Амбулаторное лечение тромбоза глубоких вен нижних конечностей. Новые возможности и перспективы Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ФЛЕБОЛОГИЯ | АНГИОЛОГИЯО

B.Ю. БОГАЧЕВ1,2, д.м.н., профессор, Б.В. БОЛДИН1, д.м.н., профессор,

C.В. РОДИОНОВ1, д.м.н., профессор, О.В. ДЖЕНИНА2, к.м.н.

Амбулаторное лечение тромбоза глубоких вен нижних конечностей. Новые возможности и перспективы

В статье рассматриваются современные подходы к лечению неэмболоопасного тромбоза глубоких вен. Опираясь на данные международных рандомизированных контролируемых исследований, а также обновленные российские и зарубежные рекомендации, авторы делают вывод о возможности, целесообразности и безопасности амбулаторного лечения пациентов с дистальным тромбозом глубоких вен с помощью новых антикоагулянтов, назначаемых per os.

Ключевые слова: тромбоз глубоких вен, ТГВ, ривароксабан, тромбоэмболия легочной артерии, ТЭЛА.

Острый тромбоз глубоких вен (ТГВ), чреватый развитием тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) или посттромботичес-кого синдрома (ПТС), ежегодно дебютирует в 1—3 случаев на 1 000 человек.

В Российской Федерации, согласно официальным данным, каждый год регистрируется около 80 000 новых эпизодов ТГВ. Следует подчеркнуть, что эта статистика касается лишь верифицированных случаев, в то время как зарубежные и российские эксперты считают, что истинная частота ТГВ в 2,5—3 раза выше [1, 2]. До настоящего времени диагноз острого ТГВ, как гром среди ясного неба, пугал не только врачей стационаров, но и прежде всего амбулатор-но-поликлинического звена, которые, опасаясь развития фатальной ТЭЛА, абсолютное большинство таких пациентов экстренно госпитализировали в специализированный стационар, как правило, хирургического профиля, для оценки тромбоэм-болической опасности и проведения

антикоагулянтной терапии [2]. Согласно действующим медико-экономическим стандартам, длительность пребывания в стационаре больного с ТГВ составляет 14 дней. В течение этого времени пациенту, наряду с регламентируемыми обследованиями, проводят антикоагулянт-ную терапию, как правило, нефрак-ционированным гепарином (НФГ) и подбирают адекватные дозы антагонистов витамина «К» (АВК). При этом большинство врачей, не взирая на характер ТГВ и его локализацию, по-прежнему рекомендует постельный или полупостельный режим, опасаясь миграции тромба в легочное артериальное русло. Между тем огромное количество рандомизированных клинических исследований (РКИ), проведенных в нашей стране и за рубежом, убедительно доказывает, что иммобилизация не только не предотвращает, а наоборот, увеличивает риск ТЭЛА и дальнейшее нарастание уровня тромбоза [3].

Внедрение в клиническую практи-

ку методики компрессионной ульт-расонографии позволило с близкой к 100% достоверностью диагностировать, определять характер и проводить динамическое наблюдение за ТГВ, локализованным ниже паховой складки. Оказалось, что у 50% пациентов ТГВ локализован в дистальных отделах конечности, а рост тромба в проксимальном направлении первые 2 недели, даже в отсутствии антикоагулянтной терапии, отмечается лишь в 15% случаев. Что касается риска ТЭЛА, то клинически манифестирующие формы при ТГВ дис-тальной локализации встречаются только у 1—2% таких пациентов. Иными словами, как минимум половина больных с ТГВ не нуждается в длительной госпитализации, а может проходить не только долечивание, но и полное лечение вне стационара [4]. Таким образом, амбулаторное лечение возможно в случаях дистальных или сегментарных неэмболоо-пасных ТГВ при отсутствии известных противопоказаний (табл. 1). До недавнего времени сдерживающим фактором амбулаторного лече-

1 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва.

2 Первый флебологический центр, Москва.

ТАБЛИЦА 1. Абсолютные и относительные противопоказания для амбулаторного лечения ТГВ

Абсолютные Относительные

• Активное кровотечение или его высокий риск (недавнее хирургическое вмешательство), заболевания печени (МНО > 1,5); • ТЭЛА с гемодинамическими или респираторными нарушениями; • Гепарин-индуцированная тромбоцитопения в анамнезе; • Социальные факторы, негативно влияющие на безопасность амбулаторного лечения; • Невозможность регулярного УЗ контроля • Количество тромбоцитов < 100,000; • Тяжелая и плохо контролируемая артериальная гипертония; • Почечная недостаточность; • Состоявшееся желудочно-кишечное кровотечение за последние б месяцев; • Морбидное ожирение; • Распространенный илиофеморальный флеботромбоз; • Тяжелый коморбидный фон

ния ТГВ выступала необходимость строгого ежесуточного контроля системы гемостаза при использовании НФГ. Ситуация кардинально изменилась с момента широкого применения сначала низкомолекулярных гепаринов (НМГ), а затем и синтетического пентасахарида — фондапаринукса. В результате ряда клинических исследований было доказано, что применение НМГ и фондапаринукса, даже в терапевтической дозировке, не требует строгого лабораторного контроля, а также не сопровождается серьезными геморрагическими осложнениями. В результате сначала за рубежом, а потом и в нашей стране стали публиковать результаты клинических исследований, в которых обсуждалась возможность полностью амбулаторной диагностики и лечения ТГВ. В основе диагностики лежала компрессионная ультрасонография, необходимая для обеспечения мониторинга ТГВ каждые 24—72 ч. Лечебная программа включала в себя компрессию пораженной конечности в сочетании с так называемой bridge-терапией (мостиковой терапией). Термин «bridge-тера-пия» подразумевает последовательный, непрерывающийся прием препаратов с разным механизмом действия, но одинаковым конечным результатом. Антикоагулянтная bridge-терапия при амбулаторном лечении ТГВ включала в себя использование терапевтических доз НМГ с одновременным назначением

АВК, обычно варфарина. По достижении МНО в значениях от 2 до 3 инъекции НМГ прекращали и пациент получал только АВК. Обычно для достижения целевых показателей МНО требовалось 5—7 суток. Следует подчеркнуть, что антикоагулянтная терапия при амбулаторном лечении ТГВ в обязательном порядке подкреплялась компрессией пораженной конечности. С этой целью использовались бандажи из бинтов ограниченной растяжимости или компрессионный трикотаж 3-го класса (RAL стандарт) [5]. Способ компрессии зависит от выраженности и динамики отека пораженной конечности. При выраженном отечном синдроме предпочтение следует отдавать компрессионным бандажам, обычно двухслойным, формируемым из битов ограниченной растяжимости. Это обусловлено возможностью корректировать бандаж при уменьшении объема конечности. В контексте корректируемых бандажей большие перспективы принадлежат недавно зарегистрированной в РФ системе CircAid (США), представляющей собой нерастяжимый гетр или чулок, закрепляемый на ноге с помощью липучек.

Необходимо подчеркнуть, что компрессия в сочетании с активным двигательным режимом служит важной составляющей успешного лечения ТГВ, наряду с антикоагулянт-ной терапией. Доказано, что активная работа мышечно-венозной

помпы в условиях внешней компрессии за счет ускорения кровотока по глубоким венам и увеличения синтеза активатора тканевого плазминогена не только препятствует дальнейшему распространению тромбоза и уменьшает вероятность его рецидива, но и способствует более быстрой реканализа-ции. Кроме того, доказано, что при активном ведении пациентов с ТГВ снижается риск посттромботичес-кого синдрома (ПТС) [6]. Об эффективности проводимого лечения свидетельствует уменьшение отека и боли, а также стабилизация или уменьшение уровня тромбоза. В начале терапии контрольное компрессионное УЗИ необходимо проводить каждые 24—72 ч. При отсутствии дальнейшего роста тромба (и в отсутствие флотации его верхушки) контрольное УЗИ можно выполнять один раз в 3—4 недели. Активная эволюция ТГВ обычно завершается спустя 21—28 суток, о чем свидетельствует стабилизация клинической картины, а также появление признаков организации и реканализации тромба по УЗИ. К недостаткам амбулаторного лечения ТГВ с помощью bridge-терапии НМГ и АВК можно отнести необходимость на начальном этапе подкожных инъекций один или два раза в сутки в зависимости от конкретного препарата НМГ, а также строгий контроль МНО в последующем, для чего необходимы регулярные заборы крови. Кроме того, прием АВК со-

ТАБЛИЦА 2. Механизм действия и регламент применения актуальных НОАК

Ривароксабан Апиксабан Дабигатрана этексилат

Механизм Прямое ингибирование Прямое Прямое ингибирование

действия Xa фактора ингибирование Xa фактора тромбина (IIa фактора)

Возможность Да Да Требует предварительной

использования парентеральной антикоагу-

с 1-го дня ле- лянтной терапии в течение

чения ТГВ не менее 5 суток

Режим дозирования 15 мг 2 раза первые 21 день, далее 20 мг 1 раза в день 10 мг 2 раза в день — 7 дней; далее 5 мг 2 раза в день; спустя 6 месяцев — 2,5 мг 2 раза в день 150 мг 2 раза в день

Необходимость Принимать во время еды Не зависит Не зависит

приема во время еды

Биодоступность в % 80—100 50 6,5

T max, час 2—4 3—4 2—4

T 1/2, час 5—9 у молодых 11—13 у пожилых 12 11 у здоровых лиц старшего возраста 12—14 при многократном введении препарата

Путь выведения Почки/печень Почки/кишечник Преимущественно почки

Использование при сни- СКФ <15 мл/мин противопоказан СКФ <15 мл/мин - СКФ 30—50 мл/мин—

женной скорости клу- СКФ 15—29 мл/мин— противопоказан с осторожностью

бочковой фильтрации с осторожностью СКФ< 30 мл/мин -

(СКФ)* СКФ 15—29 мл/мин— c осторожностью противопоказан

Специфический Андексанет Андексанет Идаруцизумаб (одобрен FDA)

антидот (еще не одобрен FDA) (еще не одобрен FDA)

* СКФ оценивается по клиренсу креатинина.

пряжен с большим количеством межлекарственных взаимодействий, а также строгими диетическими ограничениями.

Вот почему перспективным представляется применение новых оральных антикоагулянтов (НОАК) с селективным механизмом действия. После многочисленных рандомизированных клинических испытаний (РКИ) НОАК стали использовать для лечения, в том числе и амбулаторного, пациентов с острым ТГВ. Механизмы действия и регламент приема НОАК, разрешенных к применению в РФ, представлен в таблице 2.

Как следует из таблицы 2, наиболее простая и логичная схема, максимально удобная для амбулаторного лечения пациентов с ТГВ, прина-

длежит ривароксабану (Ксарелто). Удобство применения ривароксаба-на при лечении ТГВ заключается в том, что не требуется проведения bridge-терапии с использованием НМГ. С первых суток терапии ТГВ ривароксабан назначают внутрь в специальной терапевтической дозе 15 мг х 2 р/сут в течение 3 недель — период самого высокого риска рецидива ВТЭО. Спустя 3 недели осуществляется переход на дозу ривароксабана 20 мг х 1 р/сут. Однократный режим дозирования ривароксабана при длительной профилактике рецидивов ВТЭО позволяет увеличить вероятность соблюдения пациентом рекомендованной схемы лечения и, соответственно, повысить эффективность и безопасность терапии. Это является

важным аспектом амбулаторного лечения пациентов с ТГВ, т. к. несоблюдение предписанных режимов и длительности терапии может сопровождаться увеличением риска развития рецидива тромбоза или кровотечения. Схемы назначения других НОАК представлены в таблице 2. Прием НОАК для профилактики рецидивов ВТЭО продолжают в течении 3 и более месяцев в зависимости от исходной причины ТГВ [7]. Очень важным и ответственным этапом служит принятие решения о продолжении или прекращении профилактической антикоагулянт-ной терапии. При этом следует учитывать как факторы риска возможного рецидива тромбоза, так и вероятность геморрагических осложнений на фоне продолжающейся

О ФЛЕБОЛОГИЯ | АНГИОЛОГИЯ

РИСУНОК 1. Венская шкала оценки риска рецидива ТГВ

О 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Баллы

Мужчины

Пол ■-1

Женщины

Проксимальный ТГВ

Локализация ' ' 1

Дистальный ТГВ Легочная эмболия

Г, i / \ 1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1

D-димер (мкг/л)

100 150 200 250 400 500 750 1000 1500 2000

Общее количество ,,,,,,,,,,,,,,, баллов

Суммарный риск рецидива за 12 месяцев

0 02 0 04 0 06 0 08 0 1 0 12 0 1 5

Суммарный риск рецидива за 60 месяцев

—» ill

02 03 04 OS

антикоагулянтной терапии. Грубой ошибкой, часто допускаемой врачами поликлиник и больными, представляется периодическая отмена варфарина и НОАК, с их повторным назначением короткими курсами. Такое «лечение» негативно влияет на гемостаз, «расшатывает» его коагуляционное звено и лишь увеличивает вероятность рецидива тромбоза.

Факторами риска рецидива ТГВ, определяющими необходимость длительной профилактической антико-агулянтной терапии, выступают: невыясненная причина (идиопатичес-кий, неспровоцированный) ТГВ; мужской пол пациента; сохраняющийся повышенный уровень Д-ди-мера; незавершенная, менее 40% реканализация тромбированной вены.

Для более объективной и комплексной оценки риска рецидива ТГВ существуют так называемые предик-тивные шкалы, из которых наиболее популярны Венская (рис. 1) и DASH (табл. 3). Кроме того, при неспровоцированном (идиопатичес-ком) ТГВ целесообразно провести генетический анализ на возможные тромбофилии.

Таким образом, при высоком риске рецидива ТГВ необходимо проведение длительной, а иногда и пожизненной антикоагулянтной терапии. В этой ситуации в качестве обратной стороны медали выступает увеличение частоты кровотечений. Новые рекомендации АССР 2016 предлагают специальную шкалу оценки риска геморрагических осложнений (табл. 4).

В контексте безопасности и эффективности амбулаторного лечения ТГВ интерес представляют результа-

ты открытого мультицентрового сравнительного исследования EINSTEIN DVT, в котором было проведено сравнение типовой bridge-тера-пии эноксапарином и АВК и применением ривароксабана по стандартной схеме. Продолжительность антикоагулянтной терапии в сравниваемых группах составила 3,6 и 12 месяцев. При оценке результатов рецидив ТГВ был отмечен у 2,1% пациентов, получавших риварокса-бан, и у 3,0% больных, использовавших bridge-терапию эноксапарин + АВК (p < 0,001 для такой же эффективности — non-inferiority). Большие и клинически значимые небольшие кровотечения имели место у 8,1% пациентов в каждой группе. Дополнительно было проведено двойное слепое плацебо-контроли-руемое исследование по оценке эффективности и безопасности рива-роксабана (20 мг/сут) в течение 6 или 12 месяцев у пациентов, кото-

рые полностью завершили 6— или 12-месячное лечение первичного ТГВ. В результате рецидив ТГВ был отмечен у 1,3% пациентов, получавших ривароксабан, и у 7,1% в группе плацебо (p < 0,001). Что касается больших кровотечений, то на фоне приема ривароксабана они были отмечены лишь у 0,7 против 0% в группе плацебо (p = 0,11), при этом не было смертельных кровотечений в группе ривароксабана. [7,8]. В недавно завершившемся исследовании EINSTEIN Choice риварокса-бан был изучен в сравнении с ацетилсалициловой кислотой у пациентов, которым может быть назначена продленная профилактика рецидивов ВТЭО при условии, что пациенты завершили основной курс терапии антикоагулянтом в течение 6—12 месяцев. Результаты данного исследования продемонстрировали, что применение ривароксабана в зарегистрированной дозе 20 мг одно-

ТАБЛИЦА 3. Шкала оценки риска рецидива ТГВ — DASH

Признак Баллы

Отклонение от нормы уровня D-димера после прекращения антикоагулянтной терапии 2

Возраст < 50 лет 1

Мужской пол 1

ВТЭО, связанные с гормональной терапией (у женщин) -2

ТАБЛИЦА 4. Шкала оценки риска серьезных геморрагических осложнений при проведении длительной антикоагулянтной терапии АССР 2016

Фактор риска Возраст > 65 лет Возраст > 75 лет Кровотечение в анамнезе Рак

Рак с метастазами Почечная недостаточность Печеночная недостаточность Тромбоцитопения Инсульт в анамнезе Сахарный диабет Анемия

Антитромбоцитарная терапия

Недостаточный контроль антикоагулянтной терапии

Сопутствующие заболевания и снижение функциональных возможностей

Недавно перенесенное хирургическое вмешательство

Частые падения

Алкогольная зависимость

Прием нестероидных противовоспалительных препаратов Низкий риск (факторов риска кровотечений нет) = риск большого кровотечения 0,8%/год

Умеренный (один фактор риска) = риск большого кровотечения 1,6%/год Высокий (два и более факторов риска) = риск большого кровотечения »6,5%/год

кратно сопровождается снижением риска развития рецидива ВТЭО на 66% в сравнении с терапией АСК (1,5% vs 4,4%, p < 0,001). При этом риск развития больших кровотечений был низким, без статистически значимой разницы в группах ривароксабана и АСК (0,5% vs 0,3%). Таким образом, можно утверждать, что использование ривароксабана в фиксированных дозах при амбулаторном лечении и профилактике ТГВ не уступает по эффективности и безопасности считавшейся эталонной bridge-терапии комбинацией НМГ и АВК. Между тем важным преимуществом ривароксабана служит прием per os как на этапе начальной терапии острого ТГВ, так и в период продолженной профилактики. Кроме того, благоприятное влияние на качество жизни пациента и его приверженность проводимому лече-

нию оказывает отсутствие необходимости строгих диетических ограничений и регулярного лабораторного контроля МНО, актуальных для АВК.

В заключение следует отметить, что сегодняшний уровень оснащения лечебно-профилактических учреждений мегаполисов и региональных центров позволяет успешно проводить лечение такой сложной патологии как тромбоз глубоких вен нижних конечностей в амбулаторных условиях, для чего зачастую требуется только изменение менталитета руководителей органов здравоохранения, а также соответствующая профессиональная подготовка врачей поликлинического и амбулаторного звена. Экономическая выгода для государства при таком подходе очевидна.

ИСТОЧНИКИ

1. Heit JA. Epidemiology of venous thromboem-boLism. Nat. Rev. Cardiol., 2015, 12: 464-474.

2. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений под ред. А.И. Кириенко. Издательство Российского Общества Хирургов, М. 2016.

3. Лобастов К.В., Баринов В.Е., Счастливцев И.В., Лаберко Л.А., Ро-доман Г.В. Современные подходы к диагностике и терапии острого венозного тромбоза. Учебное пособие. М. 2016.

4. Kearon C, AkL E, OrneLas J et aL. Antithrombotic Therapy for VTE Disease CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest, 2016, 149(2): 315-352.

5. van der HuLLe T., Dronkers CEA, KLok FA, Huisman MV. Recent developments in the diagnosis and treatment of pulmonary embolism. J Intern Med, 2016, 279: 16-29. doi: 10.1111/joim.12404.

6. BLattLer W, GerLach HE. Implementation of Outpatient Treatment of Deep-vein Thrombosis in Private Practices in Germany. Eur J Vasc Endovasc Surg, 2005, 30: 319-324. doi:10.1016/j.ejvs.2005.05.001, avaiLabLe onLine at http://www.sciencedirect.com.

7. KLine JA, KahLer ZP, Beam DM. Outpatient treatment of Low-risk venous thromboemboLism with monotherapy oraL anticoaguLation: patient quaLity of Life outcomes and cLinician acceptance. Patient Preference and Adherence, 2016, 10: 561-569.

8. The EINSTEIN Investigators. OraL Rivaroxaban for Symptomatic Venous ThromboemboLism. N Engl J Med, 2010, 363: 2499-2510. DOI: 10.1056/NEJMoa1007903.

9. Prins M, Lensing A, Bauersachs R et aL. OraL rivaroxaban versus standard therapy for the treatment of symptomatic venous thromboemboLism: a pooLed anaLysis of the EINSTEIN-DVT and PE randomized studies. Thrombosis Journal, 2013, 11(21): 1-10. http://www.thrombosisjour-naL.com/content/11/1/21.