CC BY
62
Электронное научное издание Альманах Пространство и Время Т. 17. Вып. 1 • 2019 БТиРА БТиРЮЗОЯиМ: УСПЕХИ МОЛОДЫХ ИССЛЕДОВАТЕЛЕЙ
Electronic Scientific Edition Almanac Space and Time volume 17, issue 1 STUDIA STUDIOSORUM: ACHIEVEMENTS OF YOUNG RESEARCHERS
Elektronische wissenschaftliche Auflage Almanach 'Raum und Zeit" Band 17., Ausgb. 1. STUDIA STUDIOSORUM: FORTSCHRITTE DER NACHWUCHSFORSCHER
Успехи в науках о человеке
Achievements in Human Sciences / Fortschritte in den H umanw issenschaften
УДК 616.22-003.82
DOI: 10.24411/2227-9490-2019-11021
Пименов И.А.
Амилоидоз как осложнение семейной средиземноморской лихорадки
Пименов Игорь Андреевич, студент 3 курса Лечебного факультета ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия ORCID ID https://orcid.org/0000-0003-1707-2409 E-mail: igor-a-pimenov@j-spacetime.com; Ocelot08@mail.ru
Семейная среднеземноморская лихорадка (ССЛ) относится к патологии аутовоспалительных заболеваний. В статье рассматриваются вопросы этиологии, патогенеза и локализации АА-амилоидоза, как осложнения ССЛ, а также частота встречаемости и рекомендуемые подходы к диагностике и лечению данной патологии.
Ключевые слова: семейная среднеземноморская лихорадка; амилоидоз; аутовоспалительное заболевание; возрастные особенности.
Введение
Семейная среднеземноморская лихорадка (или периодическая болезнь) — наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным механизмом передачи, распространенное среди представителей определенных этнических групп [Кузьмичев и др. 2016; Кумар и др. 2014; Федоров и др. 2013].
Заболеваемость семейной среднеземноморской лихорадкой (ССЛ) составляет 1:1000-1:100 000, среди взрослого населения в 1,5—2 раза чаще развивается у мужчин [Воробьёва и др. 2011; Лобанова, Волошинова 2015]. Данная патология распространена преимущественно среди древних народов Средиземноморья. Наиболее часто она встречается у евреев-сефардов, армян, греков, турок, арабов и других народов Средиземноморского бассейна [Воробьёва и др. 2011; Клочкова, Важнова 2010; Федоров и др. 2013; Booty et al. 2009]. Высокая частота редких генных болезней в отдельных этнических группах объясняется эффекТ. родоначальника и дрейфом генов в изолированных популяциях [Клочкова, Важнова 2010; Шамов 2014]. Заболевание обычно проявляется в детском возрасте. До 90% всех случаев ССЛ дебютируют до 20-летнего возраста, 85—92% случаев — до 10, 58—65% — до 5, ~15% — до 2-летнего возраста [Костик и др. 2018]. По данным М.А. Воробьёвой [Воробьёва и др. 2011], в 60—70% случаев дебют заболевания приходится на возраст менее 10 лет, в 80—95% — на возраст до 20 лет, в 5—10 % — более 20 лет, крайне редко — более 40 лет.
Первое описание болезни относится к XVII веку. В 1908 г. Janeway и Mosenthal описали случай заболевания у 16-летней еврейской девочки, которая с рождения страдала приступами кратковременных болей в животе и лихорадки, но лишь в 1949 г. Сигал (Sh. Siegal) подробно изложил и систематизировал ее клин, признаки, обратил внимание на этническую избирательность и наследственный характер патологии [Лобанова, Волошинова 2015; Федоров и др. 2013]. Однако истинным началом изучения проблемы можно считать 1948 г., когда H.A. Reiman описал пациентов с периодической лихорадкой, появившейся в детском возрасте и персистировавшей в течение нескольких лет и десятилетий с циклами определенной продолжительности, предложив для выделенной им патологии термин «периодическая болезнь» (ПБ), под которым это заболевание было известно в странах бывшего СССР и во франкоговорящих странах [Лобанова, Волошинова 2015]. В англоязычной литературе закрепился термин Familial Mediterranean Fever («семейная средиземноморская лихорадка»; ССЛ). В отечественной медицинской литературе ССЛ впервые описана в 1959 г. Е.М. Тареевым и В.А. Насоновой. Нозологической формой ССЛ была признана только в 1970-х гг. [Федоров и др. 2013].
ССЛ входит в группу аутовоспалительных заболеваний/синдромов человека (Human Autoinflammatory Disease, АВС/HA IDS) — относительно недавно выделенную новую группу болезней, объединенных сходными патогенетическими механизмами, в
Electronic Scientific Edition Almanac Space and Time volume 17, issue 1 'STUPIA STUPIOSORUM: Achievements of Young Researchers'
Achievements in Human Sciences
Elektronische wissenschaftliche Auflage Almanach 'Raum und Zeit' Bd. 17., Ausgb. 1. 'STUPIA STUPIOSORUM: Fortschritte der Nachwuchsforscher'
Fortschritte in den Humanwissenschaften
Пименов И.А. Амилоидоз как осложнение семейной среднеземноморской лихорадки
развитии которых ведущую роль играют нарушения в системе естественного (антиген-неспецифического) иммунитета [Федоров и др. 2013]. Эра изучения аутовоспалительных синдромов началась в 1997 г., когда группа ученых из США под руководством D. Kastner идентифицировала ген MEFV (mediterranean fever) [Костик и др. 2018].
Клиническая картина ССЛ характеризуется короткими (продолжительностью от 6 до 96 час.) приступами лихорадки в сочетании с серозитами (перитонит, плеврит, артрит) [Клочкова, Важнова 2010; Федоров и др. 2013]. Температура тела повышается до 38,5—40° С, сопровождается ознобом с последующим профузным потоотделением [Мухин и др. 2017]. Выделяют следующие клинические проявления: абдоминальный синдром, встречающийся у 59—91% пациентов [Крутихина и др. 2011; Федоров и др. 2013], торакальный, наблюдающийся в 8% случаев самостоятельно [Крутихина и др. 2011], а вместе с абдоминальным — в 30—33% [Крутихина и др. 2011; Федоров и др. 2013], суставной (30—80%) [Крутихина и др. 2011; Федоров и др. 2013], лихорадочный (96—100%), кожные изменения во время приступов ССЛ встречаются в 10,8—30% случаев [Крутихина и др. 2011; Федоров и др. 2013]. Кроме основных симпТ.ов заболевания у большинства больных наблюдается вовлечение в патологический процесс органов желудочно-кишечного тракта с развитием гастритов, холангиохолециститов, дискинезий желчевыводящих путей, панкреатитов, а также таких осложнений, как дисбиоз желудочно-кишечного тракта [Петросян 2011].
ССЛ подразделяется по течению на 3 фенотипа. Фенотип I характеризуется явной клинической картиной заболевания, которая проявляется эпизодами лихорадки и артрита, или перитонита, плеврита или рожеподобной эритемы, или комбинацией вышеперечисленного с АА-амилоидозом. Для этой формы генетическая диагностика не является обязательной ввиду отчетливой клинической картины. При фенотипе II амилоидоз считается первичным проявлением, приступы ССЛ присоединяются позднее. Фенотип III называемый молчащим гомозиготным или сложным гетерозиготным состоянием, в котором 2 мутации MEFV обнаруживаются без признаков симпТ.ов FMF или амилоидоза [Костик и др. 2018; Лобанова, Волошинова 2015; Peces et al. 2017].
Осложнениями ССЛ являются АА-амилоидоз и спаечная болезнь, которая является исходом провторяющихся эпизодов перитонита [Федоров и др. 2013].
В нашей статье рассматривается осложнение семейной среднеземноморской лихорадки — амилоидоз.
Амилоидоз (амилоидная дистрофия, лат. amyloidosis, греч. amylon крахмал + eidos вид + osis) - группа заболеваний, которые отличаются большим разнообразием клинических проявлений и характеризуются внеклеточным отложением нерастворимых патологических белково-полисахаридных комплексов (амилоида, который состоит из фибрилярных белков - 95%, Р-компонента — 5% и других гликопротеинов) в органах и тканях, которые образуются в результате сложных обменных изменений (белковых дистрофий) [Кузьмичев и др. 2016; Кумар и др. 2014].
Амилоидоз при ССЛ относится к вторичным амилоидозам, к которым также относится амилоидоз при ревматоидном артрите, анкилозирующем спондило-артрозе (болезни Бехтерева), системной красной волчанке (СКВ), псориатическом артрите, лимфогранулематозе, неспецифическом язвенном колите, болезни Крона и при ассоциации с опухолями не иммунной природы (почечно-клеточная карцинома и лимфома Ходжкина) [Кузьмичев и др. 2016, Кумар и др. 2014].
По данным разных авторов [Джидоян 2011; Крутихина и др. 2011; Лобанова, Волошинова 2015], частота развития амилоидоза зависит от этнической принадлежности и составляет от 10—40 до 60—70%. Развитие амилоидоза может вести к инвалидности в связи с почечной недостаточностью (чаще до 40-летнего возраста) [Шамов 2014].
Этиология и патогенез
В основе ССЛ лежит точечная мутация в гене белка пирина, расположенного в коротком плече 16-й хромосомы (16q13.3) рядом с генами аутосомно-доминантного поликистоза почек и туберозного склероза, обозначается как MEFV (Mediterranean FeVer).
Кодирует протеин, называемый пирином (или маренострином - от лат. Mare Nostrum - Средиземное море), состоящий из 781 аминокислотного остатка [Воробьёва и др. 2011; Лобанова, Волошинова 2015; Федоров и др. 2013]. Во всех клеточных линиях, кроме моноцитов, пирин является исключительно внутриядерным белком, только в моноцитах его обнаруживают в цитоплазме по ходу микрофиламентов и микротубулярного аппарата. Вторичная структура пирина состоит из 4 доменов, причем специфические его функции обеспечивает домен В30.2. Именно в эТ. домене наблюдают структурные изменения при 7 из 8 наиболее распространенных мутаций, ассоциированных с ПБ. Предполагают, что основная функция домена В30.2 заключается в связывании различных патологических белков с последующим запуском аутовоспалительной реакции [Джидоян 2011]. Предполагается, что пирин играет негативную регуляторную роль в развитии воспалительного процесса. Наиболее распространённая мутация — M694V (замена метиоина на валин) встречается у 80 % больных с периодической болезнью и ассоциируется с тяжёлым течением заболевания и высоким риском развития амилоидоза [Воробьёва и др. 2011; Костик и др. 2018; Rowczenio et al. 2017].
На сегодняшний день, согласно базе данных INFEVERS, было зарегистрировано более 340 вариантов последовательностей MEFV [Infevers 2019].
В Восточном Средиземноморье распределение мутаций MEFV довольно схоже. M694V является наиболее распространенной мутацией в тюркском, армянском, арабском и еврейском населении (36,5—65%) [Костик и др. 2018]; однако, это менее распространено у арабов. Вторая наиболее распространенная мутация — M680I у турок; и V726A у армян, арабов и евреев. M680I является третьей по распространенности мутацией у армян. M694I чаще всего встречается у арабского населения. С другой стороны, в популяциях, где ССЛ является редким заболеванием, вышеупомянутые мутации встречаются реже, и также наблюдаются другие мутации. Например, у японских пациентов E148Q является наиболее распространенным вариант., за которым следуют M694I и L110P [Клочкова, Важнова 2010; Федоров и др. 2013; Шамов 2014; Hokama et al. 2011; Migita et al. 2013].
Electronic Scientific Edition Almanac Space and Time volume 17, issue 1 'STUPIA STUPIOSORUM: Achievements of Young Researchers'
Achievements in Human Sciences
Elektronische wissenschaftliche Auflage Almanach 'Raum und Zeit' Bd. 17., Ausgb. 1. 'STUPIA STUPIOSORUM: Fortschritte der Nachwuchsforscher'
Fortschritte in den Humanwissenschaften
Пименов И.А. Амилоидоз как осложнение семейной среднеземноморской лихорадки
Существуют две гипотезы, объясняющие механизм влияние мутаций гена МЕFV на развитие данного заболевания [Федоров и др. 2013]:
— «секвестрационная» гипотеза, согласно которой мутантный пирин не способен оказывать подавляющее влияние на каспазу 1 — фермент, необходимый для превращений неактивного про-ИЛ16 в активную форму, что ведет к гиперпродукции ИЛ16 и развитию воспаления;
— гипотеза «пириновой инфламмасомы», согласно которой пирин подобно криопирину способен участвовать в формировании инфламмасомы — внутриклеточного супрамолекулярного комплекса, участвующего в активизации прокаспа-зы 1 и посредством ее стимулирующий активизацию системы ИЛ16.
Ген MEFV кодирует белок пирин, экспрессирующийся в нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах, дендритных клетках и фибробластах. Ведущей гипотезой, объясняющей участие пирина в патогенезе ПБ, является его участие в регуляции активизации ИЛ16 [Федоров и др. 2013; Booty et al. 2009].
Нарушение структуры белка пирина запускает каскад процессов: приводит к повышению выработки противовоспалительных медиаторов в лейкоцитах, таких как ИЛ16, ИЛ6, ФНОа и других, активации микротубулярного аппарата и спонтанной де-грануляции первичных гранул лейкоцитов, активации молекул адгезии и усиленному хемотаксису лейкоцитов, результат. чего является выброс медиаторов и развитие асептического воспаления преимущественно серозных и синовиальных оболочек [Клочкова, Важнова 2010]. В периферической крови повышается количество нейтрофилов и острофазовых белков — С-реактивного белка (СРБ), а1-глобулина [Воробьёва и др. 2011]. Раздражение медиаторами воспаления рецепторов приводит к развитию болевого синдрома, а воздействие большого количества эндогенных пирогенов на центр терморегуляции — к развитию лихорадки [Воробьёва и др. 2011].
Неконтролируемая секреция макрофагами или моноцитами крови значительных количеств ИЛ-6, который наряду с ИЛ-1 является медиатором синтеза гепатоцитами, нейтрофилами и фибробластами сывороточного предшественника белка амилоидных фибрилл — SAA. SAA представляет собой а-глобулин и является основным фактором развития АА-амилоидоза. Синтезируемый преимущественно в печени в качестве протеина острой фазы, SAA высвобождается в кровь [Джидоян 2011; Migita et al. 2013; Ozen et al. 2017]. При развитии воспалительной реакции уровень SAA в сыворотке может увеличиваться до 1000 раз [Niemi et al. 2011]. SAA обладает провоспалительными свойствами (например, он может индуцировать высвобождение ци-токинов из различных типов клеток, включая моноциты THP-1, нейтрофилы человека и тучные клетки). Уровни SAA, и особенно в комплексе липопротеинов с SAA низкой плотности, коррелируют с риском сердечно-сосудистых заболеваний [Niemi et al. 2011; Yashiro et al. 2018].
ССЛ имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Но есть сообщения о гетерозиготных пациентах с типичной ССЛ [Лобанова, Волошинова 2015; Hambardzumyan 2012]. Одним из объяснений для гетерозиготных индивидуумов, проявляющих фенотип ССЛ, может быть влияние других генов-модификаторов, связанных с воспалением. Одним из примеров является ген сывороточного амилоида A (SAA), кодирующий белок острой фазы, SAA, который активирует воспалительную систему NLRP3, вызывая повышенную секрецию активного IL-1 в [Migita et al. 2013; Sonmez et al. 2016; Yashiro et al. 2018].
Утилизация АА-протеина осуществляется амилоидобластами (в роли амилоидобластов выступают в основном макрофаги/моноциты, а также плазматические клетки, фибробласты, ретикулоциты и эндотелиальные клетки), которые из него синтезируют нерастворимые фибриллы АА-амилоида, откладывающиеся в межклеточном пространстве [Воробьёва и др. 2011; Клочкова, Важнова 2010; Лобанова, Волошинова 2015]. Это обуславливает значительное внеклеточное накопление АА-амилоида в органах, имеющих фиксированные макрофаги (в первую очередь, в почках, печени и селезенке), что приводит к тканевой деструкции и органной недостаточности. Амилоидоз при периодической болезни относится к группе АА-амилоидозов и носит вторичный (реактивный) и системный характер [Клочкова, Важнова 2010; Крутихина и др. 2011]. Постепенно все увеличивающиеся отложения амилоида приводят к сдавливанию и атрофии паренхиматозных клеток, склерозу и недостаточности органа [Крутихина и др. 2011].
Кроме того, ИЛ-1 и ИЛ-6 способны воздействовать на гипоталамо-гипофизарную систему и стимулировать выработку кор-тикотропин-рилизинг-гормона и адренокортикотропного гормона, который в свою очередь вызывает увеличение продукции глюкокортикоидов (кортизола) посредством стимуляции коры надпочечников. При эТ. длительная и частая активация стресс-регулирующей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в динамике развития ПБ наряду с сокращением резервных возможностей коры надпочечников приводит к снижению активности противовоспалительных и повышению активности провоспалительных факторов. Это в конечном итоге приводит к созданию в тканях благоприятных условий для амилоидоза [Джидоян 2011].
ПаТ.орфологические изменения
Амилоид откладывается во внутренней и средней оболочках артериол и субэндотелиальных областях венул всех органов [Шамов 2014]. Органами-мишенями при амилоидозе чаще всего становятся почки (11 — 12,9%) [Костик и др. 2018; Booty et al. 2009], надпочечники, селезенка, альвеолярные перегородки легочной ткани и реже — печеночные синусоиды, мышца сердца, яички и щитовидная железа [Клочкова, Важнова 2010; Лобанова, Волошинова 2015; Федоров и др. 2013; Шамов 2014].
Амилоидное поражение почек (рис. 1) сводится в отложении амилоида в клубочках с сопровождением резкой пролиферацией нефротелия капсулы [Амбарцумян 2012].
Electronic Scientific Edition Almanac Space and Time volume 17, issue 1
'STUDIA STUPIOSORUM: Achievements of Young Researchers'
Achievements in Human Sciences
Elektronische wissenschaftliche Auflage Almanach 'Raum und Zeit' Bd. 17., Ausgb. 1.
'STUPIA STUPIOSORUM: Fortschritte der Nachwuchsforscher' Fortschritte in den Humanwissenschaften
Пименов И.А. Амилоидоз как осложнение семейной среднеземноморской лихорадки
Рис. 1. Биопсия почки. Диффузное клу-бочковое отложение аморфного гиалинового материала, который слабо окрашивается реактивом Шиффа и Конго красным (А и В). Интерстициальные амилоидные отложения (С и D) [С!етвпй et а!. 2013].
При поражении надпочечников отложение амилоида наблюдается в корковом веществе, вплоть до полного замещения стромы амилоидными тканями. Также поражается мозговое вещество, где амилоид накапливается в стенках сосудов и вокруг них. Поражение селезенки проявляется в виде саговой и сальной, а также амилоидоз и склероз капсулы [Амбарцумян 2012].
Накопление амилоида в системе дыхания наблюдается в межальвеолярных перегородках, стенках стволовых бронхов, бронхиол и в трахее, где он накапливается в под собственной пластинкой слизистой оболочки и в стенках желез с их атрофией, в стенках сосудов (рис. 2) и вокруг них. Местами наблюдалась десквамация покровного эпителия. В легочной ткани выявлены кальцификаты. В ряде случаев обнаруживались очаги фиброза [Амбарцумян 2012; Hambardzumyan 2012].
Рис. 2. Отложение амилоида в стенках сосудов легких (400х; Конго красный) [КокБа! et а1. 2012].
Сердечный амилоидоз макроскопически проявлялся кардиомегалией, утолщением клапанов сердца, внутрижелудочковой перегородки и стенки левого желудочка. Амилоидные отложения в эндокарде, строме миокарда, а также в стенках сосудов всех типов определяются микроскопически в мелких артериальных и венозных сосудах, частично в миокарде и эпикарде. В сосудах крупного калибра отложения амилоида располагаются в адвентиции и периадвентильной ткани, которые могут сопровождаться пролиферацией адвентициальных клеток. Амилоидоз более выражен в стенках артериол, с сужением или полным закрытием сосудистого просвета. В миокарде происходит атрофия кардиомиоцитов из-за смещения мышечной такни накопившейся в строме амилоидной массы [Амбарцумян 2012; Hambardzumyan 2012].
Поражение органов ЖКТ представляет собой отложение АА-амилоида в собственной пластинке слизистой оболочки. Макроскопически слизистая оболочка имеет рыхлый вид с мелкозернистыми включениями и эрозиями (рис. 3) [Амбарцумян 2012; Hokama et al. 2011].
Рис. 3. Эндоскопические виды амилоида. Амилоидоз у 45-летнего мужчины с семейной средиземноморской лихорадкой. А — рыхлая зернистая слизистая с нисходящей двенадцатиперстной кишкой; В — При более тщательном наблюдении выявляются беловатые дилатированные ворсинки с множественными красноватыми эрозиями [Ноката et а!. 2011].
Electronic Scientific Edition Almanac Space and Time volume 17, issue 1 'STUDIA STUPIOSORUM: Achievements of Young Researchers'
Achievements in Human Sciences
Elektronische wissenschaftliche Auflage Almanach 'Raum und Zeit' Bd. 17., Ausgb. 1. 'STUPIA STUPIOSORUM: Fortschritte der Nachwuchsforscher'
Fortschritte in den Humanwissenschaften
Пименов И.А. Амилоидоз как осложнение семейной среднеземноморской лихорадки
Амилоид в органах ЖКТ скапливается в мелких сосудах. Часто выявляется периадвентициально, в виде глыбчатых скоплений вокруг адвентиции сосудов [Амбарцумян 2012; Hokama et al. 2011].
Рис. 4. Желудочная биопсия. Аморфные отложения, окрашивающиеся Конго красным и проявляющие положительную реакцию на амилоид АА (стрелка) [УаЬиисЬ1 вЬ а/. 2017].
Диагностика
В большинстве случаев амилоидоз протекает бессимпТ.но, и пациента обращаются в медицинское учреждение к жалобам вызванными самой ССЛ. Наиболее часто жалобы, связанные с амилоидозом, являются признаками поражения почек, которое проявляется нефротическим синдромом. Гематурией и артериальной гипертензией для пациентов с периодической болезнью не характерны [Клочкова, Важнова 2010]. Однако амилоидоз из-за ССЛ может привести к терминальной стадии почечной недостаточности, кульминацией которой является трансплантация почки у некоторых пациентов [РвсвБ вЬ а1. 2017].
Только изучение материалов биопсии с обязательным окрашиванием Конго-красным и поляризационной микроскопией позволяет поставить окончательный диагноз АА-амилоидоза. Наиболее достоверной является биопсия почки. Частота выявления АА-амилоидоза в эТ. случае достигает 90—100%. Чем более распространён процесс, тем больше вероятность выявления АА-амилоида в других местах: ЖКТ — слизистая и подслизистая, слизистая десны, прямая кишка, подкожно-жировая клетчатка. Наиболее информативной среди непочечных биопсий является биопсия стенки ЖКТ (прямой кишки), при которой вероятность выявления амилоида составляет 50—70% [Лобанова, Волошинова 2015; Rowczenio еЬ а1. 2017].
Лечение
Основным препараТ. для терапии ПБ является колхицин. С 1972 г., когда колхицин был широко внедрен в клиническую практику, прогноз у пациентов с ПБ коренным образом изменился. До применения колхицина 5- и 10-летняя выживаемость больных ССЛ с амилоидозом (от начала протеинурии) составляла 48 и 24% соответственно. При лечении колхицином она увеличилась до 100%, а средняя выживаемость возросла до 16 лет [Лобанова, Волошинова 2015]. Колхицин обладает антими-тотическим эффекТ. в отношении амилоидобластов (при периодической болезни — макрофагов) и стабилизирует мембрану нейтрофилов, препятствуя выбросу пирина [Крутихина и др. 2011; Ozen вЬ а/. 2017]. Даже в тех случаях, когда колхицин не предотвращает рецидивы, он значительно снижает риск развития амилоидоза [Федоров и др. 2013; Rowczenio еЬ а1. 2017]. Основным препараТ. для терапии ПБ является колхицин [Rowczвnio вЬ а/. 2017]. К сожалению, применение колхицина, принося определенную пользу, может иметь самые серьезные последствия для молодого пациента. Препарат вызывает азооспермию и хромосомные аномалии, обрекая больных на бесплодие в последующей жизни [Шамов 2014].
Значение мутантного пирина в усилении секреции при ПБ подтверждается купированием приступа ПБ при паренте-
ральном введении рекомбинантного антагониста рецептора ^-1 — анакинры [Мухин и др. 2017; S6nmez еЬ а1. 2016].
Для профилактики амилоидоза помимо колхицина можно использовать Делагил (плаквенил) [Шамов 2014].
В случае амилоидоза АА лечение FMF должно быть усилено биопрепаратами и максимально переносимой дозой колхицина Оеп еЬ а1. 2017].
ЛИТЕРАТУРА
1. Амбарцумян С.В. Системный амилоидоз при периодической болезни // Медицинские новости. 2012. № 8.
С. 71-73.
2. Воробьёва М.А. Виллевальде С.В., Мирилашвили Т.Ш. Периодическая болезнь с развитием терминальной ста-
дии хронической почечной недостаточности // Земский врач. 2011. Т. 7. № 3. С. 34 — 36.
3. Джидоян З.Т. Некоторые аспекты патогенеза амилоидоза при периодической болезни // Клиницист. 2012. № 3.
С. 62 — 66.
Electronic Scientific Edition Almanac Space and Time volume 17, issue 1
'STUDIA STUPIOSORUM: Achievements of Young Researchers'
Achievements in Human Sciences
Elektronische wissenschaftliche Auflage Almanach 'Raum und Zeit' Bd. 17., Ausgb. 1.
'STUPIA STUPIOSORUM: Fortschritte der Nachwuchsforscher' Fortschritte in den Humanwissenschaften
Пименов И.А. Амилоидоз как осложнение семейной среднеземноморской лихорадки
4. Клочкова У.Н. Важнова И.М. Периодическая болезнь у детей. Клинический случай // Педиатрическая фар-
макология. 2010. Т. 7. № 1. С. 85-87.
5. Костик М.М., Жогова О.В., Лагунова Н.В., Ивановский С.В., Колобова О.Л., Мельникова Л.Н. Семемйная сред-
неземноморская лихорадка: современные подходы к диагностике и лечению // Вопросы современной педиатрии. 2018. № 17. С. 371-380.
6. Крутихина С.Б., Горелов А.В., Ратникова М.А. Опыт применения селективных холинолитиков при периодиче-
ской болезни у детей // Вопросы современной педиатрии. 2011. Т. 10, № 5. С. 138 — 142.
7. Кузьмичев Д.Е., Скребов Р.В., Чирков С.В., Вильцев И.М. Амилоидоз // Здравоохранение Югры: опыт и инно-
вации. 2016. № 1. С. 59 — 64.
8. Лобанова О.С., Волошинова Е.В. Некоторые особенности течения семейной среднеземноморской лихорадки,
осложненной развитием АА-амилоидоза // Архивъ внутренней медицины. 2015. № 21. С. 7 — 11
9. Мухин Н.А., Богданова М.В., Рамеев В.В., Козловская Л.В. Аутовоспалительные заболевания и поражение по-
чек // Терапевтический архив. 2017. № 6. С. 4 — 20
10. Кумар В., Аббас А.К., Фаусто Н., Астер Дж.К. Основы патологии заболеваний по Роббинсу и Котрану / Под
ред. Е.А. Коган. В 3 т. Т. 1. М.: Логосфера, 2014.
11. Петросян Р.А. Отличная характеристика состояния клеточного звена иммунитета у детей, страдающих пери-
одической болезнью, в зависимости от наличия или отсутствия сопутствующей патологии желудочно-кишечного тракта / / Доклады Национальной академии наук Армении. 2011. Т. 111. № 1. С. 81 — 86.
12. Федоров Е.С., Салугина С.О., Кузьмина Н.Н. Семейная среднеземноморская лихорадка (Периодическая бо-
лезнь): современный взгляд на проблему // Современная ревматология. 2013. № 1. С. 24 — 30.
13. Шамов И.А. Семейная среднеземноморская лихорадка (пароксизмальный полисерозит, семейный рецидиви-
рующий полисерозит, периодическая болезнь) // Клиническая медицина. 2014. № 3. С. 31 — 34.
14. Booty M.G., Chae J.J., Masters S.L., Remmers E.F., Barham B., Le J.M., Barron K.S. Holland S.M., Kastner D.L.,
Aksentijevich I. "Familial Mediterranean Fever with a Single MEFV Mutation: Where Is the Second Hit?." Arthritis and Rheumatology 60.6 (2009): 1851 — 1861.
15. Clementi A., Cruz D.N., Granata A., Virzi G.M., Battaglia G. "Secondary Amyloidosis in a Patient Carrying Mutations
in the Familial Mediterranean Fever (FMF) and Tumour Necrosis Factor Receptor-1 Syndrome (TRAPS) Genes." Clinical Kidney Journal 6.6 (2013): 613 — 617.
16. Hambardzumyan S.V. Cardiopathic Amyloidosis as a Pathogenetical Factor for Development of Myocardial Infarction
at Familial Mediterranean Fever // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2012. № 2. С. 71 — 72.
17. Hokama A., Kishimoto K., Nakamoto M., Kobashigawa C., Hirata T., Kinjo N., Kinjo F., Kato S., Fujita J. "Endoscopic
and Histopathological Features of Gastrointestinal Amyloidosis." World Journal of Gastrointestinal Endoscopy 3.8 (2011): 157—161.
18. Kishida D., Nakamura A., Yazaki M., Tsuchiya-Suzuki A., Matsuda M., Ikeda S. "Genotype-Phenotype Correlation in
Japanese Patients with Familial Mediterranean Fever: Differences in Genotype and Clinical Features between Japanese and Mediterranean Populations." Arthritis Research and Therapy 16.5 (2014): 439.
19. Koksal D., Mutluay N., Bayiz H., Berktas B., Berkoglu M., Demirag F. "Diffuse Pulmonary Amyloidosis due to Famili-
al Mediterranean Fever, a Rare Presentation." Libyan Journal of Medicine 7.1 (2012): 18482.
20. Migita K., Agematsu K., Masumoto J., Ida H., Honda S., Jiuchi Y., Izumi Y., Maeda Y., Uehara R., Nakamura Y., Koga
T., Kawakami A., Nakashima M., Fujieda Y., Nonaka F., Eguchi K., Furukawa H., Nakamura T., Nakamura M., Yasunami M. "The Contribution of SAA1 Polymorphisms to Familial Mediterranean Fever Susceptibility in the Japanese Population." PLoS One 8.2 (2013): e55227.
21. Niemi K., Teirila L., Lappalainen J., Rajamaki K., Baumann M.H., Ôôrni K., Wolff H., Kovanen P.T., Matikainen S.,
Eklund K.K. "Serum amyloid A Activates the NLRP3 Inflammasome via P2X7 Receptor and a Cathepsin B -Sensitive Pathway." Journal of Immunology 186.11 (2011): 6119 — 6128.
22. Ôzen S., Batu E.D., Demir S. "Familial Mediterranean Fever: Recent Developments in Pathogenesis and New Reco m-
mendations for Management." Frontiers in Immunology 8.3 (2017): 253.
23. Peces R., Afonso S., Peces C., Nevado J., Selgas R. "Living Kidney Transplantation between Brothers with Unrecog-
nized Renal Amyloidosis as the First Manifestation of Familial Mediterranean Fever: A Case Report." BMC Medical Genetics 18.1 (2017): 97-102.
24. Rowczenio D.M., Iancu D.S., Trojer H., Gilbertson J.A., Gillmore J.D., Wechalekar A.D., Tekman M., Stanescu H.C.,
Kleta R., Lane T., Hawkins P.N., Lachmann H.J. "Autosomal Dominant Familial Mediterranean Fever in Northern European Caucasians Associated with Deletion of p.M694 Residue — A Case Series and Genetic Exploration." Rheumatology 56.2 (2017): 209 — 213.
Electronic Scientific Edition Almanac Space and Time volume 17, issue 1 'STUPIA STUPIOSORUM: Achievements of Young Researchers'
Achievements in Human Sciences
Elektronische wissenschaftliche Auflage Almanach 'Raum und Zeit' Bd. 17., Ausgb. 1. 'STUPIA STUPIOSORUM: Fortschritte der Nachwuchsforscher'
Fortschritte in den Humanwissenschaften
Пименов И.А. Амилоидоз как осложнение семейной среднеземноморской лихорадки
25. Sönmez H.E., Batu E.D., Özen S. "Familial Mediterranean fever: Current Perspectives." Journal of Inflammation Research
9 (2016): 13-20.
26. Touitou I., ed. Infevers. The Registry of Hereditary Auto-inflammatory Disorders Mutations. A HGVS Affiliated Lo-
cus Specific Database since 2001. Montpellier: ISSAID Publisher, 2019. Web. <https://infevers.umai-montpellier.fr/web/>.
27. Yabuuchi J., Hayami N., Hoshino J., Sumida K., Suwabe T., Ueno T., Sekine A., Kawada M., Yamanouchi M.,
Hiramatsu R., Hasegawa E., Sawa N., Takaichi K., Fujii T., Ohashi K., Migita K., Masaki T., Ubara Y. "AA Amy-loidosis and Atypical Familial Mediterranean Fever with Exon 2 and 3 Mutations." Case Reports in Nephrology and Dialysis 7.2 (2017): 102-107.
28. Yashiro M., Furukawa H., Asano T., Sato S., Kobayashi H., Watanabe H., Suzuki E., Nakamura T., Koga T., Shimizu
T., Umeda M., Nonaka F., Ueki Y., Eguchi K., Kawakami A., Migita K. "Serum Amyloid A1 (SAA1) Gene Polymorphisms in Japanese Patients with adult-onset Still's Disease." Medicine 97.49 (2018): e13394.
Цитирование по ГОСТ Р 7.0.11—2011:
Пименов, И. А. Амилоидоз как осложнение Семейной среднеземноморской лихорадки [Электронный ресурс] / И.А. Пименов // Электронное научное издание Альманах Пространство и Время. — 2019. — Т. 17. — Вып. 1: Studia studiosorum: успехи молодых исследователей. DOI: 10.24411/2227-9490-2019-11021. Стационарный сетевой адрес: 2227-9490e-aprovr_e-ast17-1.2019.21.
AMYLOIDOSIS AS A COMPLICATION OF FAMILIAL MEDITERRANEAN FEVER
Igor A. Pimenov, 3rd year student of the Medical faculty of Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia
ORCID ID https://orcid.org/0000-0003-1707-2409
E-mail: igor-a-pimenov@j-spacetime.com; Ocelot08@mail.ru
Amyloidosis in familial Mediterranean fever (FMF) refers to secondary amyloidosis. The development of amyloidosis can lead to disability due to renal failure. This makes it important to monitor and periodically summarize the results presented in up-to-date research in this area.
The subject matter of this brief review is the pathology of auto-inflammatory diseases — FMF. In my paper, I present data of domestic and foreign articles of 2009—2019 on the etiology, pathogenesis and localization of AA-amyloidosis, as complications of Familial Mediterranean Fever (FMF), as well as recommended approaches to the treatment and diagnosis of this pathology.
For my purpose I used problem and source analysis of more than 20 sources on the clinical manifestations, pathogenesis, etiology and morphological features of target organ damage in amyloidosis as a complication of FMF.
FMF is a hereditary disease with an autosomal recessive type of inheritance, which is based on a point mutation in the gene for the pyrine protein located in the short arm of the 16th chromosome (16q13.3), denoted as MEFV. FMF is characterized by periodic bouts of fever, accompanied by pain and serositis. This disease is characteristic of nationalities whose ancestors lived in the territory of the Mediterranean basin. In the period of an attack of inflammation, a large number of proteins of the acute phase are released, such as C-reactive protein, a1-globulin (a precursor of SAA) and others. During inflammation, serum SAA levels can increase up to 1000 times. It is utilized by amyloid blasts, such as macrophages, monocytes, etc., which are used to synthesize insoluble AA -amyloid fibrils from it, which are deposited in the intercellular space. Amyloidosis develops in 10-70% of patients, depending on ethnicity. With predominant localization in tissues where amyloidoblasts occupy a fixed position. Amyloidosis often targets the kidneys (11—12.9%), adrenal glands, spleen, alveolar septa of the lung tissue and, less commonly, hepatic sinusoids, heart muscle, testes, and the thyroid gland. In most cases, amyloidosis is asymptomatic, and the patient is referred to a medical institution for complaints caused by the FMF itself. The most common complaints associated with amyloidosis are signs of kidney damage, which manifests itself in nephrotic syndrome. The most accurate method for diagnosing and setting the final diagnosis of AA amyloidosis is the study of biopsy materials with mandatory staining with Congo red and polarization microscopy. The main drug for the treatment of FMF is colchicine. Prior to the use of colchicine, 5- and 10-year survival of patients with FMF with amyloidosis (from the onset of proteinuria) was 48 and 24%, respectively. With colchicine treatment, it increased to 100%.
I concluded that adequate knowledge of the characteristics of the etiology, pathogenesis, and clinical manifestations of amyloidosis, as complications of FMF, facilitate early and accurate diagnosis and prevent the development of disability in FMF.
Keywords: familial Mediterranean Fever (FMF); amyloidosis; autoinflammatory disease; age features.
Electronic Scientific Edition Almanac Space and Time volume 17, issue 1 'STUPIA STUPIOSORUM: Achievements of Young Researchers'
Achievements in Human Sciences
Elektronische wissenschaftliche Auflage Almanach 'Raum und Zeit' Bd. 17., Ausgb. 1. 'STUPIA STUPIOSORUM: Fortschritte der Nachwuchsforscher'
Fortschritte in den Humanwissenschaften
Пименов И.А. Амилоидоз как осложнение семейной среднеземноморской лихорадки
References:
1. Ambsrtsumyan S.V. "Cardiopathic Amyloidosis as a Pathogenetical Factor for Development of Myocardial Infarction
at Familial Mediterranean Fever." Journal of Grodno State Medicine University 2 (2012): 71 — 72.
2. Booty M.G., Chae J.J., Masters S.L., Remmers E.F., Barham B., Le J.M., Barron K.S. Holland S.M., Kastner D.L.,
Aksentijevich I. "Familial Mediterranean Fever with a Single MEFV Mutation: Where Is the Second Hit?." Arthritis and Rheumatology 60.6 (2009): 1851 — 1861.
3. Clementi A., Cruz D.N., Granata A., Virzi G.M., Battaglia G. "Secondary Amyloidosis in a Patient Carrying Mutatio ns
in the Familial Mediterranean Fever (FMF) and Tumour Necrosis Factor Receptor-1 Syndrome (TRAPS) Genes." Clinical Kidney Journal 6.6 (2013): 613 — 617.
4. Dzhidoyan Z.T. "Some Aspects of Pathogenesis of an Amyloidosis at a Periodic Disease." Clinical Physician 3 (2012):
62 — 66. (In Russian).
5. Fedorov E.S. Salugina S.O., Kuzmina N.N. "Family Mediterranean Fever (Periodic Disease): A Modern View on Prob-
lem." Modern Rheumatology 1 (2013): 24 — 30. (In Russian).
6. Hambardzumyan S.V. "Systemic Amyloidosis in Periodic Disease." Medical News, 2012, 8: 71 — 73. (In Russian).
7. Hokama A., Kishimoto K., Nakamoto M., Kobashigawa C., Hirata T., Kinjo N., Kinjo F., Kato S., Fujita J. "Endoscopic
and Histopathological Features of Gastrointestinal Amyloidosis." World Journal of Gastrointestinal Endoscopy 3.8 (2011): 157—161.
8. Kishida D., Nakamura A., Yazaki M., Tsuchiya-Suzuki A., Matsuda M., Ikeda S. "Genotype-Phenotype Correlation in
Japanese Patients with Familial Mediterranean Fever: Differences in Genotype and Clinical Features between Japanese and Mediterranean Populations." Arthritis Research and Therapy 16.5 (2014): 439.
9. Klochkova U.N., Vazhnova I.M. "A Periodic Disease at Children. Clinical Case." Pediatric Pharmacology 7.1 (2010): 85 —
87. (In Russian).
10. Koksal D., Mutluay N., Bayiz H., Berktas B., Berkoglu M., Demirag F. "Diffuse Pulmonary Amyloidosis due to Famili-
al Mediterranean Fever, a Rare Presentation." Libyan Journal of Medicine 7.1 (2012): 18482.
11. Kostik M.M., Zhogova O.V., Lagunova N.V., Ivanovsky S.V., Kolobova O.L., Melnikova L.N. "Familial Mediterranean Fe-
ver: Modern Approaches to Diagnostics and Treatment." Polls of Modern Pediatrics 17 (2018): 371 —380 (In Russian).
12. Krutikhina S.B., Gorelov A.V., Ratnikova M.A. "Experience of Application of Selective Holinolitik at a Periodic Dis-
ease in Children." Questions of Modern Pediatrics 10.5 (2011): 138 — 142 (In Russian).
13. Kumar V., Abbas A.K., Fausto N., Aster J.C. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. Moscow: Logosfera Publish-
er, 2014, volume 1. (In Russian).
14. Kuzmichev D. E., Skrebov R.V., Chirkov S.V., Viltsev I.M. "Amiloidosis." Health Care of Yugra: Experience and Innova-
tions 1 (2016): 59 — 64 (In Russian).
15. Lobanova O.S., Voloshinova E.V. "Some Features of Course of the Family Mediterranean Fever Complicated by De-
velopment of AA-of an Amiloidosis." Archive Of Internal Medicine 21 (2015): 7—11 (In Russian).
16. Migita K., Agematsu K., Masumoto J., Ida H., Honda S., Jiuchi Y., Izumi Y., Maeda Y., Uehara R., Nakamura Y., Koga
T., Kawakami A., Nakashima M., Fujieda Y., Nonaka F., Eguchi K., Furukawa H., Nakamura T., Nakamura M., Yasunami M. "The Contribution of SAA1 Polymorphisms to Familial Mediterranean Fever Susceptibility in the Japanese Population." PLoS One 8.2 (2013): e55227.
17. Mukhin N.A., Bogdanova M.V., Rameev V.V., Kozlovskaya L.V. "Autoinflammation of a disease and damage of kid-
neys." Therapeutic archive, 2017, 6: 4 — 20 (In Russian).
18. Niemi K., Teirilä L., Lappalainen J., Rajamäki K., Baumann M.H., Öörni K., Wolff H., Kovanen P.T., Matikainen S.,
Eklund K.K. "Serum amyloid A Activates the NLRP3 Inflammasome via P2X7 Receptor and a Cathepsin B -Sensitive Pathway." Journal of Immunology 186.11 (2011): 6119 — 6128.
19. Özen S., Batu E.D., Demir S. "Familial Mediterranean Fever: Recent Developments in Pathogenesis and New Recom-
mendations for Management." Frontiers in Immunology 8.3 (2017): 253.
20. Peces R., Afonso S., Peces C., Nevado J., Selgas R. "Living Kidney Transplantation between Brothers with Unrecog-
nized Renal Amyloidosis as the First Manifestation of Familial Mediterranean Fever: A Case Report." BMC Medical Genetics 18.1 (2017): 97—102.
21. Petrosyan R.A. "Excellent State Characteristic of Cellular Component of Immune System in Children with Periodic
Disease Depending on Existence or Absence of the Accompanying Digestive Tract Pathology." Reports of National Academy of Sciences of Armenia 111.1 (2011): 81-86 (In Russian).
22. Rowczenio D.M., Iancu D.S., Trojer H., Gilbertson J.A., Gillmore J.D., Wechalekar A.D., Tekman M., Stanescu H.C.,
Kleta R., Lane T., Hawkins P.N., Lachmann H.J. "Autosomal Dominant Familial Mediterranean Fever in Northern European Caucasians Associated with Deletion of p.M694 Residue — A Case Series and Genetic Exploration." Rheumatology 56.2 (2017): 209 — 213.
23. Shamov I.A. "Family Mediterranean Fever (Paroxysmal Polyserositis, Family Recurrent Polyserositis, Periodic Dis-
Electronic Scientific Edition Almanac Space and Time volume 17, issue 1 'STUPIA STUPIOSORUM: Achievements of Young Researchers'
Achievements in Human Sciences
Elektronische wissenschaftliche Auflage Almanach 'Raum und Zeit' Bd. 17., Ausgb. 1. 'STUPIA STUPIOSORUM: Fortschritte der Nachwuchsforscher'
Fortschritte in den Humanwissenschaften
Пименов И.А. Амилоидоз как осложнение семейной среднеземноморской лихорадки
ease)." Clinical Medicine 3 (2014): 31 — 34 (In Russian).
24. Sönmez H.E., Batu E.D., Özen S. "Familial Mediterranean fever: Current Perspectives." Journal of Inflammation Research
9 (2016): 13 — 20.
25. Touitou I., ed. Infevers. The Registry of Hereditary Auto-inflammatory Disorders Mutations. A HGVS Affiliated Locus Specific
Database since 2001. Montpellier: ISSAID Publisher, 2019. Web. <https://infevers.umai-montpellier.fr/web/>.
26. Vorobiova M.A., Villevalde S.V., Mirilashvili T.Sh. "A Periodic Disease with Development of a Terminal Stage of a
Chronic Renal Failure." Zemsky Doctor 7.3 (2011): 34 — 36. (In Russian).
27. Yabuuchi J., Hayami N., Hoshino J., Sumida K., Suwabe T., Ueno T., Sekine A., Kawada M., Yamanouchi M.,
Hiramatsu R., Hasegawa E., Sawa N., Takaichi K., Fujii T., Ohashi K., Migita K., Masaki T., Ubara Y. "AA Amyloidosis and Atypical Familial Mediterranean Fever with Exon 2 and 3 Mutations." Case Reports in Nephrology and Dialysis 7.2 (2017): 102-107.
28. Yashiro M., Furukawa H., Asano T., Sato S., Kobayashi H., Watanabe H., Suzuki E., Nakamura T., Koga T., Shimizu
T., Umeda M., Nonaka F., Ueki Y., Eguchi K., Kawakami A., Migita K. "Serum Amyloid A1 (SAA1) Gene Polymorphisms in Japanese Patients with Adult-onset Still's Disease." Medicine 97.49 (2018): e13394.
Cite MLA 7:
Pimenov, I. A. "Amyloidosis as a complication of Familial Mediterranean Fever." Electronic Scientific Edition Almanac Space and Time 17.1 ('Studia Studiosorum: Achievements of Young Researchers') (2019). DOI: 10.24411/2227-9490-2019-11021. Web. <2227-9490e-aprovr_e-astl7-1.2019.21>. (In Russian).
