CC BY
87
УДК: 616.97:616.972:616-08:615.33
Амбулаторное лечение больных ранним сифилисом дюрантными пенициллинами в сочетании с доксициклином
Мавров Г. И., Каменев В. И., Миронюк В. И.
ГУ «Институт дерматологии и венерологии НАМН Украины», Харьков ВГУЗУ «Харьковская медицинская академия последипломного образования М3 Украины» ВГУЗУ «Украинскаямедицинская стоматологическая академияМЗ Украины», Полтава
Цель работы - повысить эффективность лечения больных ранними формами сифилиса. Материалы и методы. Подверглись наблюдению 537 больных активным ранним сифилисом, которые составили три исследуемые группы. Основная группа (293 больных) получала лечение бензатинбензилпенициллином одновременно с доксициклином. Контрольная группа (78 больных) получала только бензатинбензилпенициллин. Группа сравнения (166 больных) получала натриевую соль бензилпенициллина. Результаты и обсуждение. При сравнительном анализе трех групп пациентов выявлено, что при лечении бензатинбензилпенициллином в сочетании с доксициклином отдельные активные проявления сифилиса, в среднем, исчезали быстрее, чем при лечении только бензатинбензилпенициллином. Вывод. Ближайшие и отдаленные результаты лечения больных первичным и вторичным сифилисом введением 2,4 млн. ЕД бензатинбензилпенициллина 1 раз (Ы 2-4) в неделю в сочетании с приемом внутрь доксициклина в дозе 0,1 г два раза в сутки 10-20 дней (в зависимости от срока заражения) свидетельствуют о высокой эффективности данной методики и о возможности ее применения в условиях амбулатории и дневного стационара.
Ключевые слова: сифилис, лечение, бензатинбензилпенициллин, доксициклин, серологический контроль.
Введение. В 1943 г., когда пенициллин был впервые применен для лечения сифилиса, начался нынешний этап в истории лечения этой инфекции. Пенициллин и его производные оказались наиболее эффективными средствами специфической терапии сифилиса; до сих пор они не имеют достойной альтернативы. Эти антибиотики хорошо проникают в лимфу и лимфатические узлы, которые являются резервуаром T. pallidum [8]. Применение натриевой и калиевой солей бензилпенициллина эффективно, однако требует введения препарата каждые 3-4 часа, что возможно только в условиях стационара. Дюрантные препараты пенициллина - бициллины позволяют сократить количество инъекций до 1-2 в неделю, однако они не всегда обеспечивают устойчивую концентрацию пенициллина в тканях. В последние годы стали накапливаться данные об участившихся случаях клинических и серологических рецидивов, серорезистентности, а также развития нейросифилиса и других поздних форм у пациентов, леченных пролонгированными пенициллинами [3, 7, 9]. По-видимому, эйфория, вызванная первым опытом применения дюрантных пенициллинов, когда сифилис излечивали «одним уколом», уже прошла. В особенности это касается ослабленных пациентов
с сопутствующей патологией, с алкогольной и наркотической интоксикацией, ВИЧ инфицированных и проживающих в экологически неблагополучных районах. Поэтому, назрела необходимость в разработке новых методов специфической терапии сифилитической инфекции с учетом современных особенностей эпидемиологии, клиники и патогенеза сифилиса.
При лечении ранних форм сифилиса могут применяться антибиотики резерва [5]:
- тетрациклины;
- макролиды;
- цефалоспорины.
Весьма скудные данные имеются в отношении доксициклина, который обладает высокой активностью против возбудителя сифилиса и входит в качестве резервного препарата в существующие методики лечения [6]. Эти данные позволяют предположить эффективность препарата; однако они не позволяют определить оптимальную дозу и длительность лечения, а также возможный эффект при сочетании его с препаратами пенициллинового ряда [4].
Цель работы - разработать новый метод лечения больных ранними формами сифилиса бензатинбензилпенициллином в сочетании с доксициклином. Провести сравнительный ана-
лиз ближайших и отдаленных результатов лечения больных сифилисом с применением разработанной методики.
Материалы и методы. С 2005 до 2013 гг. было пролечено и подверглось наблюдению всего 537 больных активным ранним сифилисом (срок заражения - до 1 года), которые составили три исследуемые группы (основную, контрольную и группу сравнения - Табл. 1):
- основная группа (293 больных) получала лечение бензатинбензилпенициллином (Ретар-пен, Экстенцилин) одновременно с доксици-клином (Доксибене, Докси-М-Ратиофарм);
- контрольная группа (78 больных) получала только бензатинбензилпенициллин;
- группа сравнения (166 больных) получала натриевую соль бензилпенициллина.
Курсовые дозы определялись формой сифилиса (Табл. 2).
Всем больным проведено клиническое, лабораторное обследование (общие анализы крови,
мочи, кала), а также серологические реакции на сифилис и ВИЧ (ИФА). Серологическое обследование при установлении диагноза включало КСР, РИФ-200, РИФ-абс, РИТ. Для клинического и серологического контроля результатов лечения использовали динамику исчезновения сифилидов и скорость негативации стандартного комплекса серологических реакций - КСР. Поскольку скорость негативации КСР определяется не только эффективностью лечения, но зависит от срока заражения, то сравнения динамики негативации проводились только внутри подгруппы больных с одинаковой формой сифилиса (т. е. первичный сифилис сравнивался с первичным, вторичный свежий - со вторичным свежим, а вторичный рецидивный - со вторичным рецидивным).
Статистическая обработка полученных качественных и количественных показателей проводилась с использованием стандартного пакета прикладных программ Microsoft Office'2010 под Windows'! на ПК. Была создана реляционная
Таблица 1 - Характеристика исследуемых групп больных по методу лечения, полу, диагнозу
Группы (метод лечения) Пол Форма сифилиса Всего
Первичный Вторичный свежий Вторичный рецидивный
Основная группа (бензатинбензилпенициллин + доксициклин) Муж. 65 41 26 132
Жен. 57 68 36 161
Всего 122 109 62 293
Контрольная группа бензатинбензилпенициллин Муж. 11 10 10 31
Жен. 13 16 18 47
Всего 24 26 28 78
Группа сравнения пенициллин (натриевая соль) Муж. 47 27 14 88
Жен. 22 28 28 78
Всего 69 55 42 166
Таблица 2 - Методы лечения в исследуемых группах
Группы Форма сифилиса
Первичный Вторичный свежий Вторичный рецидивный
Основная группа Бензатинбензилпенициллин 2,4 мл ЕД внутримышечно 1 раз в неделю две инъекции, одновременно докси-циклин внутрь 0,1 г два раза в день 10 суток Бензатинбензилпенициллин 2,4 мл ЕД внутримышечно 1 раз в неделю три инъекции, одновременно докси-циклин внутрь 0,1 г два раза в день 15 суток Бензатинбензилпенициллин 2,4 мл ЕД внутримышечно 1 раз в неделю четыре инъекции, одновременно докси-циклин внутрь 0,1 г два раза в день 20 суток
Контрольная группа Бензатинбензилпенициллин 2,4 мл ЕД внутримышечно 1 раз в неделю две инъекции Бензатинбензилпенициллин 2,4 мл ЕД внутримышечно 1 раз в неделю три инъекции Бензатинбензилпенициллин 2,4 мл ЕД внутримышечно 1 раз в неделю четыре инъекции
Группа сравнения Натриевая соль бензил-пенициллина 500 тыс. ЕД внутримышечно каждые 3 часа две недели Натриевая соль бензил-пенициллина 500 тыс. ЕД внутримышечно каждые 3 часа три недели Натриевая соль бензил-пенициллина 500 тыс. ЕД внутримышечно каждые 3 часа четыре недели
база данных в программе Microsoft Access 2010, куда вошли клинические и лабораторные данные на всех исследованных больных. Количественные данные и логические значения были импортированы в программу Microsoft Excel 2010, где с помощью встроенных статистических функций производились вычисления описательных статистик для каждой сравниваемой выборки: среднего значения, стандартной ошибки, моды, медианы, стандартного отклонения, дисперсии асимметрии и эксцесса. Сравнения групповых средних производили с помощью Z-теста и t-теста. Для сравнения динамики исчезновения клинических проявлений и скорости негативации КСР был применен дисперсионный анализ (F-тест) и регрессионный анализ. Уровень надежности был принят - 95 %. Для количественного анализа динамики негативации серологических реакций оценивали функцию «Наклон линии линейной регрессии» [2, 10].
Результаты и их обсуждение. Анализ ближайших результатов лечения больных сифилисом тремя методами:
- бензатинбензилпенициллином и доксици-клином;
- только бензатинбензилпенициллином;
- натриевой солью бензилпенициллина, -
показал их эффективность, о чем свидетельствует динамика разрешения активных проявлений заболевания на коже и слизистых оболочках (Табл. 3).
Сифилиды исчезали довольно быстро, и сроки исчезновения были сопоставимы с данными других исследователей, изучавших эффективность препаратов пенициллинового ряда при сифилисе [1]. При сравнительном анализе трех методов лечения выявлено, что при лечении бен-затинбензилпенициллином в сочетании с док-сициклином отдельные активные проявления сифилиса, в среднем, исчезали быстрее, чем при лечении только бензатинбензилпенициллином:
- эрозивный шанкр - на 2,6 дня быстрее;
- язвенный шанкр - на 3,1 дня быстрее;
- розеола - на 1,5 дня быстрее;
- широкие кондиломы - на 3,2 дня быстрее;
- папулы в полости рта - на 1,6 дня быстрее.
Сроки разрешения папул на гениталиях и
папул на ладонях и подошвах были практически одинаковыми в сравниваемых подгруппах. В основной подгруппе выявлено значимое ускорение разрешения для:
- регионарного склераденита - на 3,8 суток (Р = 0,004);
- широких кондилом - на 3,2 суток (Р = 0,002);
- сифилитической ангины - на 4,1 суток (Р = 0,0001).
При сравнительном анализе динамики разрешения клинических проявлений раннего сифилиса в основной группе и группе сравнения, получавшей натриевую соль бензилпеницил-лина, достоверных различий не было выявлено (Табл. 3). Полученные результаты можно рас-
Таблица 3 - Сроки разрешения (дни) сифилидов в основной группе, контрольной группе и группе сравнения
Группы (метод лечения)
Клинический признак бензатинбензилпенициллин + доксициклин бензатинбензил- пенициллин (на-
пенициллин триевая соль)
Эрозивный шанкр 6,3 ± 0,8* 8,9 ± 0,7 7,9 ± 0,5
Язвенный шанкр 10,0 ± 1,0* 13,1 ± 1,3 8,4 ± 0,9
Склераденит 15,3 ± 1,4* 19,1 ± 1,9 12,2 ± 1,3
Полиаденит 17,4 ± 1,6* 20,1 ± 2,1 15,9 ± 1,5
Розеола 7,7 ± 0,8* 9,2 ± 0,9 7,2 ± 0,6
Папулы туловища 13,8 ± 1,5 14,9 ± 1,9 13,0 ± 1,3
Папулы в полости рта 7,1 ± 0,8* 8,7 ± 1,4 7,7 ± 1,3
Папулы на гениталиях 10,4 ± 1,0 9,3 ± 1,3 11,3 ± 1,2
Широкие кондиломы 12,4 ± 1,8* 15,6 ± 1,8 10,9 ± 1,3
Папулы ладоней и подошв 14,8 ± 1,9 13,1 ± 1,0 11,8 ± 0,7
Ангина 7,8 ± 0,9* 11,6 ± 1,2 8,2 ± 0,8
ПРИМЕЧАНИЕ: * - P < 0,05.
ценить как преимущество предлагаемой методики лечения раннего сифилиса. По-видимому, при назначении бензатинбензилпенициллина и доксициклина происходит более быстрая элиминация возбудителя, что ускоряет разрешение активных проявлений, которые представляют собой реакцию тканей на трепонемы и продукты их жизнедеятельности.
Следует отметить, что только по динамике исчезновения сифилидов окончательно судить об эффективности лечения сифилиса нельзя. Для заключительных выводов необходимо изучение отдалённых результатов, непосредственным отражением которых является динамика негати-вации серологических реакций. Под термином «динамика негативации» понимается скорость уменьшения количества антител к T. pallidum и время, необходимое для их полного исчезновения. Динамику негативации серологических реакций можно оценить количественно с помощью регрессионного анализа, что позволяет сравнивать подгруппы больных, которые различаются только методом проводимой терапии [10].
Отдалённые результаты лечения были проанализированы у всех больных на основании динамики негативации серологических реакций при клинико-серологическом контроле
результатов лечения до 18 месяцев. Динамика негативации серологических реакций в основной группе и в группе сравнения различается. У больных, получавших лечение бензатинбен-зилпенициллином в сочетании с доксицикли-ном, негативация происходит быстрее (Рис. 1).
Применение предложенных нами критериев оценки динамики негативации с помощью регрессионного анализа позволил выявить различия, которые не обнаруживались при обычном сравнении сроков негативации серологических реакций. Анализ кривой, отражающей кумулятивный процент негативации во времени, а именно, оценка наклона линии линейной регрессии позволяет лучше проанализировать отдалённые результаты лечения. Для характеристики динамики негативации серологических реакций в сравниваемых подгруппах был применен кумулятивный процент негативации - это показатель доли больных в изучаемой выборке, у которых произошла негативация к данному сроку или ранее. Графическое представление динамики негативации в сравниваемых подгруппах носило характер кривой накопления. Регрессионный анализ этой кривой позволил количественно оценить динамику негативации в подгруппах и сравнить их между собой (Рис. 1).
1 3 6 9 12 15
Месяцы
Рисунок 1. Динамика негативации стандартного комплекса серологических реакций у больных вторичным рецидивным сифилисом (кумулятивный процент). В основной группе негативация происходила быстрее по сравнению с контрольной группой: наклон линии линейной регрессии соответственно 6,19 и 6,09.
Для сравниваемых подгрупп при первичном сифилисе:
- наклон линии линейной регрессии составлял:
1) в основной группе - 5,46;
2) в контрольной группе - 6,25;
- коэффициент регрессии составлял:
1) в основной группе - 12,41;
2) в контрольной группе - 38,46.
При вторичном свежем сифилисе в основной группе негативация происходила быстрее по сравнению с контрольной группой, лечившейся только бензатинпенициллином; наклон линии линейной регрессии составлял:
- в основной группе - 7,45;
- в контрольной группе - 6,79.
При вторичном рецидивном сифилисе в основной группе негативация происходила также быстрее по сравнению с контрольной группой; наклон линии линейной регрессии составлял:
- в основной группе - 6,19;
- в контрольной группе - 6,09.
При сравнительном анализе динамики не-гативации КСР в основной группе больных, получавших бензитинбензилпенициллин в сочетании с доксициклином, и группе сравнения,
ЛИТЕРАТУРА
1. Бензатин-бензилпенициллин (экстенциллин) в лечении больных сифилисом: опыт 5-летних наблюдений / В. А. Аковбян, А. А Куба-нова., Л. М. Топоровский и др. // Вестн дер-матол венерол. - 1998. - № 4. - С. 61-64.
2. Лапач С. Н. Статистические методы в медико-
биологических исследованиях с использованием Excel / С. Н. Лапач, А. В. Чубенко, П. Н. Бабич. - К.: МОРИОН, 2010. - 320 с.
3. Мавров Г. И. Нейросифшс на сучасному етат: патогенез, клшка, дiагностика, л^-вання / Г. И. Мавров, Е. Л. Баркалова, Л. Й. Пинковська // Журнал дерматовенерологии и косметологи им. М. О. Торсуева. - 2014. -№ 1-2 (32). - С. 114-122.
4. Мавров Г. И. Сифшс у споживачiв психоак-тивних речовин: систематичний огляд лте-ратури / Г. И. Мавров, В. I. Миронюк // Дер-матолопя та венеролопя. - 2014. - № 3 (65).
- С. 15-30.
5. Мавров И. И. Половые болезни / И. И. Мавров. -
получавшей натриевую соль бензилпеницил-лина, достоверных различий не было выявлено (Рис. 1). Это свидетельствует о примерно равной эффективности обеих методик при лечении ранних форм активного сифилиса.
Таким образом, у больных, лечившихся бен-затинбензилпенициллином в сочетании с докси-циклином, негативация комплекса серологических реакций на сифилис происходила быстрее по сравнению с больными, лечившимися только бензатинбензилпенициллином. Это свидетельствует о благоприятных отдалённых результатах изучаемой методики и ее высокой эффективности для лечения раннего сифилиса. Методика отличается удобством в применении и может быть рекомендована для амбулаторного лечения.
Вывод. Ближайшие и отдалённые результаты лечения больных активным ранним сифилисом введением 2,4 млн. ЕД бензатинбензилпеницил-лина 1 раз (N 2-4) в неделю в сочетании с приемом внутрь доксициклина в дозе 0,1 г два раза в сутки 10-20 дней (в зависимости от срока заражения) свидетельствуют о высокой эффективности данных методик и о возможности их применения в условиях амбулатории и дневного стационара.
М.: АСТ-ПРЕСС, 2002. - 752 с.
6. Мавров И. И. Основы диагностики и лечения
в дерматологии и венерологии: Рук-во для врачей / И. И. Мавров, Л. А. Болотная, И. М. Сербина. - Харьков : Факт, 2007. - 792 с.
7. Ghanem K. G. Management of adult syphilis / K. G. Ghanem, K. A. Workowski // Clin. Infect. Dis. - 2011. - Vol. 53. - Suppl 3. - S110-S128.
S. Macrolide resistance in Treponema pallidum in the United States and Ireland / S. A. Lukehart, C. Godornes, B. Molini, P. Sonnett et al. // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 351. - P. 154-158.
9. Normalization of cerebrospinal fluid abnormalities after neurosyphilis therapy: does HIV status matter? / C. M. Marra, C. L. Maxwell, L. Tantalo et al. // Clin. Infect. Dis. - 2004. - Vol. 38, No 7. - P. 1001-1006.
10. Rose M. S. Assessment of lack of fit in simple linear regression: an application to serologic response to treatment for syphilis / M. S. Rose // Stat. Med. - 1997. - Vol.16, No 4. - P. 373-384.
АМБУЛАТОРНЕ Л1КУВАННЯ ХВОРИХ НА РАНН1Й СИФ1Л1С ДЮРАНТНИМИ ПЕН1ЦИ-Л1НАМИ У ПО6ДНАНН1 З ДОКСИЦИКЛ1-НОМ
Мавров Г. I., Каменев В. I., Миронюк В. I.
ДУ «1нститут дерматологи та венерологи НАМН Украни», Харюв
ВДНЗУ «Харювська медична академ1я тслядипломноГ осв/'ти М3 Украни»
ВДНЗУ «Укранська медична стоматолог1чна академ1я МОЗ Украни», Полтава
Мета роботи - пщвищити ефективнють лкування хворих з раншми формами сифтюу. Матерiали та методи. Зазнали спостереження 537 хворих на ак-тивний раншй сифтю, яга склали три дослщжуваш групи. Основна група (293 хворих) отримувала лку-вання бензатинбензилпенщилЫом одночасно з до-ксициклЫом. Контрольна група (78 хворих) отримувала ттьки бензатинбензилпенiцилiн. Група порiвняння (166 хворих) отримувала натрieву сть бензилпень цилiну. Результати та обговорення. При порiвняль-ному аналiзi трьох груп па^етчв виявлено, що при лкуванш бензатинбензилпенiцилiном у поеднаннi з доксициклЫом окремi активнi прояви сифтюу, у се-редньому, зникали швидше, нiж при лiкуваннi тiльки бензатинбензилпенщилЫом. Висновок. Найближ-чi та вщдалеы результати лiкування хворих на пер-винний i вторинний сифiлiс введенням 2,4 млн. ОД бензатинбензилпенщилЫу 1 раз N 2-4) у тиждень у поеднаннi з прийомом всередину доксициклЫу в дозi 0,1 г два рази на добу 10-20 дшв (залежно вщ термiну зараження) свщчать про високу ефективнiсть даноТ методики i про можливiсть ТТ застосування в умовах амбулаторiТ та денного стацюнару.
КлючовI слова: сифтю, лкування, бензатинбензил-пенiцилiн, доксициклн серологiчний контроль.
OUTPATIENT TREATMENT OF PATIENTS WITH EARLY SYPHILIS WITH THE LASTING PENICILLIN IN CONJUNCTION WITH DOXYCYCLINE
Mavrov G. I., Kamenev V. I., Myronyuk V. I.
"Institute of Dermatology and Venereology of NAMS of Ukraine» SI, Kharkiv
"Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education M3 Ukraine" HSTIU
"Ukrainian Medical Dental Academy of the Ministry of Health of Ukraine" HSTIU, Poltava
Purpose - to increase the effectiveness of treatment of patients with early forms of syphilis. Materials and methods. 537 patients with active early syphilis distributed to three test groups were subjected to monitoring. The main group (293 patients) was treated with benzathine benzyl-penicillin in conjunction with doxycycline. The control group (78 patients) received benzathine benzyl-penicillin only. The comparison group (166 patients) was treated with the sodium salt of penicillin. Results and discussion. Comparative analysis of the three groups of patients showed that under the treatment with benzathine benzyl-penicillin in combination with doxycycline individual active manifestations of syphilis, on average, disappeared faster than under the treatment only with benzathine benzyl-penicillin. Conclusion. Immediate and long-term results of treatment of patients with primary and secondary syphilis by administration of 2.4 million Units of benzathine benzyl-penicillin 1 time (number 2-4) a week in combination with oral doxycycline at a dose of 0.1 g twice a day 10-20 days (depending on the duration of infection) testify to the high efficiency of this method and the possibility of its application in the outpatient clinic and day hospital.
Keywords: syphilis, treatment with benzathine benzyl-penicillin, doxycycline, serological monitoring.
Мавров Геннадий Иванович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом ИППП / ВИЧ Государственного учреждения «Институт дерматологии и венерологии НАМН Украины», Харьков, заведующий кафедрой дерматовенерологии и ВИЧ/СПИД Харьковской медицинской академии последипломного образования МЗ Украины.
Каменев Владимир Иванович - кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней и медицины неотложных состояний с кожными и венерическими болезнями, Высшее государственное учебное заведение Украины «Украинская медицинская стоматологическая академия» МЗ Украины, Полтава
Миронюк Виктория Игоревна - врач-дерматовенеролог, соискатель Государственного учреждения «Институт дерматологии и венерологии НАМН Украины», Харьков. [email protected]
