CC BY
37
УДК 547.241
АМИНОКИСЛОТЫ В КАТАЛИТИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ а-АМИНОФОСФОНАТОВ
Е.Д. Матвеева, Т.А. Подругина, М.В. Присяжной, Н.С. Зефиров
(кафедра органической химии: e-mail: matveeva@org.chem.msu.ru)
Изучено взаимодействие ацетофенона с оптически ак мшивши сх-алншокис. ютами ■■ ил зфп-рами в каталитическом [one-pot] трехкомпонентномсинтезесх-амииофосфо иагов. Показано, что соответствующие а-аминофосфонаты образуются с высокими выходами в виде смеси диастереомеров.
Глутамагиые рецепторы, осуществляющие передачу нервного импульса, являются одной из важнейших биомишеней в медицинской химии. Установлено. что 1 -аминоиндан-1,5-дикарбоновШ кислота является селективным антагонистом метаботропных глутамат-ных рецепторов. Биоизостерическая замена карбоксильной группы на фосфонатную приводит к лиган-дам метаботропных глутаматных рецепторов [1, 2], способным проявлять аналогичную антагонистическую активность. Известно, что некоторые шигопепти-ды способны улучшать познавательные функции мозга ¡3], один из таких олигопептодов - препарат СЕ-МАКС - использу ется в медицинской практике.
Цель настоящей работы - синтез потенциального двойного лекарства объединяющего олигопептидный и аминофосфонатный фрагменты. Для этого мы воспользовались предложенным ранее "опе-ро1" трехком-понентным каталитическим методом (карбонильное соединение, амин, диэтилфосфит) синтеза а-аминофос-фонагов с применением металлсодержащих трет-бу-тилфталоцианинов в качестве катализаторов [4, 5]. На примере ацетофенона была изучена возможность использования в згой решщии в качестве аминной компоненты аминокислот и их эфиров (схема).
В литературе описаны отдельные случаи получения а-аминофосфонагов на основе некоторьк аминокислот [6. 7]. Однако классическая реакция Кабачни-ка-Филдса протекает только для формальдегида, и попытки распространить эту реакцию на алифатические альдегиды и кетоны окончились неудачей [6, 7].
Установлено, что некоторые кетоны в условиях трехкомпонентного каталитического синтеза [8| реагируют с этиловыми эфирами аминокислот с образованием соответствующих а-аминофосфонатов, однако основным процессом при этом является циклизация двух молекул эфира аминокислоты с образованием дикетопиперазина. Использование трат-6ути-ловых эфиров аминокислот, стерические затруднения в которых препятству ют протеканию циклоконденса-ции. позволяет избежать этого побочного процесса. На примере ацетофенона реакция была изучена в различных растворителях, и было показано, что наилучшими являются хлористый метилен и метанол. Так. ацетофенон с трет-бутиповым эфиром аланина и фенил аланина в хлористом метилене при комнатной температу ре образу ет целевые аминофосфонаты 1 и 2 с выходами 95 и 80% соответственно (см. таблицу).
Схема
R'
+ HjN'^COOR"
OEt 1
н—р=о
I
OEt
'PcAICl
М OJ iCKyj tupl IЫ L* сита ,4 A
1 R'=CH3, R" =t-Bu
2 R'=CH3,R"=H
3 R' =CH2Ph, R" = t-Bu
4 R=CH2Ph,R" = H
ЕЮ,
О
\//
EtC Рч NH COOR"
Cr
R'
Аминокислоты (эфиры) и выходы а-амшюфосфонатов
Как было у становлено, не только эфиры аминокислот. но и сами аминокислоты вступают в эту реакцию. Однако реакцию ацегофенона с алан и ном (фени-лаланином) и диэти л фосфитом проводили в 2,2,2-трифторэтаноле в связи с низкой растворимостью аминокислот в хлористом метилене и даже в метаноле. В результате были полу чены искомые а-аминофос-фонаты 3 и 4 со свободной карбоксильной группой. Наряду с целевыми аминофосфонатами 3 и 4 в этой реакции образуются 2.2.2-трифторэтиловые эфиры этих соединений в результате этерификации карбоксильной группы аминофосфоната трифторэтанолом.
Структуры полученных а-аминофосфонатов под-
1 13 31
тверждены данными ИК-. ЯМР Н. С. Р-спект-ров. Поскольку в данном процессе мы использовали оптически активные эфиры аминокислот, продукты 1— 4 (таблица) представляют собой смесь диастереоме-ров. и в спектрах ЯМР 31 Р. 1Н и 13С этих соединений наблюдаюсь удвоение всех сигналов. Все синтезированные а-аминофосфонаты в спектрах ЯМР 31Р имеют два сигнала в области 25,49 26.24 м.д., соответствующие диалкиламинофосфатным группам диа-стереомеров.
Таким образом, на примере ацегофенона показано, что трехкомпонентная реакция с сс-аминокислотами и
диэтилфосфитом в присутствии 'РсА!С! может служить удобным методом синтеза фосфорсодержащих производных а-аминокислот на основе кетонов ароматического ряда.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 'Н (400,13 МГц), 13С (100,61 МГц)
31
и Р (161,98 МГц) регистрировали в растворе CDC1,
на приборе "Bruker Avance 400" относительно тет-
раметилсилана в качестве внутреннего стандарта (1Н. ] з
'С) и 85% ЬГР04 в качестве внешнего стандарта
31
( Р). ИК-спектры полу чены на приборе "UR-20" в СС!4. Элементный анализ проводили на анализаторе "Vario-II CHN", хроматографическое разделение - на колонках с силикате л ем "Merck 60" (70-230 mesh ASTM).
Получение а-аминофосфонатов 1-2 (общая методика). К раствору 3,1 ммоль гидрохлорида эфира аминокислоты в 40 мл воды добавляли 3,3 ммоль гидроксида натрия. Смесь трижды экстрагировали в делительной воронке хлористым метиленом порциями по 20 мл, органический слой отделяли и выдерживали над безводным сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали; фильтрат концентрировали в вакууме.
К раствору 3 ммолей полученного эфира аминокислоты в 3 мл хлористого метилена добавляли 2 ммоля ацетофенона. молекулярные сита 4 Л и 0,1 ммоля PcAlCl. Реакционную смесь перемешивали на магнитной мешалке 3 ч, затем вносили 3 ммоля диэтилфосфита. Ход реакции контролировали ТСХ (продолжительность реакции указана в таблице).
Молекулярные сита отфильтровывали, промывали смесью СН2С12-МеОН (10:1, 3x2 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме, остаток растворяли в минимальном количестве смеси СН2С12-МеОН (соотношение 50:1) и хроматографировали на колонке с силикагелем (длина 20 см, диаметр 2.5 см): в качестве элюента использовали смесь СН2С12-МеОН (50:!).
Трет-бутил ГЧ-{1-(диэтоксифосфорил)-1-фенилэтнл ]аланннннат (1)
Выход 95%, Rr = 0,62 (СНС!3/МеОН 10:1). Найдено (%): С (59,35); Н (8,40); N (3,65). C19H32N05P. Вычислено (%): С (59,17); Н (8,39); N (3,65). Спектр ЯМР 'Н (6, м.д„ У/Гц): 1.12, 1.17, 1.27, 1.37 (все т., 6
H, 2 Me POEt, J = 7.0); 1.21, 1.25 (оба д., 3 Н, Ме Ala ./=7.0); 1.31, 1.41 (оба е., 9 Н. 3 Ме, *Ви); 1Ж
I.74 (оба д., 3 Н, Ме, \?= 16.3, 2JHр = 16.7): 2.90 (уш. м„ 1 Н, NH); 2.97, 3.27 (оба кв.,' 1 Н. Ala, J = 6.9), 3.75^1.15 (м„ 4 Н, 2 ОСН2): 7.18-7.36, 7.54-7.61 (оба м., 5 Н, аром). Спектр ЯМР 31Р (5. м.д.): 25.72. Спектр ЯМР 13С (8. м.д., .//Гц): 16,18, 16,28 (оба д., Me, POEt. \.р= 5.4): 19.89, 20.86 (оба с. Me, Ala); 21,29, 22,04 (оба е., Ме); 27.68, 27.75 (оба е., Ме, lBu); 51.51, 53.30 (оба д.. СН, Ala. J = 13.4, ./ = 13.4); 58,81. 59.99. (оба д., С(1), './СР = 150.4, './ср = 155.8); 62.97-63.21 (м„ ОСН2). 80.49,' 80,53 (оба с.,' С, lBu): 127.13, 127.83, 128.27, 140.31 (С(роч); 175.24, 175.35 (оба е.. С=0, Ala). ИК-спектр, v/cm"1: 1250 (Р=0): 1730 (С=0); 3340, 3450 (NH).
Трет-Ъутяп 1У-{1-(диэтоксифосфорил)-1-ф ен н лэ т н л ¡ фен н л ai а н и н ат (2)
Выход 80%, Rf - 0,68 (СНСуМеОН 10:1). Найдено (%): С (65,22); Н (7,92); N (3,21). C25HMNO,P. Вычислено (%): С (65,03); 11 (7,88); N (3,03). Спектр ЯМР 'Н (ё, м.д., J/Гц): 1.08, 1.19, 1.23, 1.25 (все т., 6 Н, 2 Me POEt, J = 7.0); 1.15, 1.31 (оба е., 9 Н, 3 Ме, fBu); 1.63, 1.70 (оба д., 3 Н, Ме, \р= 16.7, \р = 16.3), 2.80 (уш. м., 1 Н, NH); 2.82-2.94 (м„ 2 Н, Phe), 3.13, 3.53 (оба т., I Н. Phe, J = 7.1, J = 6.9), 3.63-4.11 (все м„ 4 Н, 2 ОСН2): 7.13-7.18. 7.20-7.33, 7.56 7.58 (все м„ 5 Н, аром). Спектр ЯМР 31Р (8, м.д.): 25.49, 25.64. Спектр ЯМР i3C (8, м.д., .//Гц):
16.22-16.48 (м., Me. POEt); 20.15, 21.24 (оба е., Ме); 27.63, 27.73 (оба е., Ме, *Ви); 41.84, 42.06 (оба е.. СН2, Phe), 57.45, 57,92 (оба д., СН, Phe, % Р = 13.2, 3JC.= 16.1): 59.79, 60.81. (оба д., С(1) , VCP = 156.7, fJcp = 152.2): 62.91-63.20 (м., ОСН2), 80.78. 80,84 (оба е., а-С, 1Ви): 126.46, 127.19, 127.31, 127.87, 128.01, 128.11, 128.42, 129.86, 137.57, 137.90, 138.67, 140.32 (Саром); 174.18, 175.36 (оба е., С=0, Phe). ИК-спектр, v/cm 1250 (р=0); 1730 (С=0); 3330, 3450 (NH).
Получение а-аминофосфонатов 3-4. К раствору'
2 ммолей карбонильного соединения в 4 мл растворителя добавляли 2,2 ммоля аминокислоты. 500 мг молекулярных сит 4 A, PcAlCl (0,1 ммоля) и каталитическое количество (0,2 ммоля) триэтишам и на Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником
3 ч, затем вносили 3 ммоля диэтилфосфита. Ход реакции контролировали ТСХ (продолжительность реакции указана в таблице). Дальнейшую обработку проводили в соответствии с общей методикой.
1\-{1-(диэтоксифосфорил)-1-ф о н и л э т и л ¡ ал а н и н (3)
Выход 60%, Rf = 0,46 (СНСЦ/МеОН 10:1). Спектр ЯМР'Н (S, м.д., J/Гц): 1.16," 1.18, 1.32, 1.39 (все т., 6 Н, 2 Me, POEl, J = 7.1); 1.37, 1.41 (оба д., 3 Н. Me Ala, J = 7.3): 1.73, 1.81 (оба д., 3 Н. Ме, 2./Н Р= 16.0, 2./Н Р= 16.4); 3.20, 3.48 (оба кв., 1 Н, Ala. ./ = 7.1); 3.75 - 4,12 (м., 4 Н, 2 ОСН2); 7.09 (уш. м., 2 Н, NH, ОН): 7.21-7.62 (м„ 5 Н. аром). Спектр ЯМР3,Р (8. м.д): 25.93, 26.07. Спектр ЯМР 13С (б, м.д., .//Гц): 16.18-16,35 (м„ Me, POEt,); 19.36, 20.13 (оба е.. Me. Ala); 21.76, 22.24 (оба е., Ме): 52.29, 54.59 (оба д., СН, Ala, J = 13.4, J = 15.2); 58.71. 59.34 (оба д., C(l), VCF= 151.2, 'jcp -155.7); 63.13-63.59 (м., ОСН2); 127.31. 127.41, 127.98, 128.21, 139.86, 139.75 (C^J; 177.38, 177.43 (оба е., С=0, Ala). ИК спектр, v/cm"1: 1250 (р=0); 1720 (С=0); 2400-3500 (ОН). 3300. 3420 (NH),
>)-{(диэтоксифосфорил)-1-
фенилэтвл}феннлаланин (4)
Выход 55%, Rf = 0,52 (С1 ICl/MeOi 1 10:1). Спектр ЯМР 'Н (5, м.д., J/Гц): 1.13, 1.19, 1.22, 1.26 (все т., 6 Н, 2 Me POEt, J= 7.0); 1.53, 1.67 (оба д., 3 Н, Ме, 2./ир= 16.6, 2/нр= 16.3); 2,71 - 2.83 (м., 2 Н, Phe); 3.10-3.30 (м., 1 Н, Phe); 3.63^.00 (м„ 4 Н, 2 ОСН2): 6.32 (уш. м., 2 Н, NH, ОН); 7.09-7.51 (м„ 10 Н. аром). Спектр ЯМР 31Р (б. м.д): 25.76, 26.24. Спектр ЯМР 13С (8, м.д., .//Гц): 16.20, 16.25 (оба д., Ме, POEt, 3/СР= 5.6); 22.14, 22.25 (оба е., Ме): 41.62.
41.96 (оба е., СН,. Phe); 57.95, 58.32 (оба д., СН, 127.67. 128.20, 128,28. 128.38. 128,43, 129.47. 129,77, Phe, 3Jcl, = 14.1, Jcр = 16.3); 59.72, 60.81 (оба д., 137.80, f38.23, 140.43 (СЛ(1т1); ¡77.22, 177.56 (оба е., C(l), 1JLp = 151.9, = 156.4); 63.04, 63,44 (оба д., С=0, Phe). ИК спектр,'v/см"1 : 1250 (Р=0); 1720 ОСН2, %Р = 7.32, Чср = 6.83); 126.92, 127,36, (С=0): 2400-3500 (ОН), 3320, 3420 (NH).
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (проект № 05-03-33054), целевой программы «Развитие научного потенциала высшей школы» (грант РНП.2.1.1.7779). грантов РАН: 1-ОХНМ. 10-ОХНМ
РАН и гранта Президиума РАН.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Матвеева Е.Д., Подругина Т.Л., Зефирова О.П., Алексе-
ев Л.С., Бачурин С.О., Pellicciari R., Зефиров П.С. II ЖОрХ. 2002.38. С. 1825.
2. Kukhar V.P., Hudson II.R. Н Altlinophosphonic and
Aininophospliinic Acids. 2000.
3.MileusnicR., Lancashire C. L., Johnston A.N. В., Rose S.P.R. И Eur. journal of Ncuroscicncc. 2000.12. P. 4487.
4. Matveeva E.D., Podrugina T.A., Tishkovskava E.V., Zeft-
rovN.S. II Synlcll 2003. N 15. P 2321
5. Матвеева Е.Д., Подругина ТА., Присяжной М.В., Зефи-
ров U.C. II Изв. РАН.Сер. Хим. 2006.55. С. 1164.
6. Прищенко A.A., Новикова О.П., Ливаицов М.В., Григорь-
ев ЕВ. //ЖОХ. 1995.65.С. 1747.
7. Прищенко A.A., Ливаицов М.В., Новикова О. П., Ливанцо-
ва ЛИ., ЛузиковЮ.Н.//ЖОХ. 1995.65. С. 1749.
8. Матвеева Е.Д., Подругина ТА., Присяжной М.В., Зефи-
ров И.С. //Изв. РАН. Сер. хим. {в печати).
Поступила в редакции! 09.04.07
AMINOACIDS IN THE CATALYTIC SYNTHESIS OF a-AMINOPHOSPHONATES
Ye.D. Matveeva, T.A. Podrugina, M.V. Prisiazhnioi, N.S. Zefirov
(Division of Organic Chemistry)
Acetophenone interaction with chiral a-aminoacids and their esters in catalytic one-pot three-components synthesis of a-aminophosphonates is studied. The formation of corresponding a-aminopliosphonaies (as a mixture of diastereomeres) was found to proceed in the high yields.
