ющих агентов подобные соединения не образуются, по-видимому, из-за быстропротекающей поликонденсации мочевины с формальдегидом, катализируемой аминокислотами.
Изученная реакция может рассматриваться в качестве модельной при разработке пролекарственных форм лекарственных молекул с уреидным фрагментом -Н1\1С(=0)1\1Н-.
Рисунок 1. Межмолекулярные водородные связи в структурах 3а (a) и 4а (b)
Экспериментальная часть
ИК спектры зарегистрированы на спектрофотометре Shimadzu FTIR-8400S в таблетках KBr. Спектры ЯМР 1Н и 13С зарегистрированы на спектрометре Bruker Avance III-400 (400 и 100 МГц, соответственно) в ДМСО-^, в качестве внутренних стандартов использованы сигналы остаточных протонов (5Н 2,51 м. д.) и ядер 13С (5С 77,0 м. д.) растворителя, соответственно. Масс-спектры получены в Ресурсном центре СПбГУ «Методы анализа состава вещества» на хромато-масс
спектрометре MaXis 62 (Bruker Daltonik GmbH), оснащенном источником ионизации «электроспрей» и квадруполь-времяпролетным масс-анализатором (ESI-QTOF). Запись масс-спектра вели в режиме детектирования положительных ионов, растворитель метанол, напряжение электроспрея +4.5 кВ. Характеристичные изотопные распределения молекулярных ионов совпадали с расчетными значениями.
Рентгеноструктурные исследования выполнены в Ресурсном центре СПбГУ «Рентгенодифракцион-ные методы исследования».
Основные кристаллические параметры и условия съемки приведены в таблице 2. Структуры решены прямым методом и уточнены в анизотропном приближении для неводородных атомов полноматричным методом наименьших квадратов с помощью программного комплекса SHELXL 2018 [11]. Положения атомов водорода в метиленовых и метильных группах рассчитывались геометрически и уточнялись в приближении «жесткого тела». Положение карбоксильного водорода определено разностным Фурье-синтезом.
Рисунки кристаллической структуры получены с помощью программы Mercury 3.7 [12].
Таблица 2. Основные кристаллографические параметры и условия съемки
Соединение / регистрационный номер депонента CCDC 3a / 1965297 4а / 1965301
Кристаллографические данные
Брутто-формула формульной единицы C7H13N3O3 C9H17N3O3
Сингония, пространственная группа Monoclinic, P2Jn Triclinic, P-1
Температура (К) 100
а, Ь, с (А) 8.7167 (2), 7.73833 (19), 13.6863 (4) 6.9692 (2), 7.5456 (2), 10.8981 (2)
а, в, У (°), 107.560 (3) 91.828(2), 100.966 (2), 106.431(2)
V (А3) 880.16 (4) 537.41 (2)
г 4 2
Излучение Cu Ka
1 (мм-1) 0.94 3.84
Размер кристалла (мм) 0.29 x 0.21 x 0.18 0.22 x 0.17 x 0.11
Условия эксперимента
Дифрактометр SuperNova, Single source at offset/far, HyPix3000 diffractometer
Поправка на поглощение Multi-Scan CrysAlis PRO 1.171.40.50a (Rigaku Oxford Diffraction, 2019) Empirical absorption correction using spherical harmonics, implemented in SCALE3 ABSPACK scaling algorithm
Ттт, Ттах 0.808, 1.000 0.953, 1.000
Количество измеренных, независимых 5630, 1672, 1513 8584, 2046, 1823
и наблюдаемых [I > 2о(1)1 рефлексов
0.029 0.035
9т1п, 9тах ( ) 2.67, 73.50 4.12, 70.13
Я[Р > 2о(?)1, иЯ(Р), вОР 0.041, 0.110, 1.06 0.039, 0.105, 1.09
Количество рефлексов 1672 2046
Количество уточняемых параметров 121 139
Уточнение атомов Н Атомы H при углеродах уточнены в приближении «жесткого тела»
дртах, ДРтт (е А-3) 0.24, -0.29 0.15,-0.25
Кристаллические параметры структур C7H13N3O3 (Ja) и C9H17N3O3 (4a) депонированы в Кембриджском банке структурных данных (CSD), регистрационные номера депонентов CCDC приведены в таблице 2. Параметры водородных связей, межатомные расстояния, валентные и торсионные углы могут быть предоставлены по запросу.
2-(3,5-диметил-4-оксо-1,3,5-триазинан-1-ил)уксусная кислота (3a). При комнатной температуре к раствору 1,76 г (0,02 моль) диметилмочевины (!) в 3,24 г 37 %-ного формалина (0,04 моль) одномоментно добавили 1,50 г (0,02 моль) глицина и перемешивали до его полного растворения. Реакционную смесь оставили стоять на ночь,
выпавшие наутро прозрачные ромбические кристаллы перекристаллизовали из этанола. Выход 2,82 г (75 %). Т. пл. 163-164 °С. Спектр ЯМР 1H в DMSO-d6, 5, м. д.: 4,14 (4H, с, CH2 цикл), 3,49 (2H, с, NCH2COOH), 2,70 (6H, с, NCH3). Спектр ЯМР 13С {1Н} (ДМСО-!6), 5, м. д.: 172,02 (COO), 155,73 (C=O), 68,44 (NCH2N), 52,40 (NCH2COO), 32,40 (CH3). Масс-спектр. Найдено, m/z 188,1034 [M+H]+, QhmnA. Вычислено, m/z. 188,1030. ИК спектр, v, см-1: 1597 (C=O мочевинного фрагмента), 1713 (C=O карбокси-группы), 2800, 2880 (CH2), 3426 (ОН).
3-(3,5-диметил-4-оксо-1,3,5-триазинан-1-ил)пропановая кислота (3b). При комнатной температуре к раствору 1,76 г (0,02 моль) диметилмочевины (1) в
3,24 г 37 %-ного формалина (0,04 моль) одномоментно добавили 1,78 г (0,02 моль) Даланина и перемешивали до его полного растворения. Через 20 мин из реакционной смеси выпал обильный бесцветный осадок, который оставили «дозревать». Через 2 дня кристаллы отфильтровали и перекристаллизовали из этанола. Выход 2,85 г (71 %). Т. пл. 164-166 °С. Спектр ЯМР 1H в DMSO-d6, 5, м. д.: 4,10 (4H, с, CH2 цикл), 2,90 (2H, т, J=6,99 Гц, NCHCH^OOH), 2,71 (6H, с, NCH3), 2,44 (2H, т, J=6,98 Гц, 1\1СН2СИ2СООН). Спектр ЯМР 13С {1Н} (ДМСО-d6), 5, м. д.: 173,82" (СОО), 155,73 (С=О), 68,13 (NCH2N), 47,13 (NCH2CH2COO), 33,83 (NCH2CH2COO), 32,43 (CH3), Масс-спектр. Найдено, m/z. 202,1193 [M+H]+. С8Нl6N3O3. Вычислено, m/z. 202,1186. ИК спектр, v, см-1. 1614 (C=O мочевинного фрагмента), 1719 (C=O карбоксигруппы), 2901, 2952 (CH2), 3355 (ОН).
4-(3,5-диметил-4-оксо-1,3,5-триазинан-1-ил)бутановая кислота (3с). При комнатной температуре к раствору 2,91 г (0,033 моль) диметилмочевины (1) в 5,35 г 37 %-ного формалина (0,066 моль) одномоментно добавили 3,40 г (0,033 моль) ГАМК и перемешивали до ее полного растворения. Реакционную смесь оставили стоять на ночь. Наутро прозрачную реакционную массу перенесли в чашку Петри и испарили ее под током теплого воздуха. Через 2 часа сформировался обильный кристаллический осадок, который оставили «дозревать» на ночь. Наутро прозрачные ромбические кристаллы перекристаллизовали из этанола. Выход 2,82 г (40 %). Т. пл. 163-164 °С. Спектр ЯМР 1H в DMSO-d6, 5, м. д.: 4,09 (4H, с, CH2 цикл), 2,70 (6H, c, CH3), 2,66 (2H, т, J=7,11 Гц, NCHb), 2,25 (2H, т, J=7,24 Гц, CHCOOH), 1,68 (2H, м, CH2CH2CH2). Спектр ЯМР 13С {1Н} (ДМСО-dfO, 5, м. д.: 173,85 (COO), 155,73 (C=O), 68,06 (NCH2N), 50,26 (NCH2CH2CH2COO), 32,49 (CH3), 31,77 (N CH2CH2CH2COO), 23,51 (NCH2CH2CH2COO). Масс-спектр. Найдено, m/z. 216,1338 [M+H]+. С9Н18N3O3. Вычислено, m/z. 216.1343. ИК спектр, v, см-1. 1605 (C=O мочевинного фрагмента), 1712 (C=O карбоксигруппы), 2874, 2938 (CH2), 3421 (ОН).
9-(3,5-диметил-4-оксо-1,3,5-триазинан-1-ил) нонановая кислота (3d). При комнатной температуре к раствору 1,76 г (0,02 моль) диметилмочевины (!) в 3,24 г 37 %-ного формалина (0,04 моль) одномоментно добавили 3,47 г (0,02 моль) аминопеларгоновой кислоты и перемешивали до ее полного растворения, Реакционную смесь оставили стоять при комнатной температуре. Через 2 дня перенесли прозрачную густую реакционную массу в чашку Петри, через час сформировался агломерат бесцветных кристаллов (без жидкой фазы), их собрали, высушили в вакуум-эксикаторе и перекристаллизовали из толуола. Выход 4,96 г (87 %). Т. пл. 48-51 °С. Спектр ЯМР 1H в DMSO-d6, 5, м, д,: 4,09 (4H, с, CH2 цикл), 2,70 (6H, с, NCH3),_2,64 (2H, т, J=7,25 Гц, NCHbCH^, 2,25 (2H, т, J=7,35 Гц, CHCOOH), 1,47 (4H, м,
NCH^HC^CH^CH^HbCHiOOH), 1,27 (8H, м, Ncн2cн2cн!2cн2cн!2cн!2cн2cн2c00н). Спектр ЯМР 13С{1Н} в DMSO-d6, 5, м", д,: 174,96 (СООН), 155,76 (С=0), 68,06 (NCH2N), 50,75 (NC^CH^CH^CH^CH^OOH), 34,13 (NCH^CH^H^CH^H^COOH), 32,50 (NCH3), 29,20 (NCH^CH^H^CH^CH^OOH), 28,29
(NCH^H^CH^CH^H^COOH), 27,97
(NCH^CH^CH^H^H^COOH), 27,07
(NCH^CH^CH^H^H^COOH), 24,95
(NCH^CH^H^CH^H^COOH). Масс-спектр. Найдено, m/z 286,2121 [M+H]+, Q^NA. Вычислено, m/z 286,2125. ИК спектр, v, см-1. 1622 (C=O мочевинного фрагмента), 1725 (C=O карбоксигруппы), 2853, 2920, 2931 (CH2), 3421 (ОН).
2-(3,5-диэтил-4-оксо-1,3,5-триазинан-1-ил) уксусная кислота (4a). При комнатной температуре к раствору 1,16 г (0,01 моль) диэтилмочевины (2) в 1,62 г 37 %-ного формалина (0,02 моль) и 5 мл воды одномоментно добавили 0,75 г (0,01 моль) глицина и перемешивали до его полного растворения. Реакционную смесь оставили стоять на ночь. Наутро прозрачную реакционную массу перенесли в чашку Петри. Через 2 часа сформировался агломерат прозрачных кристаллов, их промыли 20 мл этанола и перекристаллизовали из ацетона. Выход 1,74 г (81 %). Т. пл. 112-114 °С. Спектр ЯМР 1H в DMSO-d6, 5, м, д,: 4,17 (4H, с, CH2 цикл,), 3,41 (2H, с, NCH2COOH), 3,15 (4H, к, J=7,04 Гц, NCH2CH3), 0,95 (6H, т, J=7,05 Гц, NCH2CH3). Спектр ЯМР 13С{1Н} в DMSO-d6, 5, м, д,: 171,98 (С00Н)," 153,88 (С=0), 66,16 (NCH2N), 51,79 (NCH2COOH), 39,20 (NCH2CH3), 13,67 (NCH2CH3). Найдено, m/z. 216.1337 [M+H]+. С^Н^А. Вычислено, m/z. 216.1343. ИК спектр, v, см-1. 1585 (C=O мочевинного фрагмента), 1735 (C=O карбоксигруппы), 2970, 2935, 2881 (CH2), 3455 (ОН).
3-(3,5-диэтил-4-оксо-1,3,5-триазинан-1-ил) пропановая кислота (4b). При комнатной температуре к раствору 1,16 г (0,01 моль) диэтилмочевины (2) в 1,62 г 37 %-ного формалина (0,02 моль) и 5 мл воды одномоментно добавили 0,89 г (0,01 моль) ^-аланина и перемешивали до его полного растворения. Реакционную смесь оставили стоять на ночь. Наутро прозрачную реакционную массу перенесли в чашку Петри. Через 2 часа сформировался агломерат прозрачных кристаллов, их промыли 20 мл холодного этанола и перекристаллизовали из ацетона. Выход 1,91 г (83 %). Т. пл. 80-82 °С. Спектр ЯМР 1H в DMSO-d6, 5, м, д,: 4,12 (4H, с, CH2 цикл,), 3,17 (4H, к, J=7,05 Гц, NCH2CH3), 2,82 (2H, т, J=7,03 Гц, NCJiCH^OOH), 2,44 (2H, т, J=7,02 Гц, NC^ChbODOH), 0,97"(6H, т, J=7,06 Гц, NCH2CH3). Спектр ЯМР 13С{1Н} в DMSO-d6, 5, м, д,: 173,81 (С00H), 154,02 (С=0), 65,96 (NCH2N), 46,64 (NCH2CH2COOH), 39,27 (NCH2CH3), 33,80 (NCH2CH2COOH), 13,79 (NCH2CH3). Найдено, m/z. 230.1499 [m+H]+. С10Н20N3O3. Вычислено, m/z. 230.1499. ИК спектр, v, см-1. 1587 (C=O мочевинного фрагмента), 1716 (C=O карбоксигруппы), 2980, 2960, 2932, 2888 (CH2), 3326 (ОН).
4-(3,5-диэтил-4-оксо-1,3,5-триазинан-1-ил)бутановая кислота (4c). При комнатной температуре к раствору 1,16 г (0,01 моль) диэтилмочевины (2) в 1,62 г 37 %-ного формалина (0,02 моль) и 5 мл воды одномоментно добавили 1,03 г (0,01 моль) ГАМК и перемешивали до ее полного растворения. Реакционную смесь оставили стоять на ночь. Наутро прозрачную реакционную массу перенесли в чашку Петри. Через 2 часа сформировался агломерат прозрачных кристаллов, их промыли 20 мл холодного ацетона, отфильтровали и высушили в вакуум-эксикаторе. Выход 2,22 г (91 %). Т. пл. 89-91 °С. Спектр ЯМР 1H в DMSO-d6, 5, м, д,: 4,11 (4H, с, CH2 цикл,), 3,16 (4H, к, J=7,05 Гц, NCH2CH3), 2,59 (2H, т, J=7,13 Гц, NCH2CH2CH2raOH), 2,26 (2H, т, J=7,23 Гц, NCH2CH2CH2raOH), 1,69 (2H, м, NCH2CH2CH2raOH), 0,97 (6H, т, J=7,06 Гц, NCH2CH3). Спектр ЯМР 13С{1Н} в DMSO-d6, 5, м, д,: 174,88 (С00Н), 154,03 (С=0), 65,83 (NCH2N), 49,75 (NCH2CH2CH2COOH), 39,27 (NCH2CH3), 31,83 (NCH2CH2CH2COOH), 23,47 (NCH2CH2CH2COOH), 13,78 (NCH2CH3). Найдено, m/z. 244.1658 [M+H]+. С11Н22N3O3. Вычислено, m/z. 244.1656. ИК спектр, v, см-1. 1590 (C=O мочевинного фрагмента), 1717 (C=O карбокси-группы), 2983, 2970, 2937, 2909, 2857 (CH2), 3416 (ОН).
Работа вы/полнена в рамках базовой части государственного задания Министерства образования и науки РФ №10.7608.2017/8.9.
Литература
1. Сун Миньянь, Рамш СМ, Фундаменский В.С., Соловьева СЮ, Захаров В.И. Алкилирование циклических оснований Манниха - производных тио-мочевины и простейших аминокислот // Журн. общ. химии. 2012. Т. 82. № 2. С. 240-250.
2. Хамуд Ф, Рамш С.М, Фундаменский В. С, Гуржий В. В, Захаров В. И, Кузнецов В.А, Криворотов Д.В, Храброва Е.С. Аминометилирование гуанидина гидрохлорида формальдегидом и простейшими аминокислотами // Журн. орг. химии. 2017. Т. 53. № 8. С. 1242-1250.
3. D'Alelio G.F. Condensation products of the modified urea-aldehyde type: U.S. Patent 2389415A; filed 17.02.1939; dated 20.11.1945. 9 p.; Chem. Abstr. 1946. Vol. 40. No. 5. 13535.
4. D'Aleloo G.F. Compounds produced from salts of sulphamic acid and their preparation: U.S. Patent 2389416A; filed 06.08.1943; dated 20.11.1945. 9 p.; Chem. Abstr. 1946. Vol. 40, No. 7. 18741.
5. Кузнецов С.Г, Чигарева С.М, Рамш С.М. Пролекарства. Химический аспект / Итоги науки и техники, сер. Органическая химия. Т. 19. M.: ВИНИТИ, 1991. 176 с.
6. Ghosh A.K, Brindisi M. Urea Derivatives in Modern Drug Discovery and Medicinal Chemistry // J. Med. Chem. 2019. doi.org/10.1021/acs.jmedchem.9b01541.
7. Burke W.J. 5-Substituted Tetrahydrotriazone: U.S. Patent 2304624A; filed 25.04.1940; dated 08.12.1942. 6 p.; Chem. Abstr. 1943. Vol. 37. No. 10. 285222.
8. Burke W.J. Synthesis of Tetrahydro-5-substituted-2(1)-s-Triazones // J. Am. Chem. Soc. 1947. Vol. 69. No. 9. P. 2136-2137.
9. Хамуд Ф, Рамш С.М, Певзнер Л.М, Фундаменский В. С, Гуржий В. В., Захаров В. И, Кузнецов В.А, Криворотов Д.В, Храброва Е.С. Неожиданное образование трицикла в результате взаимодействия 1,3-бис(гидроксиметил)мочевины с пропан-1,3-диамином // Химия гетероцикл. соединений. 2014. № 7. С. 11411144.
10. Ni/es G.E. Process of preparing thermosetting resins from urea, an aldehyde and aminoaliphatic carboxyl compounds and derivatives thereof: U.S. Patent 2601666; filed 29.10.1949; dated 24.06.1952. 5 p.; Chem. Abstr. 1952. Vol. 46. No. 21. 10682e.
11. Sheldrick G.M. Crystal structure refinement with SHELXL // Acta Cryst. 2015. Vol. C71. No. 1. P. 3-8.
12. Macrae CF, Bruno I.J, Chisholm J.A, Edg-ington P.A, McCabe P, Pidcock E, Rodrigues-Monge L, Taylor R, van de Streek J, Wood P.A. Mercury CSD 2.0 -
new features for the visualization and investigation of crystal structures // J. Appl. Crystallogr. 2008. Vol. 41. No. 2. P. 466-470.
References
I. Minyan S, Ramsh S.M., Fundamensky VS., Solov'eva S.Yu, Zakharov V.I. Alkylation of cyclic Mannich bases, derivatives of thiourea and simple amino acids // Russ. J. Gen. Chem. 2012. Vol. 82. No. 2. P. 236-246).
2 Hamoud F,, Ramsh S.M., Fundamenskii V.S., Gurzhii V.V., Zakharov V.I, Kuznetsov V.A, Krivorotov D. V, Khrabrova E.S. Guanidine hydrochloride aminometh-ylation with formaldehyde and simplest amino acids // Russ. J. Org. Chem. 2017. Vol. 53. No. 8. P. 1258-1267.
3. D'Alelio G.F. Condensation products of the modified urea-aldehyde type: U.S. Patent 2389415A; filed 17.02.1939; dated 20.11.1945. 9 p.; Chem. Abstr. 1946. Vol. 40. No. 5. 13535.
4. D'Alelio G.F. Compounds produced from salts of sulphamic acid and their preparation: U.S. Patent 2389416A; filed 06.08.1943; dated 20.11.1945. 9 p.; Chem. Abstr. 1946. Vol. 40, No. 7. 18741.
5. Kuznetsov S.G, Chigareva S.M., Ramsh S.M. Prolekarstva. Khimicheskiy aspekt / Itogi nauki i tekhniki, ser. Organicheskaya khimiya, T. 19. M.: VINITI, 1991. 176 s.).
6. Ghosh A.K, Brindisi M. Urea Derivatives in Modern Drug Discovery and Medicinal Chemistry // J. Med. Chem. 2019. doi.org/10.1021/acs.jmedchem.9b01541.
7. Burke W.J. 5-Substituted Tetrahydrotriazone: U.S. Patent 2304624A; filed 25.04.1940; dated 08.12.1942. 6 p.; Chem. Abstr. 1943. Vol. 37. No. 10. 285222.
8. Burke W.J. Synthesis of Tetrahydro-5-substituted-2(1)-s-Triazones // J. Am. Chem. Soc. 1947. Vol. 69. No. 9. P. 2136-2137.
9. Hamoud Fares, Ramsh S.M, Pevzner L.M, Fundamensky VS. Gurzhiy V. V, Zakharov V.I, Kuznetsov V.A., Krivorotov D.V, Khrabrova E.S. Unexpected formation of a tricycle in the reaction of 1,3-bis(hydroxymethyl)urea with propane-1,3-diamine // Chem. Heterocycl. Compd. 2014. Vol. 50. No. 7. P. 10531056).
10. Niles G.E. Process of preparing thermosetting resins from urea, an aldehyde and aminoaliphatic carboxyl compounds and derivatives thereof: U.S. Patent 2601666; filed 29.10.1949; dated 24.06.1952. 5 p.; Chem. Abstr. 1952. Vol. 46. No. 21. 10682e.
II. Sheldrick G.M. Crystal structure refinement with SHELXL // Acta Cryst. 2015. Vol. C71. No. 1. P. 3-8.
12. Macrae C.F, Bruno I.J, Chisholm J.A, Edg-ington P.A, McCabe P, Pidcock E, Rodrigues-Monge L, Taylor R, van de Streek J, Wood P.A. Mercury CSD 2.0 -new features for the visualization and investigation of crystal structures // J. Appl. Crystallogr. 2008. Vol. 41. No. 2. P. 466-470.
