CC BY
96
DOI: 10.24412/2226-0757-2023-12843 НауЧНЫЙ ОбЗОр
Амантадин в современной неврологической практике
А.А. Пилипович, В.Л. Голубее
Многогранный спектр применения амантадина обусловлен его способностью взаимодействовать с множеством различных мишеней и влиять на основные медиаторные системы - дофаминергическую, глутаматергическую, холинер-гическую, а также оказывать противопаркинсоническое, противовоспалительное, противовирусное и нейропротек-тивное действие. Невозможно объяснить клинические эффекты препарата влиянием на ту или иную определенную мишень, это скорее комбинация действий, потенцирующих друг друга. Несмотря на многолетний стаж использования амантадина в клинической практике, исследования препарата продолжаются, и спектр его применения постоянно расширяется. В статье обобщен зарубежный и отечественный опыт применения амантадина (ПК-Мерц) по основным показаниям: болезнь Паркинсона - в качестве монотерапии и комплексного лечения, синдром паркинсонизма (акинетический криз, острая декомпенсация), экстрапирамидные расстройства на фоне приема нейролептиков, нарушение вигильности (инициативности) в посткоматозном периоде, невралгия при опоясывающем герпесе. Описываются механизмы действия амантадина, приводятся данные основных клинических исследований по эффективности и безопасности препарата, рекомендуемые дозы и способы его введения.
Ключевые слова: амантадин, ПК-Мерц, болезнь Паркинсона, экстрапирамидные расстройства, невралгия, герпес.
Изначально амантадин был синтезирован и использовался с 1967 г. как противовирусный препарат для профилактики гриппа типа А. Первый опыт его применения при болезни Паркинсона (БП) был случайностью: препарат назначили для лечения гриппа пациентке с БП, и она заметила улучшение двигательных проявлений паркинсонизма, которые вновь усилились после прекращения терапии. Этот случай послужил основанием для проведения дальнейших исследований. Так, в 1969 г. R.S. Schwab et al. опубликовали исследование, в котором изучалось действие амантадина (200 мг/сут) у 163 пациентов с паркинсонизмом в течение 3-8 мес, и обосновали клинические показания к применению препарата на всех стадиях БП [1]. Позднее было проведено множество клинических исследований амантадина при БП и по другим показаниям [2-5]. Спектр применения препарата постоянно расширяется, на сегодняшний день особенно активно изучается его применение при черепно-мозговых травмах (ЧМТ) различного генеза, после повреждения спинного мозга, в качестве нейропротектора при различных повреждениях головного мозга, включая ней-родегенерации, инсульт, инфекционные заболевания, при SARS-CoV-2 (COVID-19), при лечении утомляемости (при рассеянном склерозе), депрессии и др. [6-11]. А применение амантадина при вирусе гриппа А завершилось в связи с
Кафедра нервных болезней Института профессионального образования ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" Минздрава России (Сеченовский университет). Анна Александровна Пилипович - канд. мед. наук, доцент.
Валерий Леонидович Голубев - докт. мед. наук, профессор.
Контактная информация: Пилипович Анна Александровна, aapilipovich@mail.ru
возникновением резистентности у последнего [12]. Основные этапы изучения амантадина отражены в табл. 1 [11].
На данный момент в неврологической практике широко применяются 2 соли амантадина - амантадина сульфат (ПК-Мерц) и амантадина гидрохлорид (мидантан и пр.), схожие по фармакодинамике, но различающиеся по фар-макокинетике. Амантадина сульфат обеспечивает более стабильную концентрацию препарата в плазме и головном мозге, поэтому считается более эффективным и лучше переносится [27, 28]. Перевод с амантадина сульфата на амантадина гидрохлорид связан с повышением вероятности развития побочных эффектов (периферических отеков, бессонницы, спутанности, галлюцинаций) и толерантности к действию препарата [29]. Безусловным преимуществом амантадина сульфата является наличие формы препарата для внутривенного введения, что делает его незаменимым в случае декомпенсации БП и при ряде других экстренных неврологических состояний.
Официальными показаниями к назначению амантадина в настоящее время являются следующие [30, 31]:
• БП;
• синдром паркинсонизма (острая декомпенсация, акинетический криз);
• экстрапирамидные расстройства, вызванные приемом нейролептиков или других препаратов;
• нарушение вигильности (инициативности) в посткоматозном периоде;
• невралгия при опоясывающем герпесе.
Такой многогранный спектр применения амантадина обусловлен способностью препарата взаимодействовать с множеством различных мишеней, основные из которых это декарбоксилаза ароматических аминокислот, ней-ротрофический фактор глиальных клеток, о1-рецепторы, рецепторы фосфодиэстеразы и никотиновые рецепто-
Таблица 1. Основные открытия, [11]
связанные с амантадином
Описание Источник
Первое описание амантадина как лекарства - противовирусная активность Gerzon K. et al. [13]
Амантадин (симметрел) одобрен FDA для профилактики гриппа А2 Hubsher G. et al. [14] Maugh T.H. 2nd [15]
Первое описание противопаркинсонической активности амантадина, основанное на наблюдении женщины, принимавшей препарат при вирусной инфекции (1968 г) Schwab R.S. et al. [1]
Зарегистрирован Merz Pharmaceuticals как PK-Merz (амантадина сульфат) для лечения БП, нарушения вигильности и невралгии при опоясывающем герпесе Zimmermann M. [16]
Эффект при поздней дискинезии Crane G.E. [17]
Эффект при хорее Гентингтона Scotti G., Spinnler H. [18]
Эффект при акинетическом кризе и акинезии на терминальных стадиях БП Danielczyk W. [19]
Амантадина гидрохлорид (симметрел) зарегистрирован для лечения БП Hubsher G. et al. [14] Maugh T.H. 2nd [15]
Эффект при эссенциальном треморе Manyam B.V. [20]
Первое сообщение о связывании амантадина с NMDA-рецепторами Kornhuber J. et al. [21]
Применение при ЧМТ Gualtieri T. et al. [22]
Первая демонстрация антагонизма амантадина к NMDA-рецепторам Kornhuber J. et al. [23]
Связывание с о-рецепторами Kornhuber J. et al. [24]
Эффект при L-ДОФА-индуцированной дискинезии Rajput A. et al. [25]
Одобрение Gocovri (ADS-1502, Adamas Pharma) для лечения L-ДОФА-индуцированной дискинезии Adamas Pharma [26]
Обозначения: FDA - U.S. Food and Drug Administration (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США), L-ДОФА - L-диоксифенилаланин, NMDA - N-ме-тил^-аспартат.
ры, NMDA-рецепторы (NMDA - ^метил^-аспартат), 5-НТ3-рецепторы (подтип рецепторов 5-гидрокситрипта-мина/серотонина) и калиевые каналы [11]. За счет этого реализуется влияние амантадина на основные медиатор-ные системы - дофаминергическую, глутаматергическую, холинергическую, препарат оказывает противопаркин-соническое, противовоспалительное, противовирусное и нейропротективное действие. Невозможно объяснить клинические эффекты препарата влиянием на ту или иную определенную мишень, это скорее комбинация действий, потенцирующих друг друга.
Нейропротективные свойства амантадина связывают с антиоксидантными, противовоспалительными и молекулярными механизмами. Нейропротективный эффект препарата установлен экспериментально в нескольких исследованиях: амантадин защищал клетки дофаминергических
нейронов черной субстанции, обработанных нейротокси-ном МФТП (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин), предотвращал снижение концентрации гомованилиновой кислоты в полосатом теле, вызванное обработкой мышей этим токсином, снижал активацию микроглии и индуцировал экспрессию GDNF (глиальный нейротрофический фактор) в астроглии, проявлял антиоксидантную активность, снижал потерю холинергических клеток у крыс [32-37]. Подтверждение потенциального нейропротективного действия амантадина в клинической практике было получено в результате ретроспективного анализа: выживаемость пациентов с БП, получавших амантадин, была достоверно выше [38]. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что амантадин способен оказывать модифицирующее действие на нейродегенерацию, замедляя прогрессирование заболевания.
Одним из важных механизмов нейропротективного действия амантадина является уменьшение глутаматной эксайтотоксичности, что было установлено в экспериментальных условиях [39]. Глутаматная эксайтотоксичность опосредована постоянной активацией NMDA-рецепторов, приводящей к открытию ионных каналов, избыточному внутриклеточному притоку кальция, активации протеолитиче-ских ферментов и в итоге к разрушению клетки. Феномен глутаматной эксайтотоксичности - это универсальный механизм гибели клеток, который характерен не только для ней-родегенеративных, но и для сосудистых и травматических поражений головного мозга. Поэтому применение аманта-дина не ограничено БП и другими формами паркинсонизма, его успешно используют в терапии нейролептического синдрома, посттравматических поражений мозга, церебральной ишемии и невропатических болевых синдромов.
Амантадин в терапии БП и синдрома паркинсонизма
Противопаркинсонический эффект амантадина обусловлен несколькими механизмами действия, основными из которых являются следующие:
• повышение синтеза дофамина в нейронах черной субстанции;
• усиление высвобождения дофамина в синаптическую щель;
• блокирование обратного захвата дофамина в пресинап-тические терминали;
• повышение чувствительности дофаминовых рецепторов;
• блокирование глутаматных NMDA-рецепторов;
• блокада высвобождения ацетилхолина, опосредованного NMDA-рецепторами (мягкое холинолитическое действие).
Препарат оказывает умеренное положительное влияние на гипокинезию, ригидность и, в меньшей степени, на тремор, а также снижает выраженность двигательных осложнений при терапии препаратами леводопы. Его назна-
Таблица 2. Назначение амантадина при БП
Ранняя стадия БП: монотерапия/комплексная терапия с ПК-Мерц Развернутая стадия БП: комплексная терапия с ПК-Мерц Терминальная стадия БП: монотерапия/комплексная терапия с ПК-Мерц
Уменьшает моторные симптомы паркинсонизма Уменьшает моторные симптомы паркинсонизма Уменьшает моторные симптомы паркинсонизма
Позволяет отсрочить назначение препаратов леводопы Позволяет снизить суточную дозу препаратов леводопы Корректирует двигательные осложнения терапии (дискинезии, флуктуации)
Оказывает нейропротективный эффект Корректирует двигательные осложнения терапии (дискинезии, флуктуации) Купирует акинетический криз
чение целесообразно и клинически обоснованно на любых стадиях БП (табл. 2).
На ранних стадиях БП при легкой выраженности симптомов амантадин может применяться в качестве монотерапии [40]. Положительный эффект отмечается примерно у 80% пациентов и составляет 20-40% в сравнении с плацебо, улучшение сохраняется довольно продолжительное время (1 год и более), при отмене препарата состояние пациентов заметно ухудшается [41-44]. Кроме того, по данным проспективных исследований, примерно у 90% пациентов, начавших прием амантадина на ранних стадиях БП, впоследствии имеют место лучшие показатели, чем у не принимавших препарат, и прием амантадина при БП способствует более медленному развитию когнитивных нарушений, отсрочивает наступление деменции, уменьшает тяжесть уже развившейся деменции, что указывает на его нейропротективное или болезньмодифицирующее действие, вероятно замедляющее прогрессирование ней-родегенерации [45, 46].
На развернутых стадиях БП амантадин применяется в составе комплексного лечения, он хорошо сочетается с другими противопаркинсоническими средствами и действует синергично с леводопой, предоставляя возможность уменьшить ее общую суточную дозу. Даже если монотерапия амантадином на ранней стадии не оказывала желаемого эффекта у пациента, его добавление к комплексной терапии на развернутых стадиях может обеспечить значимое клиническое улучшение [47]. У большого количества пациентов препарат способен уменьшать тяжесть и сокращать длительность off-периодов и приводить к редукции дискинезий пика дозы, однако влияние препарата на разные виды дискинезий может быть неоднозначным и должно оцениваться у каждого пациента индивидуально [3].
Антидискинетическое действие амантадина, предположительно, осуществляется путем нормализации глута-матергической гиперфункции на уровне стриатума. Анти-дискинетический эффект препарата был продемонстрирован в ряде доклинических и клинических открытых и двойных слепых исследований у пациентов с БП [48-52]. Амантадин в дозе 300 мг/сут уменьшал выраженность дискинезий у 60-70% пациентов на 20-50% в сравнении с плацебо, длительность клинического улучшения достигала 8 мес [53-56]. Отмена препарата у пациентов с БП
вызывает усугубление дискинезий, а также усиление апатии и утомляемости, что свидетельствует о возможности положительного влияния амантадина на эти симптомы [57]. Эффект в отношении двигательных симптомов развивается через несколько дней/недель после начала пер-орального приема амантадина, тогда как при внутривенном введении препарата отмечается гораздо более быстрая редукция дискинезий [58]. В 2012 г. был проведен метаана-лиз плацебоконтролируемых исследований антагонистов глутаматных NMDA-рецепторов у пациентов с БП и лево-допаиндуцированными дискинезиями (11 исследований; 253 пациента), в результате которого было подтверждено достоверное снижение дискинезии пика дозы и общей тяжести симптомов по унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона (Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS) при назначении амантадина [59].
На терминальных стадиях БП у пациентов появляется ряд проблем, когда пероральное применение леводопы и агонистов дофаминовых рецепторов невозможно, что может быть связано с нарушением глотания, акинетическими кризами (резкое нарастание акинезии и ригидности с нарушениями глотания и дыхания, сохраняющимися более 24 ч) и другими состояниями декомпенсации, бывают периоды вынужденной отмены таблетированных средств при хирургических вмешательствах или осложнениях леводопате-рапии. В таких случаях жидкий ПК-Мерц (200 мг/500 мл), парентеральный противопаркинсонический препарат, является средством выбора.
Эффективность инфузионной формы ПК-Мерц была продемонстрирована в ряде зарубежных и российских клинических исследований.
• M. Brenner et al. сообщают, что на фоне введения 200 мг препарата (500 мл) в течение 10 дней у 8 пациентов с БП было достигнуто быстрое и значительное улучшение двигательных и психологических показателей, которое затем удавалось поддерживать 6 мес с помощью приема таблетированной формы 600 мг/сут [60].
• T. Müller et al. описывают успешную терапию 21 пациента с БП: в течение 1 нед проводились инфузии ПК-Мерц, затем еще 2 нед препарат принимался перорально; к концу 1-й недели отмечалось улучшение двигательных функций на 40% по UPDRS, которое сохранялось при переходе на таблетированную форму препарата; длительность
дискинезий во время проведения инфузий уменьшилась на 32% (с 2,5 до 1,7 ч), а к концу лечения - на 48% (до 1,3 ч); длительность off-периодов также достоверно уменьшилась - с 6,6 до 4,1 ч во время инфузий и до 3,1 ч к концу лечения [61].
• А.Н. Бойко и соавт. представили результаты терапии 9 пациентов с двигательными флуктуациями и дискине-зиями, которые ежедневно получали инфузии ПК-Мерц, при этом уже через 143 мин после начала инфузии выраженность дискинезий уменьшалась на 25%, а к концу инфузии - на 50% в сравнении с плацебо [62].
• Н.В. Федорова, Т.Н. Ветохина представили наблюдение 7 больных БП с акинетическими кризами, которым в течение 2 нед проводились внутривенные инфузии 500 мл препарата ПК-Мерц, затем 4 нед пациенты принимали препарат перорально по 200 мг 3 раза в день. На фоне терапии наблюдался регресс дисфагии (45,5%), пост-уральной неустойчивости (38,7%), акинезии (37,5%), нарушений психических функций (36,4%), нарушений походки (30,0%); эффект проявлялся уже после 2 инфузий, а после курса терапии отмечалось значительное улучшение повседневной активности и уменьшение зависимости от посторонней помощи [63].
При развитии акинетического криза рекомендуется вводить внутривенно капельно 500 мл раствора ПК-Мерц в течение 3 ч со скоростью 50-55 капель/мин на протяжении 7-14 дней. При тяжелых проявлениях делают 2-3 внутривенных вливания в сутки; если глотание быстро не восстанавливается, возможно введение других дофаминер-гических препаратов через назогастральный зонд. После курса внутривенных вливаний для профилактики повторения криза назначают таблетированную форму ПК-Мерц 400-600 мг/сут в течение 4-6 мес и более [64].
При заболеваниях "паркинсонизм плюс", таких как мультисистемная атрофия, супрануклеарный паралич, кортикобазальная дегенерация, амантадин также может применяться для облегчения двигательных симптомов и в качестве предполагаемого нейропротектора. Он бывает эффективен у 10-20% пациентов, преимущественно на ранних стадиях этих крайне тяжелых заболеваний [65].
Таким образом, препарат ПК-Мерц используется в виде монотерапии для коррекции моторного дефицита и предотвращения преждевременного назначения леводопы в качестве мягкого противопаркинсонического средства на ранних стадиях БП и различных синдромов паркинсонизма и, что более существенно, в комплексной терапии на развернутых стадиях паркинсонизма, когда ПК-Мерц выступает как единственное доступное противопаркинсоническое средство для уменьшения дискинезий и одновременного улучшения симптомов БП, а также как единственное инъекционное противопаркинсоническое средство при акинетическом кризе.
Амантадин в терапии экстрапирамидных расстройств, связанных с приемом нейролептиков
Нейролептики, как блокаторы D2-рецепторов (дофаминовый рецептор 2-го типа), вызывают развитие ранних и поздних экстрапирамидных синдромов, включающих злокачественный нейролептический синдром (состояние, похожее на акинетический криз), вторичный паркинсонизм, различные гиперкинетические расстройства. Ранние синдромы появляются в первые дни/недели после начала приема нейролептика или на фоне увеличения дозы и обычно регрессируют после отмены препарата или при переходе на атипичный нейролептик. Поздние синдромы возникают через несколько месяцев/лет приема нейролептика, иногда вскоре после его отмены, имеют стойкий или необратимый характер и требуют дополнительной терапии.
Терапевтическая эффективность амантадина при купировании экстрапирамидных нейролептических синдромов неоднократно подтверждалась, что указывает на универсальный характер глутаматной эксайтотоксичности в реализации разнообразных двигательных расстройств [65]. В нескольких плацебоконтролируемых исследованиях показано, что препарат эффективен при поздней дискинезии, не уменьшает антипсихотический эффект нейролептиков, не вызывает когнитивных нарушений, оказывает нейро-протективный эффект. Так, в 18-недельном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании амантадин (300 мг/сут в течение 7 нед) был эффективен у пациентов с поздней дискинезией при совместном применении с нейролептиками: симптомы поздней дискинезии уменьшались на 15% по шкале оценки аномальных непроизвольных движений (Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMS), тогда как риск возникновения психозов не увеличивался [66]. В 2-недельном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании амантадин (100 мг/сут) назначали пациентам с поздней дискинезией и стабильным психическим состоянием, при этом наблюдалось значительное (примерно на 22%) снижение общего балла по шкале AIMS, уменьшение тяжести симптомов и положительная динамика по отдельным пунктам шкалы при применении амантадина в отличие от плацебо [67].
На основании результатов этих исследований в доказательных рекомендациях по лечению поздних синдромов, подготовленных AAN (American Academy of Neurology -Американская академия неврологии), амантадин, вводимый в течение короткого периода вместе с нейролептиком, получил рекомендацию уровня С [68]. В этой работе указывается, что доказательства эффективности амантадина существуют для протестированных вместе с ним нейролептиков: флупентиксола деканоата, хлорпромазина, гало-перидола, трифлуоперазина и тиоридазина.
При злокачественных нейролептических синдромах, как и при акинетических кризах, рекомендуются внутривенные капельные инфузии препарата ПК-Мерц 500 мл
(200 мг) на протяжении 10 дней с последующим переходом на таблетки 300-400 мг/сут.
Амантадин в терапии нарушений вигильности (инициативности) в посткоматозном периоде
Амантадин используется в качестве нейростимулятора у пациентов с длительными нарушениями сознания, выявлено, что он увеличивает метаболизм головного мозга в лобно-теменных регионах [69-71]. Однако достаточный объем клинических данных доступен только для пациентов с ЧМТ. В рандомизированном контролируемом исследовании и нескольких обсервационных исследованиях было продемонстрировано, что препарат способен ускорять функциональное восстановление при ЧМТ [72, 73]. Так, в плацебоконтролируемом исследовании, включавшем 184 пациента в вегетативном состоянии или состоянии минимального сознания через 4-12 нед после ЧМТ, амантадин (200-400 мг/сут) ускорял темпы функционального восстановления [74].
Что касается нетравматических повреждений, аман-тадин часто вводят пациентам с нарушением сознания, и результаты выглядят обнадеживающе [75]. Например, в исследовании A.M. Leclerc et al. амантадин (200 мг/сут) назначался пациентам с нарушением сознания различной степени в остром периоде ОНМК, и положительный эффект отмечался через 2-5 дней в 55% случаев [76]. В российском многоцентровом проспективном нерандомизированном открытом исследовании изучали эффективность ПК-Мерц в восстановлении сознания при нейрореанима-ционной реабилитации у пациентов с вегетативным статусом или синдромом "малого сознания" начиная с 1-х суток после комы различной этиологии (ЧМТ, инсульт, постгипо-ксическая энцефалопатия). На фоне проводимого лечения: инфузии ПК-Мерц в дозе 500 мл внутривенно 2 раза в день в течение 3 сут с последующим переводом на таблетиро-ванную форму - отмечено повышение уровня сознания, появление эмоций, целенаправленного поведения, улучшение нейрофизиологических показателей и исхода заболевания [77]. Тем не менее эффективность препарата в условиях неотложной помощи продолжают активно изучать, поскольку пока доказательства основываются на отчетах об отдельных случаях и на данных когортных исследований с ограниченным числом пациентов (<12) или отсутствием контрольной группы [78-81].
Амантадин в терапии невралгии при опоясывающем герпесе
Потенциальная эффективность амантадина при невропатической боли была обнаружена в экспериментах на крысах, у которых подкожное введение амантадина в терапевтических дозах снижало тактильную ноцицепцию [82]. Затем последовал ряд клинических исследований, подтверждающих анальгетическую эффективность амантади-на в терапии невропатических болей: при болевой диабе-
тической невропатии (причем эффект сохранялся не менее 1 нед после инфузии), при хирургической невропатической раковой боли, при рассеянном склерозе (более чем у 70% пациентов отмечалось заметное уменьшение тяжелой и покалывающей боли в лице и спине) [83-86]. В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании, включавшем 100 пациентов с острым опоясывающим герпесом, в группе амантадина количество пациентов с продолжительностью боли >28 дней было значительно меньшим, чем в группе плацебо, хотя и не было выявлено различий между группами амантадина и плацебо в продолжительности острой боли (в рамках 28-дневного периода) [87]. Эти результаты послужили основанием для включения в число официальных показаний к назначению амантадина невралгии при герпетических болях.
Вместе с тем в ряде исследований не было получено значимых доказательств эффективности амантадина, например, при болях, связанных с повреждением седалищного нерва, послеоперационных болях при гистерэктомии и повреждении нервов после операции на груди [88-90].
Таким образом, на сегодняшний день официальным показанием к назначению амантадина в терапии болевого синдрома является невралгия при опоясывающем герпесе. Дальнейшие доклинические и клинические исследования помогут пролить свет на потенциал амантадина в лечении других видов боли.
Список литературы
1. Schwab RS, England AC Jr, Poskanzer DC, Young RR. Amantadine in the treatment of Parkinson's disease. JAMA 1969 May;208(7):1168-70.
2. Silver DE, Sahs AL. Double blind study using amantadine hydrochloride in the therapy of Parkinson's disease. Transactions of the American Neurological Association 1971;96:307-8.
3. Verhagen Metman L, Del Dotto P, van den Munckhof P, Fang J, Mouradian MM, Chase TN. Amantadine as treatment for dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson's disease. Neurology 1998 May;50(5):1323-6.
4. Metman LV, Del Dotto P, LePoole K, Konitsiotis S, Fang J, Chase TN. Amantadine for levodopa-induced dyskinesias: a 1-year follow-up study. Archives of Neurology 1999 Nov;56(11):1383-6.
5. Wolf E, Seppi K, Katzenschlager R, Hochschorner G, Ransmayr G, Schwingenschuh P, Ott E, Kloiber I, Haubenberger D, Auff E, Poewe W. Long-term antidyskinetic efficacy of amantadine in Parkinson's disease. Movement Disorders 2010 Jul;25(10):1357-63.
6. Butterworth RF. Amantadine for the treatment of traumatic brain injury and its associated cognitive and neurobehavioral complications. Journal of Pharmacology and Pharmaceutical Research 2020;3(1):1-5. Available from: https://researchopenworld. com/amantadine-for-the-treatment-of-traumatic-brain-inju-ry-and-its-associated-cognitive-and-neurobehavioral-complicati-ons/ Accessed 2023 Mar 31.
7. Рамазанов Г.Р., Ковалева Э.А., Шевченко Е.В., Ахматхано-ва Л.Х. Применение амантадина сульфата при ишемическом инсульте. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски 2020;120(122):569.
8. Butterworth RF. Amantadine, Parkinson's disease and COVID-19. COVID-19 Pandemic: Case Studies & Options 2020 Jun;01(02):21-6. Available from: https://researchinfotext. com/article-details/Amantadine-Parkinson-rsquo-s-Disease-and-COVID-19/ Accessed 2023 Mar 31.
9. Quarato G, Scrima R, Ripoli M, Agriesti F, Moradpour D, Capita-nio N, Piccoli C. Protective role of amantadine in mitochondrial dysfunction and oxidative stress mediated by hepatitis C virus protein expression. Biochemical Pharmacology 2014 Jun;89(4):545-56.
10. Rejdak K, Grieb P. Adamantanes might be protective from COVID-19 in patients with neurological diseases: multiple sclerosis, parkinsonism and cognitive impairment. Multiple Sclerosis and Related Disorders 2020 Jul;42:102163.
11. Danysz W, Dekundy A, Scheschonka A, Riederer P. Amantadine: reappraisal of the timeless diamond-target updates and novel therapeutic potentials. Journal of Neural Transmission (Vienna, Austria: 1996) 2021 Feb;128(2):127-69.
12. Chang C, Ramphul K. Amantadine. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK499953/ Accessed 2023 Mar 31.
13. Gerzon K, Krumkalns EV, Brindle RL, Marshall FJ, Root MA. The ad-amantyl group in medicinal agents. I. Hypoglycemic N-arylsul-fonyl-N'-adamantylureas. Journal of Medicinal Chemistry 1963 Nov;6:760-3.
14. Hubsher G, Haider M, Okun MS. Amantadine: the journey from fighting flu to treating Parkinson disease. Neurology 2012 Apr;78(14):1096-9.
15. Maugh TH 2nd. Panel urges wide use of antiviral drug. Science 1979 Nov;206(4422):1058-60.
16. Zimmermann M. Periodic safety update report for PK-Merz active: amantadine sulphate. Report. Frankfurt: Merz Pharmaceuticals; 1997.
17. Crane GE. More on amantadine in tardive dyskinesia. The New England Journal of Medicine 1971 Nov;285(20):1150-1.
18. Scotti G, Spinnler H. Amantadine and Huntington's chorea. The New England Journal of Medicine 1971 Dec;285(23):1325-6.
19. Danielczyk W. [Therapy of akinetic crises.] Die Medizinische Welt 1973 Aug;24(33):1278-82.
20. Manyam BV. Amantadine in essential tremor. Annals of Neurology 1981 Feb;9(2):198-9.
21. Kornhuber J, Bormann J, Retz W, Hübers M, Riederer P. Meman-tine displaces [3H]MK-801 at therapeutic concentrations in postmortem human frontal cortex. European Journal of Pharmacology 1989 Aug;166(3):589-90.
22. Gualtieri T, Chandler M, Coons TB, Brown LT. Amantadine: a new clinical profile for traumatic brain injury. Clinical Neuropharmacology 1989 Aug;12(4):258-70.
23. Kornhuber J, Bormann J, Hübers M, Rusche K, Riederer P. Effects of the 1-amino-adamantanes at the MK-801-binding site of the NMDA-receptor-gated ion channel: a human postmortem brain study. European Journal of Pharmacology 1991 Apr;206(4):297-300.
24. Kornhuber J, Schoppmeyer K, Riederer P. Affinity of 1-aminoada-mantanes for the sigma binding site in post-mortem human frontal cortex. Neuroscience Letters 1993 Dec;163(2):129-31.
25. Rajput A, Wallkait M, Rajput AH. 18-month prospective study of amantadine (AMD) for Dopa(LD) induced dyskinesias (DK) in idiopathic Parkinson's disease. Canadian Journal of Neurological Sciences 1997;24:S23.
26. Highlights of prescribing information. GOCOVR™ (amantadine) Adamas Pharma, LLC. 2020. Available from: https://www.access-data.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/208944lbl.pdf Accessed 2023 Mar 31.
27. Никонов В.В., Савицкая И.Б. Роль антагонистов глутамат-ных рецепторов (ПК-Мерц) в лечении повреждений мозга (обзор литературы). Медицина неотложных состояний 2012;5(44):36-9.
28. Danielczyk W. Twenty-five years of amantadine therapy in Parkinson's disease. Journal of Neural Transmission. Supplementum 1995;46:399-405.
29. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. 4-е изд. М.: МЕДпресс-информ; 2014. 384 с.
30. Инструкция по применению ПК-Мерц. Доступно по: https:// merz.ru/catalog/nevrologiya/pk-merts/ Ссылка активна на 31.03.2023.
31. Инструкция по применению амантадина. Доступно по: https:// www.rlsnet.ru/active-substance/amantadin-845/ Ссылка активна на 31.03.2023.
32. Turski L, Bressler K, Rettig KJ, Löschmann A, Wachtel H. Protection of substantia nigra from MPP+ neurotoxicity by N-methyl-D-aspar-tate antagonists. Nature 1991 Jan;349(6308):414-8.
33. Sommerauer C, Rebernik P, Reither H, Nanoff C, Pifl C. The nor-adrenaline transporter as site of action for the anti-Parkinson drug amantadine. Neuropharmacology 2012 Mar;62(4):1708-16.
34. Rojas P, Altagracia M, Kravzov J, Rios C. Amantadine increases striatal dopamine turnover in MPTP-treated mice. Drug Development Research 1993 Jul;29(3):222-6.
35. Ossola B, Schendzielorz N, Chen SH, Bird GS, Tuominen RK, Män-nistö PT, Hong JS. Amantadine protects dopamine neurons by a dual action: reducing activation of microglia and inducing expression of GDNF in astroglia [corrected]. Neuropharmacology 2011 Sep;61(4):574-82.
36. Kranthi K, Priya VVMA, Punnagai K, David DC. A comparative free radical scavenging evaluation of amantadine and rasagiline. Biomedical and Pharmacology Journal 2019 Aug;12(3):1175-9.
37. Wenk GL, Danysz W, Mobley SL. MK-801, memantine and amantadine show neuroprotective activity in the nucleus basalis magnocellularis. European Journal of Pharmacology 1995 Oct;293(3):267-70.
38. Uitti RJ, Rajput AH, Ahlskog JE, Offord KP, Schroeder DR, Ho MM, Prasad M, Rajput A, Basran P. Amantadine treatment is an independent predictor of improved survival in Parkinson's disease. Neurology 1996 Jun;46(6):1551-6.
39. Blandini F, Porter RH, Greenamyre JT. Glutamate and Parkinson's disease. Molecular Neurobiology 1996 Feb;12(1):73-94.
40. National Collaborating Centre for Chronic Conditions (UK). Parkinson's disease: National clinical guideline for diagnosis and management in primary and secondary care. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) Clinical Guideline (CG 35). London: Royal College of Physicians (UK); 2006: 1-45.
41. Dallos V, Heathfield K, Stone P, Allen FA. Use of amantadine in Parkinson's disease. Results of a double-blind trial. British Medical Journal 1970 Oct;4(5726):24-6.
42. Greulich W, Fenger E. Amantadine in Parkinson's disease: pro and contra. Journal of Neural Transmission. Supplementum 1995;46:415-21.
43. Butzer JF, Silver DE, Sahs AL. Amantadine in Parkinson's disease. A double-blind, placebo-controlled, crossover study with long-term follow-up. Neurology 1975 Jul;25(7):603-6.
44. Factor SA, Molho ES. Transient benefit of amantadine in Parkinson's disease: the facts about the myth. Movement Disorders 1999 May;14(3):515-7.
45. Chung JS, Wu AD, Lew MF. Amantadine and anticholinergics. New York: Marcel Dekker; 2003. 18 p.
46. Inzelberg R, Bonuccelli U, Schechtman E, Miniowich A, Strugat-sky R, Ceravolo R, Logi C, Rossi C, Klein C, Rabey JM. Association between amantadine and the onset of dementia in Parkinson's disease. Movement Disorders 2006 Sep;21(9):1375-9.
47. Fahn S, Isgreen WP. Long-term evaluation of amantadine and levo-dopa combination in parkinsonism by double-blind crossover analyses. Neurology 1975 Aug;25(8):695-700.
48. Engber TM, Papa SM, Boldry RC, Chase TN. NMDA receptor blockade reverses motor response alterations induced by levodo-pa. Neuroreport 1994 Dec;5(18):2586-8.
49. Papa SM, Chase TN. Levodopa-induced dyskinesias improved by a glutamate antagonist in Parkinsonian monkeys. Annals of Neurology 1996 May;39(5):574-8.
50. Rajput AH, Rajput A, Lang AE, Kumar R, Uitti RJ, Galvez-Jimenez N. New use for an old drug: amantadine benefits levodopa-induced dyskinesia. Movement Disorders 1998 Sep;13(5):851.
51. Del Dotto P, Pavese N, Gambaccini G, Bernardini S, Metman LV, Chase TN, Bonuccelli U. Intravenous amantadine improves levodo-pa-induced dyskinesias: an acute double-blind placebo-controlled study. Movement Disorders 2001 May;16(3):515-20.
52. da Silva-Junior FP, Braga-Neto P, Sueli Monte F, de Bruin VM. Amantadine reduces the duration of levodopa-induced dyskinesia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Parkinsonism & Related Disorders 2005 Nov;11(7):449-52.
53. Sawada H, Oeda T, Kuno S, Nomoto M, Yamamoto K, Yamamoto M, Hisanaga K, Kawamura T; Amantadine Study Group. Amantadine for dyskinesias in Parkinson's disease: a randomized controlled trial. PLoS One 2010 Dec;5(12):e15298.
54. Snow BJ, Macdonald L, Mcauley D, Wallis W. The effect of amantadine on levodopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease: a double-blind, placebo-controlled study. Clinical Neuropharmacology 2000 Mar-Apr;23(2):82-5.
55. Luginger E, Wenning GK, Bösch S, Poewe W. Beneficial effects of amantadine on L-dopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease. Movement Disorders 2000 Sep;15(5):873-8.
56. Thomas A, lacono D, Luciano AL, Armellino K, Di lorio A, Onofrj M. Duration of amantadine benefit on dyskinesia of severe Parkinson's disease. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2004 Jan;75(1):141-3.
57. Ory-Magne F, Corvol JC, Azulay JP, Bonnet AM, Brefel-Courbon C, Damier P, Dellapina E, Destee A, Durif F, Galitzky M, Lebouvier T, Meissner W, Thalamas C, Tison F, Salis A, Sommet A, Viallet F, Vid-ailhet M, Rascol O; NS-Park CIC Network. Withdrawing amantadine in dyskinetic patients with Parkinson disease: the AMANDYSK trial. Neurology 2014 Jan;82(4):300-7.
58. Haoki FY, Sitar DS. Clinical pharmacokinetics of amantadine hydrochloride. Clinical Pharmacokinetics 1988 Jan;14(1):35-51.
59. Elahi B, Phielipp N, Chen R. N-methyl-D-aspartate antagonists in levodopa induced dyskinesia: a meta-analysis. Canadian Journal of Neurological Sciences 2012 Jul;39(4):465-72.
60. Brenner M, Haass A, Jacobi P, Schimrigk K. [Intravenous and oral treatment with amantadine sulfate in Parkinson disease.] Der Nervenarzt 1988 Mar;59(3):180-4.
61. Müller T, Kuhn W, Schulte T, Przuntek H. Intravenous amantadine sulphate application improves the performance of complex but not simple motor tasks in patients with Parkinson's disease. Neuroscience Letters 2003 Mar;339(1):25-8.
62. Бойко А.Н., Барышева Т.Т., Викина Е.С. Эффективность использования ПК-Мерца при болезни Паркинсона в амбулаторной практике. Лечение нервных болезней 2004;2(14):20.
63. Федорова Н.В., Ветохина Т.Н. Диагностика и лечение нейролептических экстрапирамидных синдромов. Учебно-методическое пособие. М.: РАМПО; 2006. 36 с.
64. Карабань И.Н. Применение блокатора глутаматных рецепторов амантадина в неврологии. Международный неврологический журнал 2012;2(48):195-201.
65. Левин О.С., Иллариошкин С.Н., Голубев В.Л. Экстрапирамидные расстройства. Руководство для врачей. М.: Медпресс-ин-форм; 2022. 772 с.
66. Angus S, Sugars J, Boltezar R, Koskewich S, Schneider NM. A controlled trial of amantadine hydrochloride and neuroleptics in the treatment of tardive dyskinesia. Journal of Clinical Psychopharma-cology 1997 Apr;17(2):88-91.
67. Pappa S, Tsouli S, Apostolou G, Mavreas V, Konitsiotis S. Effects of amantadine on tardive dyskinesia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Clinical Neuropharmacology 2010 Nov-Dec;33(6):271-5.
68. Bhidayasiri R, Jitkritsadakul O, Friedman JH, Fahn S. Updating the recommendations for treatment of tardive syndromes: a systematic review of new evidence and practical treatment algorithm. Journal of Neurology Sciences 2018 Jun;389:67-75.
69. Thibaut A, Schiff N, Giacino J, Laureys S, Gosseries O. Therapeutic interventions in patients with prolonged disorders of consciousness. The Lancet. Neurology 2019 Jun;18(6):600-14.
70. Peoples J, Lopez AJ, Feeko KJ, Ng L, Gobrial M, Shah O, Vibbert M, Urtecho J, Jallo J, Bell R, Rincon F, Bar B, Athar M. Stimulant use to improve wakefulness following brain injury: a survey of the Neuro-critical Care Society. EC Neurology 2020;12:01-06.
71. Rühl L, Kuramatsu JB, Sembill JA, Kallmünzer B, Madzar D, Gerner ST, Giede-Jeppe A, Balk S, Mueller T, Jäger J, Schwab S, Huttner HB, Sprügel MI. Amantadine treatment is associated with improved consciousness in patients with non-traumatic brain injury. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2022 Jun;93(6):582-7.
72. Meythaler JM, Brunner RC, Johnson A, Novack TA. Amantadine to improve neurorecovery in traumatic brain injury-associated diffuse axonal injury: a pilot double-blind randomized trial. The Journal of Head Trauma Rehabilitation 2002 Aug;17(4):300-13.
73. Steube D, Goertelmeyer R. The influence of amantadine sulfate on disturbances of arousal after severe traumatic brain injury. Neurologie und Rehabilitation 2000 Jan;6(6):307-12.
74. Giacino JT, Whyte J, Bagiella E, Kalmar K, Childs N, Khademi A, Eifert B, Long D, Katz DI, Cho S, Yablon SA, Luther M, Hammond FM, Nordenbo A, Novak P, Mercer W, Maurer-Karattup P, Sherer M. Placebo-controlled trial of amantadine for severe traumatic brain injury. The New England Journal of Medicine 2012;366(9):819-26.
75. Gagnon DJ, Leclerc AM, Riker RR, Brown CS, May T, Nocella K, Cote J, Eldridge A, Seder DB. Amantadine and modafinil as neurostimulants during post-stroke care: a systematic review. Neuro-critical Care 2020 Aug;33(1):283-97.
76. Leclerc AM, Riker RR, Brown CS, May T, Nocella K, Cote J, El-dridge A, Seder DB, Gagnon DJ. Amantadine and modafinil as neurostimulants following acute stroke: a retrospective study of Intensive Care Unit patients. Neurocritical Care 2021 Feb;34(1):102-11.
77. Белкин А.А., Щеголев А.В., Кондратьев А.Н., Бубнова И.Д., Тукмарова Р.Р., Алашеев А.М., Бельский Д.В., Вол А.Е., До-манский Д.С., Почепко Д.В., Истомин В.В., Сурков М.В., Боровикова В.Н., Кондратьева Е.А., Лестева Н.А., Малешина Н.И., Назаров Р.А., Ценципер В.М., Шестов А.В. ПК-Мерц при вегетативном статусе и "малом сознании". Интенсивная терапия 2007;1:15-9. Доступно по: https://icj.ru/journal/number-1-2007/97-pk-merc-pri-vegetativnom-statuse-i-malom-soznanii. html/ Ссылка активна на 31.03.2023.
78. Lehnerer SM, Scheibe F, Buchert R, Kliesch S, Meisel A. Awakening with amantadine from a persistent vegetative state after subarachnoid haemorrhage. BMJ Case Reports 2017 Jul;2017:bcr2017220305.
79. Gao Y, Zhang Y, Li Z, Ma L, Yang J. Persistent vegetative state after severe cerebral hemorrhage treated with amantadine: a retrospective controlled study. Medicine 2020 Aug;99(33):e21822.
80. Akfil EF, Dilmen ÖK, Vehid H, Tunali Y. Can amantadine ameliorate neurocognitive functions after subarachnoid haemorrhage? A preliminary study. Turkish Journal of Anaesthesiology & Reanimation 2018 Apr;46(2):100-7.
81. Nickels JL, Schneider WN, Dombovy ML, Wong TM. Clinical use of amantadine in brain injury rehabilitation. Brain Injury 1994 Nov-Dec;8(8):709-18.
82. Chen YW, Shieh JP, Chen YC, Leung YM, Hung CH, Wang JJ. Cutaneous analgesia after subcutaneous injection of memantine and amantadine and their systemic toxicity in rats. European Journal of Pharmacology 2012 Oct;693(1-2):25-30.
83. Aiyer R, Mehta N, Gungor S, Gulati A. A systematic review of NMDA receptor antagonists for treatment of neuropathic pain in clinical practice. The Clinical Journal of Pain 2018 May;34(5):450-67.
84. Amin P, Sturrock ND. A pilot study of the beneficial effects of aman-tadine in the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy. Diabetic Medicine 2003 Feb;20(2):114-8.
85. Pud D, Eisenberg E, Spitzer A, Adler R, Fried G, Yarnitsky D. The NMDA receptor antagonist amantadine reduces surgical neuropathic pain in cancer patients: a double blind, randomized, placebo-controlled trial. Pain 1998 Apr;75(2-3):349-54.
86. Chiba S, Ito M, Matsumoto H. Amantadine treatment for refractory pain and fatigue in patients with multiple sclerosis. Canadian Journal of Neurological Sciences 1992 May;19(2):309.
87. Galbraith AW. Treatment of acute herpes zoster with amantadine hydrochloride (Symmetrel). British Medical Journal 1973 Dec;4(5894):693-5.
88. Medrik-Goldberg T, Lifschitz D, Pud D, Adler R, Eisenberg E. Intravenous lidocaine, amantadine, and placebo in the treatment of sciatica: a double-blind, randomized, controlled study. Regional Anesthesia & Pain Medicine 1999 Nov-Dec;24(6):534-40.
89. Gottschalk A, Schroeder F, Ufer M, Oncü A, Buerkle H, Standi T. Amantadine, a N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, does not enhance postoperative analgesia in women undergoing abdominal hysterectomy. Anesthesia & Analgesia 2001 Jul;93(1):192-6.
90. Eisenberg E, Pud D, Koltun L, Loven D. Effect of early administration of the N-methyl-D-aspartate receptor antagonist amantadine on the development of postmastectomy pain syndrome: a prospective pilot study. Journal of Pain 2007 Mar;8(3):223-9. ,
Amantadine in the Modern Neurological Practice
A.A. Pilipovcih and V.L. Golubev
The wide spectrum of amantadine application is associated with its ability to interact with various targets and influence on dopaminergic, glu-tamatergic, and cholinergic neurotransmitter systems, as well as produce antiparkinsonian, anti-inflammatory, antiviral, and neuroprotective effects. It is impossible to explain the clinical effects of this drug by the interaction with a specific target, but rather by a combination of inter-potentiating actions. Despite many years of amantadine exploitation in the clinical practice, the studies of this drug are still ongoing and its range of application is actively expanding. This article summarizes the international and domestic experience of amantadine (PK-Merz) application for Parkinson's disease (as monotherapy and a complex treatment), parkinsonism syndrome (akinetic crisis or acute decompensation), extrapyramidal symptoms of neuroleptic drugs, disorders of vigilance (alertness) in post-coma, and herpes zoster neuralgia. The mechanisms of amantadine action are described and the data of key efficacy and safety clinical trials, recommended dosage, and means of administration are provided.
Key words: amantadine, PK-Merz, Parkinson's disease, extrapyramidal disorder, neuralgia, herpes.
