CC BY
20Адрес для переписки:
Оразов Мекан Рахимбердыевич, omekan@mail.ru Ключевые слова:
менопауза, нейровегетативные симптомы, менопаузальная гормональная терапия, альтернативная терапия, фитотерапия
Для цитирования:
Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Хамошина М.Б., Долгов Е.Д. Альтернативная терапия менопаузальных расстройств: «потерянный выход» или новый вектор инноваций? Фармакология & Фармакотерапия. 2023; (1): 34-44.
БО! 10.46393/27132129_2023_1_34
Резюме
В течение репродуктивного периода женщина находится под природной защитой эндогенных эстрогенов. Однако с возрастом происходит прогрессирующее истощение овариального резерва, индуцирующее развитие ряда нарушений, а именно менопаузальных расстройств.
На сегодняшний день «золотым стандартом» лечения менопаузальных расстройств является менопаузальная гормональная терапия, имеющая высокий профиль эффективности и безопасности в долгосрочной перспективе. Однако при наличии абсолютных противопоказаний к ее использованию необходим поиск альтернативных методов коррекции менопаузальных расстройств.
For correspondence:
Mekan R. Orazov, omekan@mail.ru
Key words:
menopause, neurovegetative symptoms, menopausal hormone therapy, alternative therapy, herbal medicine
For citation:
Orazov M.R., Radzinsky V.E., Khamoshina M.B., Dolgov E.D. Alternative therapy for menopausal disorders: a «lost exit» or a new vector of innovation? Pharmacology & Pharmacotherapy. 2023; (1): 34-44. DOI 10.46393/27132129_2023_1_34
Summary
During the reproductive period, a woman is under the natural protection of endogenous estrogens. However, with age, there is a progressive depletion of the ovarian reserve, which induces the development of a number of disorders, namely menopausal disorders.
Today, the "gold standard" for the treatment of menopausal disorders is menopausal hormone therapy, which has a high efficacy and safety profile in the long term. However, if there are absolute contraindications to its use, it is necessary to search for alternative methods for correcting menopausal disorders.
гинекология/gynecclcgy yb
Отражение «серебряного цунами» в age-менеджменте
Современные тенденции развития медицины в последние несколько лет поражают своей интенсивностью. Развитие медицинской техники, совершенствование протоколов реанимации и интенсивной терапии, разработка ультраселективных лекарственных препаратов и другие ключевые паттерны прогресса имеют единую конечную точку - повышение показателя продолжительности жизни. Несмотря на множество факторов, сглаживающих темп прироста, в том числе пандемию COVID-19, прослеживается строгая и закономерная тенденция к долголетию. Так, например, в Соединенных Штатах Америки по состоянию на 2010 г. число женщин в возрасте старше 50 лет преодолело границу в 53 млн (16,6% от всего населения США в 2010 г.) [1]. В Российской Федерации средняя продолжительность жизни еще в 2012 г. составляла 70,2 года, а к 2017 г. достигла 72,7 лет, что отвечает целям национального проекта по повышению продолжительности жизни, которая, по прогнозам, в России к 2024 г. должна составить 78 лет [2]. Подобная ситуация отмечается и в общемировом масштабе - в ближайшее время показатель средней продолжительности жизни преодолеет границу в 80 лет. Этот демографический феномен, который исследователи именуют не иначе как «серебряное цунами XXI века», бросает ряд вызовов современной медицинской науке.
Безусловно, упомянутые мировые тенденции определяют характер развития медицины, в том числе гинекологии. Если раньше казалось, что климактерий - это нечто далекое и недлительное, то сейчас свет на эту проблему современной гинекологии падает под совершенно другим углом. Средний возраст наступления менопаузы все так же составляет 51 год, однако в связи со стремительным повышением продолжительности жизни до 80 лет менопаузальный период занимает крайне значительную долю всей жизни женщины (около 40%) [1, 3]. Качество жизни женщин в постменопаузе с признаками менопаузальных расстройств драматически снижается. Весьма парадоксальным является тот факт, что очень многие женщины, несмотря на яркость клинической симптоматики, не обращаются за медицинской помощью и игнорируют существование целого спектра терапевтических методов лечения климактерических расстройств. Вместе с тем многие женщины уже наслышаны об этом континууме показателей нездоровья, со временем не имеющих тенденции к регрессу, и проявляют неподдельный интерес к столь деликатной проблеме. Безусловно, это не может не радовать, ведь со временем мы определенно придем к более широкому охвату женщин менопаузальной гормонотерапией (МГТ), которая позволит значительно повысить кумулятивный показатель качества жизни женщин постме-нопаузального возраста.
Таким образом, вышеперечисленные аспекты обусловливают чрезвычайно высокую актуальность разработки революционных фармакологических новинок,
направленных на поддержание качества жизни женщин в постменопаузе. В этой связи рассмотрим ключевые фенотипы климактерического синдрома (КС) и возможности современных терапевтических подходов к его разрешению.
Менопаузальные расстройства: много «масок», одна суть
Несмотря на разнообразие клинических фенотипов КС, все они имеют единое этиопатогенетическое звено - гипоэстрогению, детерминированную возрастной инволюцией овариальной ткани. Именно истощение овариального резерва выступает «детонатором» патогенетического каскада КС. Прогрессирующее снижение концентрации эстрогенов приводит к неизбежной дисрегуляции петель обратной связи, главенствующими центрами которых являются так называемые KND-нейроны, получившие аббревиатурное название исходя из синтезируемых ими локальных нейротранс-миттеров (кисспептин, динорфин и нейрокинин B). В свою очередь выработка этих биологически активных веществ вызывает локальный дисбаланс норадренерги-ческой и серотонинергической систем, ответственный за нарушение функционирования центра терморегуляции. Именно в этот момент дебютирует вазомоторный симптомокомплекс, ключевыми проявлениями которого являются приливы жара, ознобы и выраженная потливость, обусловленные расширением кожных сосудов [4]. Данные симптомы приводят к тотальному снижению качества жизни, однако это лишь «верхушка айсберга» вазомоторного симптомокомплекса. На сегодняшний день мы располагаем научными данными о значимой связи между вазомоторными симптомами и манифестацией сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в будущем. Так, в крупном проспективном когортном исследовании R.C. Thurston и соавт. (2021), включавшем 3803 женщины в возрасте 42-52 лет, наблюдение за которыми осуществлялось в течение 22 лет, был зафиксирован 231 случай тяжелых ССЗ. Кроме того, было выявлено, что женщины с частыми вазомоторными симптомами имели более высокий риск развития ССЗ по сравнению с пациентками, у которых данные проявления отмечались не чаще чем один раз в 6 дней (относительный риск (ОР) 1,51, 95%-ный доверительный интервал (95% ДИ) 1,05-2,17, p = 0,03). Вместе с тем у женщин с длительным анамнезом вазомоторных симптомов риск развития ССЗ также оставался высоким (ОР 1,77, 95% ДИ 1,33-2,35, p < 0,0001) [5]. Полученные результаты подтверждают существенный вклад вазомоторного симптомокомплекса в развитие ССЗ и, следовательно, высокую степень значимости начала МГТ в дебюте менопаузальных расстройств, что позволит не только повысить качество жизни пациенток ввиду редукции вазомоторных симптомов, но и улучшить дальнейшие показатели выживаемости благодаря пре-дикции ССЗ, которые по сей день являются ведущей причиной смерти [6].
Возраст-ассоциированное прогрессивное снижение концентрации эстрогенов в первую очередь влияет на наиболее чувствительный к эстрогенодефициту компартмент - урогенитальный тракт. Важно отметить, что данная зона является самой «концентрированной» с точки зрения содержания ER-рецепторов, чем и обусловлено хронологическое и закономерное развитие следующего ключевого паттерна климактерических расстройств - генитоуринарного менопаузального синдрома (ГУМС). Однако в отличие от остальных составляющих КС ГУМС ограничивается локальными проявлениями, не имея системных проявлений. Однако, несмотря на это, вульвовагинальная атрофия (ВВА) является одним из самых главных триггеров снижения качества жизни пациенток постменопаузального возраста, ведь палитра ее клинических проявлений весьма обширна: сухость влагалища, выраженная диспареуния, дизурия, а также дискомфорт, жжение и зуд в области вульвы [7]. Рассмотрим ключевые патогенетические детерминанты развития данных состояний.
Хорошо известно, что за счет стимулирования ядерных ER-рецепторов эстрогенами происходит активация пролиферативного потенциала цитологического пула вульвовагинального компартмента. Исходя из этого, становится очевидным, что в условиях эстрогенодефици-та происходит выраженное истончение эпителиального пласта, что подвергает его чрезмерной травматизации вследствие воздействия любых, даже субоптимальных, повреждающих триггеров. Кроме того, возраст-инду-цированная гипоэстрогения приводит к снижению синтеза гликогена эпителиальными клетками урогени-тального тракта, что способствует низкой заселенности полезными лактобактериями и ослаблению локальной колонизационной резистентности, снижению pH и усилению размножения условно-патогенной флоры, провоцирующей воспалительный процесс [8]. Таким образом, ГУМС является ведущим локальным проявлением КС, выраженно снижающим качество жизни пациенток, ведь совокупность всех описанных клинических проявлений приводит к развитию эмоционального дистресса и даже депрессивных состояний.
Однако психоэмоциональные девиации возникают не только вследствие вышеперечисленных органических нарушений, но и в качестве изолированных симптомов, также обусловленных гипоэстрогенным состоянием. В основе патогенеза целого ряда ментальных расстройств также лежит дисрегуляция со стороны центров головного мозга, а именно KND-нейронов, что приводит к разобщению физиологических взаимоотношений между норадренергической и серотонинергической системами [9]. В этой связи нельзя не упомянуть, что данный патогенетический паттерн является общим для вазомоторных симптомов и нарушений со стороны психического здоровья. Ментальный дистресс - один из самых распространенных климактерических симптомов. Согласно результатам систематического обзора S.H. Min и соавт. (2022), основанного на результатах семи когорт-
ных исследований, наиболее частым психологическим симптомом КС было психоэмоциональное истощение, которое наблюдалось у 84,4% пациенток. Кроме того, у пациенток отмечались раздражительность, депрессия и беспокойство, распространенность которых варьировала от 50 до 51,6% [10].
Заслуживают внимания результаты исследования отечественных коллег, в которое вошли 50 пациенток в постменопаузе. Авторами также была проведена градация общей когорты исходя из тяжести КС. В ходе статистического анализа оказалось, что наиболее распространенными психоэмоциональными нарушениями у пациенток с легкой степенью тяжести КС были периоды кратковременного снижения настроения, раздражительность, эмоциональная лабильность и плаксивость. В группе средней тяжести КС отмечался высокий уровень тревожного состояния согласно баллам по шкале Цунга, а для 12% женщин данной группы полученный балл соответствовал легкой степени депрессии. Вместе с тем в группе пациенток с тяжелой степенью КС также отмечались тревога и депрессия, однако оба эти состояния классифицировались как тяжелые согласно баллам одноименной шкалы [11].
Таким образом, у абсолютного большинства женщин в постменопаузе регистрируется целый ряд эстро-гендефицит-индуцированных психоэмоциональных девиаций, которые пагубно сказываются на качестве жизни пациенток. Исходя из этого, важно отметить, что в клиническом менеджменте пациенток данной возрастной когорты необходимо делать особый акцент на купирование ментального дистресса, что при совместной редукции урогенитальной и вазомоторной симптоматики позволит повысить удовлетворенность женщин качеством своей жизни и степень их комплаенса.
Помимо вышеперечисленных проявлений, КС включает и другие расстройства, к которым относятся остеопороз и остеоартрит, эндокринно-метаболические нарушения (метаболический синдром), неврологическая симптоматика (когнитивные нарушения, снижение зрения, слуха, болезнь Альцгеймера), а также атероген-ные и тромбоз-ассоциированные сердечно-сосудистые заболевания [12].
Остеопороз - это патологическое состояние, характеризующееся снижением плотности костной ткани, что способствует повышению предрасположенности к переломам. В основе патогенеза постменопаузальной остеодеструкции лежат несколько ключевых паттернов: нарушение усвоения кальция костной тканью, повышение числа и экспрессии рецепторов к паратгормону, снижение концентрации кальцитонина, а также усиление экскреции ионов кальция с мочой [12]. Все эти механизмы так или иначе приводят к повышению резорбции костной ткани и снижению ее плотности, способствуя развитию переломов.
Однако наиболее грозными спутниками КС являются ССЗ, ключевым предиктором которых служит нарушение липидного профиля у пациенток в постме-
нопаузе, или дислипидемия. Хорошо известно, что дисбаланс внутри липидного спектра, а именно повышение содержания атерогенных (общий холестерин (ХС), ли-попротеины низкой плотности (ЛПНП), триглицериды (ТГ)) и снижение содержания антиатерогенных компонентов, приводит к атеросклеротической деформации сосудистой стенки и развитию на месте дефекта в дальнейшем обтурирующего тромба. Конечно же, это также связано с возраст-индуцированной гипоэстрогенией, роль которой в развитии дислипидемии ни в коей мере нельзя недооценивать. В этой связи необходимо упомянуть крупный метаанализ Н. Ы и соавт. (2021), основанный на результатах 18 перекрестных и двух когортных исследований, в которые вошли 5652 женщины в постменопаузе и 7825 женщин в пременопаузе. В ходе статистического анализа было выявлено, что концентрация липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) у женщин в постменопаузе не отличалась от таковой во второй группе (8ЫБ = -0,053, 95% ДИ 0,171-0,066, р = 0,383), однако различия в содержании других компонентов ли-пидного спектра были весьма весомыми. Так, у женщин постменопаузального возраста отмечалось статистически значимое повышение проатерогенных липидов: ЛПНП (8ЫБ = 0,507, 95% ДИ 0,373-0,642, р < 0,001), ТГ (8ЫБ = 0,958, 95% ДИ 0,587-1,330, р < 0,001) и концентрации общего ХС ^ЫБ = 0,563, 95% ДИ 0,415-0,711, р < 0,001) [13]. Таким образом, полученные результаты подтверждают существенное влияние постменопаузаль-ной гипоэстрогении на развитие липидной дисрегуля-ции, что доказывает значимое влияние КС на развитие последующих сердечно-сосудистых осложнений, в том числе фатальных. Важно отметить, что в данном случае ключевую роль играет не только качество жизни пациентки, но и ее потенциальные риски, что вносит еще большую ясность в вопрос необходимости терапии КС у пациенток, имеющих даже его начальные проявления.
Диагностика и терапевтические подходы к лечению менопаузальных расстройств
Учитывая вышесказанное, важно отметить, что КС является крайне многокомпонентным и включает в себя множество нозологий. Исходя из этого, тактика диагностического менеджмента должна быть строго персонифицированной и комплексной, что позволит выявить не только первопричину обращения за медицинской помощью, но и потенциальные предикторы осложнений КС.
Диагностический арсенал КС является весьма обширным и включает оценку жалоб и сбор анамнеза пациентки, ряд лабораторных и инструментальных показателей, а также результаты физикального осмотра и использование специфических оценочных шкал. Однако мы коснемся ключевых нозологических фенотипов КС и укажем диагностический минимум для их успешной верификации.
Ключевым методом, позволяющим верифицировать нейровегетативную симптоматику, служит оценка
жалоб пациентки, среди которых наиболее характерными являются приливы жара, ознобы и ночная потливость. Кроме того, весьма значимо использование специфических оценочных шкал. В настоящее время наиболее информативной и дополненной системой оценки тяжести КС является шкала Грина, включающая не только вазомоторные симптомы, но и ключевые паттерны психоэмоциональных девиаций, а также оценку сексуальной активности и артро- и миалгий (табл. 1) [7]. Важно отметить, что показатели шкалы позволяют не только комплексно оценить имеющиеся симптомы, но и объективизировать полученные данные. Исходя из этого, данная шкала включена в отечественные клинические рекомендации и должна быть оценена у всех женщин с признаками КС для их эффективной клинической стратификации [14]. Результат 1-11 баллов свидетельствует о КС легкой степени тяжести, 12-19 баллов -о среднетяжелом КС, 20 баллов и более - о КС тяжелой степени. Кроме того, необходимо упомянуть, что в ходе оценки перечисленных симптомов с высокой степенью вероятности можно определить наличие той или иной нозологической формы КС: в случае получения 10 и более баллов в 1-11 вопросах можно констатировать наличие тревожно-депрессивных расстройств, если при оценке 12-18 пунктов сумма баллов составила 6 и более, то у пациентки имеются различные соматические расстройства, а для подтверждения вазомоторного синдрома необходимо получить 4 балла и более в 19-20 вопросах. Оценка качества сексуальной жизни по шкале Грина также возможна (вопрос № 21), однако важно отметить, что данный показатель лишь позволяет обратить внимание на наличие расстройств в сексуальной сфере, чтобы в дальнейшем перейти на более углубленную шкалу оценки сексуальной жизни для их подтверждения.
Таблица 1. Шкала Грина
1 Учащенное или усиленное сердцебиение 0 1 2 3
2 Ощущение напряженности и нервозности
3 Расстройство сна
4 Повышение возбудимости
5 Панические приступы
6 Трудность сосредоточения
7 Чувство усталости или отсутствия энергии
8 Потеря интереса ко многим вещам
9 Чувство грусти или депрессии
10 Приступы слезливости
11 Раздражительность
12 Головокружение или обморочное состояние
13 Ощущение давления или стеснения в голове или иных органах
14 Онемение или покалывание различных органов
15 Головные боли
16 Боли в мышцах и суставах
17 Онемение стоп или ног в целом
18 Тяжесть при дыхании
19 Приливы
20 Ночная потливость
21 Снижение или отсутствие сексуальной активности
При верификации генитоуринарного менопа-узального синдрома следует также опираться прежде всего на характерные жалобы пациенток. Однако наиболее весомым является прямая визуализация признаков ВВА в ходе специального гинекологического исследования. Со стороны наружных половых органов отмечаются следующие изменения: выраженное снижение объема малых и больших половых губ, атрофия эпителиального компартмента, а также деформация вульварного кольца [7]. Наиболее информативным методом верификации ГУМС, кроме стандартного обследования, включающего оценку эластичности, влажности слизистой оболочки влагалища, характера транссудата вагинальной стенки, а также ее целостности, является определение рН среды. На основании данных показателей проводится стратификация пациенток по шкале О. БаеЬтапп (1995), согласно которой 1 балл соответствует высшей степени ВВА, 2 балла - выраженной степени, 3 балла - умеренной, 4 балла - незначительной степени. Пять баллов согласно данной шкале характеризуют нормальное состояние эпителиального компартмента вагинальной стенки (табл. 2) [15].
Самые серьезные проявления КС нередко остаются скрытыми и протекают латентно, долго не вызывая существенного дискомфорта и снижения качества жизни. Однако манифестация этих проявлений (в частности, остеопороза и ССЗ) может быть фатальной. Исходя из этого, ключевыми диагностическими подходами к верификации данных расстройств служат инструментальные и лабораторные методы.
Так, при остеопорозе наиболее информативны определение сывороточной концентрации 25-ОН витамина Б с целью выявления его дефицита и двухэнерге-тическая рентгеновская абсорбциометрия с последующей оценкой Т-критерия согласно классификации ВОЗ: нормальная минеральная плотность костной ткани соответствует значению Т-критерия от +2,5 до -1 стандартного отклонения от пиковой костной массы (ПКМ), остеопения верифицируется при отклонении Т-крите-рия от -1 до -2,5, а остеопороз диагностируется в случае Т-критерия, смещенного на -2,5 и менее стандартных отклонений от ПКМ [14].
С целью предупреждения ССЗ и выявления факторов риска сердечно-сосудистых осложнений необхо-
димы уточнение анамнеза и жалоб пациентки, определение уровня артериального давления (АД), окружности талии, подсчет индекса массы тела, а также проведение анализа крови на липидный спектр (ЛПВП, ЛПНП, ХС, ТГ). Также в ходе стандартного обследования необходимо определение гликемии натощак и гормонов щитовидной железы для выявления эндокринно-метаболических нарушений. Все остальные диагностические процедуры проводятся исходя из конкретных жалоб пациентки и оценки ее соматического статуса.
Таким образом, в компетенции и обязанности акушера-гинеколога входит обследование и других органов и систем с целью построения грамотного диагностического алгоритма, осуществления эффективного междисциплинарного подхода в клиническом менеджменте и предикции ряда фатальных событий, в том числе сердечно-сосудистых.
При верификации менопаузальных расстройств клиницист обязан незамедлительно назначить таргет-ную терапию. И здесь крайне важно обозначить границы допустимости «золотого стандарта» терапии КС -МГТ. По результатам ряда научных исследований, МГТ имеет редуцирующее влияние на целый спектр климактерических расстройств: вазомоторные симптомы, бессонницу, остеопению, психоэмоциональные расстройства, способствует профилактике развития сахарного диабета 2-го типа, а также других эндокринно-мета-болических нарушений и ССЗ [16]. Из этого вытекают и показания к назначению МГТ: вазомоторные симптомы, психоэмоциональные нарушения, профилактика и лечение остеопороза, а также снижение качества жизни, в том числе из-за ассоциированных с менопаузой и других симптомов. Вместе с тем абсолютными противопоказаниями к назначению МГТ являются кровотечения из половых путей неясного генеза, рак молочной железы, острые и хронические заболевания печени, тромбоэмболические состояния, миома матки с субмукозной локализацией узлов, эстрогензависи-мые новообразования репродуктивных органов, полип эндометрия, аллергия на компоненты МГТ, кожная порфирия, а также гестагензависимые новообразования (менингиома и др.) [14].
В отсутствие противопоказаний необходимо определить режим и путь введения МГТ. Существуют
Таблица 2. Индекс вагинального здоровья по G. Bachmann (1995)
Индекс Характеристики эпителия
Баллы Изменения Эластичность Влажность Транссудат Целостность pH
1 Высшая степень Нет Выраженная сухость, воспаление Нет Петехии, кровоточивость > 6,1
2 Выраженные Слабая Выраженная сухость, нет воспаления Скудный, поверхностный, желтый Кровоточивость при контакте 5,6-6,0
3 Умеренные Средняя Минимальная Поверхностный, белый Кровоточивость при соскабливании 5,1-5,5
4 Незначительные Хорошая Умеренная Умеренный, белый Нерыхлый, тонкий, целый 4,7-5,0
5 Нет (норма) Отличная Нормальная Достаточный, белый Норма < 4,6
три основных режима МГТ: монотерапия эстрогенами (только при удаленной матке, но не по поводу аденоми-оза), комбинированная терапия в циклическом режиме (в фазе менопаузального перехода или перименопау-зы) и комбинированная эстроген/гестагенная терапия в непрерывном режиме (в постменопаузе) [17].
При выборе пути введения МГТ необходимо учитывать ряд клинических обстоятельств, в том числе пожелания самой пациентки. Основными путями введения являются пероральный и трансдермальный. Однако важно отметить, что имеются данные и о персонификации выбора пути введения МГТ исходя из коморбидного фона пациентки. Так, у пациенток с выявленными факторами риска ССЗ (ожирение, дис-липидемия и т.д.) необходимо сделать выбор в пользу трансдермальной доставки эстрогенов [18].
«Золотым стандартом» лечения ГУМС в настоящее время является локальная гормональная терапия эстрогенами. Данный метод основывается на прямом воздействии на патогенетический каскад ВВА и не действует системно. Так, на основании данных ряда научных исследований, включенных в недавний систематический обзор, было доказано, что локальная гормональная терапия способствует достоверной редукции ключевых паттернов клинической картины ВВА по сравнению с плацебо: снижение выраженности сухости влагалища, дизурии и диспареунии. Установлена положительная динамика при воздействии топическими эстрогенами за счет увеличения толщины эпителиального пласта вагинальной стенки, смещения pH в кислую сторону, а также нормализации биоценоза [19]. Однако при наличии абсолютных противопоказаний к локальной гормональной терапии вектор клинического менеджмента может сместиться в сторону лубрикантов, основанных на ряде растительных компонентов, успешно используемых для купирования ключевых клинических паттернов ГУМС, что обусловливает широкий охват терапией большинства пациенток. Таким образом, спектр позитивных влияний МГТ обусловливает широкую распространенность данного метода лечения, а его прямое патогенетическое действие поспособствовало его использованию как метода лечения ВВА первой линии. Кроме того, мы располагаем и альтернативными методами терапии уро-генитальной атрофии, что позволяет нам не обделять вниманием женщин, имеющих абсолютные противопоказания к использованию локальных гормональных препаратов.
Негормональная терапия менопаузальных расстройств: «второе дыхание» anti-age медицины
В рамках данной статьи подробнее остановимся на альтернативных методах лечения не локальных, а преимущественно системных проявлений КС (вазомоторных симптомов, бессонницы, эмоциональной лабильности, а также тревожно-депрессивных состояний). Ведь если с пациентками, не имеющими четких противопоказаний к МГТ, все предельно ясно, то вопрос
в отношении контингента женщин с их наличием или с так называемой гормонофобией по сей день остается открытым и весьма контраверсионным. Длительное время мировое фармакологическое сообщество занимается разработкой альтернативного, эстроген-имитиру-ющего метода лечения климактерических расстройств. Ключевыми составляющими данных препаратов являются растительные компоненты, имитирующие физиологическое действие эстрогенов, за исключением его пролиферативного компонента, что обусловливает более широкий диапазон возможностей у пациенток с ССЗ в анамнезе, с гиперпролиферативными болезнями репродуктивных органов, тяжелыми заболеваниями печени, гормонофобией с целью купирования симптомов КС и повышения качества жизни. В этой связи рассмотрим ключевые особенности одного из представителей данного фармакологического контингента, а именно лекарственного препарата Неоклимсал®, хорошо знакомого российскому гинекологическому сообществу уже долгое время. В состав данного лекарственного препарата входят как экстракты лекарственных растений (Atropa belladonna, Cimicifuga racemosa, Strychnos ignatii), так и экстракты, полученные от животных (Lachesis mutus, Sepia officinalis).
В исследовании В.П. Сметник и соавт. (2004) были изучены ключевые терапевтические эффекты Нео-климсала на редукцию климактерических расстройств. В исследование вошли 80 пациенток с выраженными вазомоторными и психоэмоциональными нарушениями, которые принимали Неоклимсал® по 8 гранул три раза в день под язык за 30 минут до еды. Уже через две недели после начала терапии у большинства пациенток отмечалось снижение раздражительности. Через месяц чувство раздражительности существенно уменьшилось у 38% пациенток, а у 47% полностью исчезло; вазомоторная симптоматика снизилась у 72% пациенток, а у 23% была полностью редуцирована; головные боли уменьшились у 42% пациенток и полностью исчезли у 38%; у всех пациенток отмечалось выраженное улучшение со-мнологических показателей (у всех пациенток отмечался более глубокий сон), а полная нормализация сна наступила у 65% женщин. Кроме того, Неоклимсал® оказал значительный протективный эффект в отношении ССЗ, способствуя нормализации показателей АД: колебания АД снизились у 62% женщин, а у 35% вовсе не отмечались. При этом в ходе лечения ни у одной пациентки не зарегистрировано негативных побочных эффектов и аллергических реакций [20]. Таким образом, отечественные коллеги продемонстрировали благоприятный профиль эффективности и безопасности хоть и не нового, но вместе с тем обладающего рядом терапевтических перспектив препарата Неоклимсал®, который с успехом может быть использован в клиническом менеджменте пациенток, имеющих ограничения к МГТ.
Рассмотрим особенности состава данного препарата и представим доказательную базу каждого компонента.
Началом нашего «доказательного досье» послужит описание одного из самых известных в фармакологической науке растений - белладонны, или красавки обыкновенной. Данное растение содержит целый спектр алкалоидов (атропин, гиосцин, скополамин, кверцетин и др.). Однако в контексте данной статьи наиболее значимы алкалоиды тропанового ряда, которые являются конкурентными антагонистами всех подтипов мускариновых ацетилхолиновых рецепторов (mAChR M1-M5). Важно отметить, что М1-подтип рецепторов является «возбуждающим» и локализуется преимущественно в центральном и периферическом отделах нервной системы. Подтипы М4 и М5 также локализуются преимущественно в центральной нервной системе (ЦНС) и обеспечивают процессы синхронизации возбуждения. М2-холиновые рецепторы обнаруживаются в кардиомиоцитах и являются ингибирующими в отношении сердечной деятельности. М3-подтип рецепторов присутствует в большинстве гладких мышц (желудочно-кишечный тракт, мо-чевыделительная система, бронхи, сосуды), вызывая их сокращение, а также в большинстве желез (в том числе потовых), повышая их секрецию [21]. Однако в рамках менопаузальных расстройств, в частности вазомоторных симптомов и различных психоэмоциональных расстройств, наибольший интерес представляют M1, M3, M4 и M5. Очевидно, что блокада этих рецепторов приведет к блокированию ключевых паттернов, лежащих в основе патогенеза менопаузальных нарушений, а именно к сужению сосудов, а также угнетению нервных центров, ответственных за гипертермию и тревожные состояния. Отдельные представители алкалоидов белладонны тропанового ряда (например, скополамин) обладают регулирующим действием на ЦНС, сосудосуживающим и антисекреторным эффектами (в частности, в потовых железах), что обусловливает их потенциальное использование в качестве седативного и спазмолитического компонента с целью терапии психоэмоциональных расстройств, а также для купирования приливов, ознобов и потливости у женщин в постменопаузе. Доказательная база использования алкалоидов белладонны в качестве монотерапии менопаузальных расстройств на данный момент отсутствует, однако есть ряд клинических исследований, доказывающих эффективность использования данных веществ в комбинации с эрготамином и фенобарбиталом.
Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании 72 пациентки с ме-нопаузальными расстройствами ежедневно получали по две таблетки препарата, содержащего алкалоиды белладонны, фенобарбитал и эрготамин. Через 6 недель использования данной комбинации у 66% пациенток редуцировался ряд менопаузальных симптомов (беспокойство, приливы, бессонница, головная боль и головокружения), в то время как в группе плацебо данные симптомы отсутствовали у 24% пациенток,
при этом различия были статистически значимыми (p < 0,01). Важно отметить, что и в последующем при использовании данной комбинации отмечалась строгая положительная тенденция в отношении редукции данных симптомов в экспериментальной группе: 82% против 36% в группе плацебо. Также необходимо упомянуть, что серьезных побочных эффектов выявлено не было [22].
В другом двойном слепом плацебо-контроли-руемом исследовании, которое проводилось в течение 8 недель с использованием того же лекарственного препарата, было выявлено значимое снижение количества жалоб у пациенток обеих групп, однако на второй и четвертой неделях использования указанной комбинации число жалоб было достоверно меньше в группе, использующей лекарственный препарат [23].
Таким образом, вышеуказанные исследования демонстрируют позитивный профиль эффективности комбинированной терапии менопаузальных расстройств, включающей алкалоиды белладонны. Описанные нами фармакодинамические эффекты данной группы веществ также подкрепляют полученные результаты своим патогенетическим обоснованием, что обусловливает включение белладонны в качестве одного из компонентов комбинированной альтернативной терапии менопаузальных расстройств.
Следующим компонентом, угнетающим центральные патогенетические паттерны приливов и тревожно-депрессивных расстройств и потенцирующим эффекты алкалоидов белладонны, является яд гремучей змеи (Lachesis mutus). Ключевым механизмом действия данного компонента является восстановление баланса центральных нейротрансмиттеров, а именно норандренергической и серотонинергической систем, играющих ключевую роль в развитии вышеуказанных нарушений [24]. Эффективность данного компонента в отношении редукции менопаузальных расстройств доказана в ряде исследований. Так, весьма информативным является многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование J.C. Colau и соавт. (2012), в которое вошли две группы пациенток: в первой группе (n = 50) пациенткам назначали препарат, основанный на комбинации растительных компонентов и Lachesis mutus, пациентки второй группы (n = 51) получали плацебо. Согласно результатам исследования, частота приливов в первой группе была достоверно ниже, чем в группе плацебо (88,2 ± 6,5 против 107,2 ± 6,4; p = 0,0411), что подтверждает высокую эффективность препаратов, содержащих Lachesis mutus, в отношении купирования вазомоторных симптомов [25]. В проспективном исследовании M.F. Bordet и соавт. с участием 438 пациенток (средний возраст 55 лет), принимавших препараты на основе Lachesis mutus, установлено статистически значимое снижение частоты приливов в течение дня и ночью (снижение на 3,6 балла согласно десятибалльной визуальной аналоговой шкале (ВАШ), p < 0,001),
/г Одним из перспективных негормональных препаратов с комплексным действием в отношении менопаузальных расстройств является Неоклимсал®, содержащий экстракты лекарственных растений и экстракты, полученные от животных. Неоклимсал® способствует купированию вазомоторных симптомов, бессонницы,
эмоциональной лабильности, А
а также тревожно-депрессивных состояний Я
а также существенное улучшение качества жизни, в том числе психоэмоционального статуса (снижение на 3,8 балла по ВАШ, р < 0,001). При этом 90% женщин сообщили об уменьшении или полном исчезновении вышеуказанных симптомов в течение 15 дней после начала терапии [26]. Таким образом, ЬасЬез18 тии успешно зарекомендовал себя в качестве компонента с высоким профилем эффективности и безопасности в отношении купирования приливов и психоэмоционального дистресса у женщин постменопаузально-го возраста, что обосновывает целесообразность его включения в состав комбинированных препаратов для лечения вышеуказанных расстройств.
Следующим не менее важным компонентом в составе поликомпонентного негормонального препарата, обладающим селективностью в отношении менопаузальных расстройств центрального генеза, является экстракт растения с интригующим названием «бобы Святого Игнация», или 81гусЬпоз 1§паШ. Доказательная база использования данного растения в лечении климактерических симптомов основывается на результатах клинических исследований, изучавших эффективность этого компонента в рамках комбинированной терапии менопаузальных расстройств. Согласно имеющимся данным, экстракт 81гусЬпоз 1§паШ обладает рядом позитивных эффектов в отношении купирования признаков клинической депрессии, лабильности настроения, плаксивости и мигрени [27]. В этой связи необходимо упомянуть о результатах исследования, в которое вошли 100 пациенток в возрасте 50-55 лет с менопаузальными расстройствами, разделенных на три группы: пациентки первой группы (п = 30) в течение трех месяцев принимали фитопрепарат на основе экстракта 81гусЬпоз 1§паШ, пациентки второй группы (п = 34) получали монотерапию препаратом на основе экстракта валерианы и семян гриффонии, пациентки третьей группы (п = 36) - со-четанную терапию двумя вышеуказанными препаратами в течение того же времени. По результатам исследования, у пациенток всех трех групп отмечалось достоверное снижение уровня тревожности и распространенности нарушений сна (р < 0,001). При этом в группе пациенток, получавших терапию на основе экстракта 81гусЬпоз 1§па1И, данные показатели оказались наименьшими [28]. Указанные результаты под-
тверждают высокий профиль эффективности препаратов, содержащих в составе экстракт бобов Святого Игнация, в отношении редукции психоэмоциональных расстройств у женщин в постменопаузе.
Наиболее значимый компонент в составе негормонального препарата Неоклимсал® - экстракт растения Cimicifuga racemosa. Мировое гинекологическое сообщество уже хорошо знакомо с данным экстрактом, ведь он является одним из главных представителей группы фитоэстрогенов, который используется в качестве альтернативного метода лечения менопау-зальных расстройств в роли монокомпонента. Кроме того, экстракт цимицифуги является, пожалуй, единственным компонентом, в отношении которого проводилось такое большое количество клинических исследований. Важно отметить, что немалое количество фитоэстрогенов поступает в организм с пищей. Кроме того, данная группа веществ обладает выраженными кумулятивными свойствами, а их содержание в биологических жидкостях может превышать концентрацию эндогенных эстрогенов в 5000 раз. Согласно информации, представленной на конгрессе FIGO (Чили, 2003 г.), употребление 64 г фитоэстрогенов в стандартном дневном рационе может существенно сгладить мено-паузальные симптомы, а в ряде случаев полностью их редуцировать [17].
В проспективном исследовании М. Guida и со-авт. (2021) приняли участие 163 пациентки, которых разделили на две группы: пациентки первой группы (n = 83) в течение трех месяцев получали препарат на основе экстракта Cimicifuga racemosa, а остальные 80 пациенток составили группу контроля. В ходе исследования у пациенток изучаемой группы на фоне терапии в сравнении с группой контроля отмечалось достоверное снижение распространенности вазомоторных симптомов, нарушений сна и раздражительности в течение одного (95% ДИ 9,49-11,88, p < 0,001) и всех трех месяцев терапии (95% ДИ 18,77-22,33, p < 0,001) [29].
Важно отметить результаты недавнего метаа-нализа С. Castelo-Branco и соавт. (2021), основанного на результатах 35 клинических исследований, в том числе 16 рандомизированных. Суммарно в исследование вошли 43 759 пациенток, 13 096 из которых в качестве терапии менопаузальных расстройств получали экстракт Cimicifuga racemosa. Согласно результатам
всех исследований, включенных в метаанализ, использование данного фитоэстрогена продемонстрировало высокий профиль эффективности и безопасности в отношении купирования менопаузальных симптомов в сравнении с группами плацебо (p < 0,05 во всех включенных исследованиях). Кроме того, важно отметить, что экстракт цимицифуги по эффективности был сопоставим с трансдермальной формой эстрадиола или тиболоном и имел более благоприятное соотношение польза/риск в сравнении с последним [30].
Пятый компонент в составе поликомпонентного негормонального препарата - экстракт, получаемый путем переработки европейских каракатиц (Sepia officinalis), - хотя и не относится к группе фитоэстро-генов, однако обладает выраженными эстрогеноподоб-ными свойствами. В многоцентровом проспективном обсервационном исследовании J. Gupta и соавт. (2019), в которое вошли 53 пациентки, принимавшие данный экстракт в качестве альтернативной терапии менопау-зальных расстройств, у 37 пациенток отмечалось выраженное снижение психоэмоционального дистресса, у 14 - умеренное, а у двух пациенток - легкое снижение менопаузальных симптомов. Важно отметить, что показатель распространенности менопаузальных симптомов после проведенной терапии оказался значимо ниже, чем таковой до начала лечения (p < 0,05). Кроме того, крайне интересным оказалось влияние экстракта Sepia officinalis на липидный спектр крови. Так, у 12 пациенток существенно повысился показатель антиате-рогенной фракции липопротеинов (ЛПВП) (p = 0,024), а уровни атерогенных липидов (ЛПНП и липопротеи-нов очень низкой плотности) были снижены у 8 и 7 пациенток соответственно [31]. Таким образом, экстракт Sepia officinalis также демонстрирует высокий профиль эффективности в отношении купирования менопа-узальных расстройств, что способствует потенцированию эффектов фитоэстрогенов в составе препарата Неоклимсал® для успешной редукции клинической симптоматики.
Драма, завершающаяся хеппи-эндом
Таким образом, каждая женщина имеет свой строго ограниченный «овариальный лимит», истощение которого неизбежно происходит в определенный момент, именуемый менопаузой. Итогом этого является то, что женщина переходит из репродуктивного «лета» в период менопаузальной «осени». Так в чем же главная задача клинициста? А она заключается в одном - сделать этот переход максимально сглаженным. Ведь мы должны противостоять сложившимся стереотипам о том, что все менопаузальные расстройства являются закономерными и их нужно принять как «данное». Важность этого вопроса трудно переоценить, ведь на сегодняшний день постменопаузальный период занимает значительную долю жизни женщины (около 40%), что обусловливает высокую актуальность изучения терапевтических подходов к купированию
менопаузальных расстройств, негативно сказывающихся на качестве жизни пациенток. Однако, несмотря на все имеющиеся инновации и широкий диапазон лекарственных препаратов для редукции менопаузаль-ных симптомов, охват терапией по-прежнему остается на низком уровне, что приводит к стремительному снижению суммарного показателя качества жизни женщин и соматического здоровья в целом.
Безусловно, в настоящее время мы можем обеспечить плавность этого «летне-осеннего» перехода благодаря наличию в нашем арсенале МГТ, имеющей высокий уровень доказательств эффективности и безопасности. Однако она имеет ряд абсолютных противопоказаний, что обусловливает ограниченность ее использования у множества пациенток. Кроме того, нельзя обойти вниманием пациенток, находящихся в периоде «medical examination» или страдающих так называемой гормонофобией, которая, к сожалению, на данный момент приобрела характер эпидемии среди женщин всего мира. В этой связи мы рассмотрели возможности негормональной терапии менопаузальных расстройств.
Одним из наиболее перспективных негормональных препаратов с комплексным/полипотентным действием является Неоклимсал®, содержащий пять ключевых компонентов, дополняющих друг друга. Так, экстракт Atropa belladonna способствует купированию вазомоторных симптомов и тревожно-депрессивных расстройств; Cimicifuga racemosa за счет мощного эстрогеноподобного эффекта приводит к комплексному блокированию ключевых паттернов всех перечисленных менопаузальных расстройств; Lachesis mutus предотвращает развитие ментального дистресса и оказывает выраженный седативный эффект; экстракт Sepia officinalis также оказывает эстрогеноподобное действие, но в дополнение к этому способствует нормализации эстетических показателей, предотвращая сухость слизистых оболочек, выпадение волос, а также дряблость кожи; Strychnos ignatii способствует редукции тревожно-депрессивных состояний и успешно купирует сомнологические нарушения. Таким образом, каждый «музыкант» этого «оркестра» играет исключительно важную роль в создании симфонии качества жизни.
В заключение подчеркнем, что в данный момент времени возможности альтернативной терапии мено-паузальных расстройств существенно расширились. Теперь она позволяет успешно купировать любые их проявления, начиная с нейровегетативной симптоматики и заканчивая нарушениями эндокринно-мета-болического профиля, что способствует повышению качества жизни пациенток. Постменопауза - это тот период жизни женщины, когда «любая музыка должна звучать без фальши». И именно благодаря таким препаратам, как Неоклимсал®, мы можем совершенно точно сказать, что осень - не лета конец, а начало новой весны.
НЕОКЛИМСАЛ
®
ГОРМОНЫ в ГАРМОНИИ!
пз X
03
с: ^
О)
чГ
5
о о
1= с;
0) о.
НЕОКЛИМСАЛ
при климактерическом синдроме
60 таблеток
компонентов
устраняют
симптомы
менопаузы
2.
Литература
1. Parish S.J., Nappi R.E., Krychman M.L. et al. Impact of vulvovaginal health on postmenopausal women: a review of surveys on symptoms of vulvovaginal atrophy. Int. J. Womens Health. 2013; 5: 437-447. Улумбекова Г.Э., Прохоренко Н.Ф., Гиноян А.Б., Калашникова А.В. Системный подход к достижению общенациональной цели по увеличению ожидаемой продолжительности жизни до 78 лет к 2024 году. Экономика. Налоги. Право. 2019; 12 (2): 19-30. Малеева К.П., Рустамов М.Р., Сатаров И.А. и др. Женщина в менопаузе: важное о климактерическом синдроме. Менопауза как фактор кардиоваскулярного риска. Научные горизонты. 2020; 1: 129-138. Ильина И.Ю., Доброхотова Ю.Э., Ибрагимова Д.М. Альтернативные методы лечения климактерического синдрома. РМЖ. 2018; 26 (2-1): 8-12. Thurston R.C., Aslanidou Vlachos H.E., Derby C.A. et al. Menopausal vasomotor symptoms and risk of incident cardiovascular disease events in SWAN. J. Am. Heart Assoc. 2021; 10 (3): e017416.
Мокрова М.Ю., Липатова Л.Н. Современные тенденции развития человеческого потенциала России. Россия: тенденции и перспективы развития. 2019; 14 (1): 317-321.
Scavello I., Maseroli E., Di Stasi V., Vignozzi L. Sexual health in menopause. Medicina (Kaunas). 2019; 55 (9): 559.
Auriemma R.S., Scairati R., Del Vecchio G. et al. The vaginal microbiome: a long urogenital colonization throughout woman life. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2021; 11: 686167.
The NAMS 2020 GSM Position Statement Editorial Panel. The 2020 genitourinary syndrome of menopause position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2020; 27 (9): 976-992. Min S.H., Yang Q., Min S.W. et al. Are there differences in symptoms experienced by midlife climacteric women with and without metabolic syndrome? A scoping review. Womens Health (Lond.). 2022; 18: 17455057221083817.
Кострома Я.В., Беляева Е.Н., Хазова Е.Л. и др. Оценка выраженности климактерического синдрома и особенности психосоматического статуса. Журнал акушерства и женских болезней. 2019; 68 (1): 13-20. Дворянский С.А., Емельянова Д.И., Яговкина Н.В. Климактерический синдром: современное состояние вопроса. Вятский медицинский вестник. 2017; 1 (53): 7-15.
Li H., Sun R., Chen Q. et al. Association between HDL-C levels and menopause: a meta-analysis. Hormones. 2021; 20 (1): 49-59.
Менопауза и климактерическое состояние у женщины. Федеральные клинические рекомендации. 2021.
Bachmann G. Urogenital ageing: an old problem newly recognized. Maturitas. 1995; 22 (Suppl.): S1-S5.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20. 21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
Fait T. Menopause hormone therapy: latest developments and clinical practice. Drugs Context. 2019; 8: 212551. Радзинский В.Е., Хамошина М.Б., Раевская О.А. и др. Очерки по эндокринной гинекологии от синдрома к диагнозу и выбору терапии. Под ред. В.Е. Радзинско-го. М.: Status Praesens, 2020.
Slopien R., Wender-Ozegowska E., Rogowicz-Frontczak A. et al. Menopause and diabetes: EMAS clinical guide. Maturitas. 2018; 117: 6-10.
Biehl C., Plotsker O., Mirkin S. A systematic review of the efficacy and safety of vaginal estrogen products for the treatment of genitourinary syndrome of menopause. Menopause. 2019; 26 (4): 431-453. Сметник В.П., Чернуха Г.Е., Марченко Л.А. Отчет о клиническом применении комплексного гомеопатического лекарственного средства «Неоклимсал» при климактерическом синдроме. 2004. Maurya V.K., Kumar S., Kabir R. et al. Dark classics in chemical neuroscience: an evidence-based systematic review of belladonna. ACS Chem. Neurosci. 2020; 11 (23): 3937-3954.
Lebherz T., French L. Nonhormonal treatment of the menopausal syndrome. A double-blind evaluation of an autonomic system stabilizer. Obstet. Gynecol. 1969; 33 (6): 795-799. Bergmans M., Merkus J., Corbey R. et al. Effect of Beller-gal Retard on climacteric complaints: a double-blind, placebo-controlled study. Maturitas. 1987; 9 (3): 227-234. Cassilhas A.B., Nascimento A.L.P., dos Santos J.N. et al. Homeopathy in the treatment of climacteric changes. Braz. J. Health Rev. 2021; 4 (6): 28287-28299. Colau J.C., Vincent S., Marijnen P., Allaert F.A. Efficacy of a non-hormonal treatment, BRN-01, on menopausal hot flashes: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Drugs R. D. 2012; 12 (3): 107-119.
Bordet M.F., Colas A., Marijnen P. et al. Treating hot flushes in menopausal women with homeopathic treatment -results of an observational study. Homeopathy. 2008; 97 (1): 10-15.
Van den Meerschaut L., Sünder A. The homeopathic preparation Nervoheel N can offer an alternative to lo-razepam therapy for mild nervous disorders. Evid. Based Complement. Alternat. Med. 2009; 6 (4): 507-515. Татарчук Т., Ефименко О.О., Занько О.В. Nonhormonal therapy of climacteric disorders. Репродуктивная эндокринология. 2016; 30: 75-80. Guida M., Raffone A., Travaglino A. et al. Cimicifuga rac-emosa isopropanolic extract for menopausal symptoms: an observational prospective case-control study. Gynecol. Endocrinol. 2021; 37 (12): 1132-1137. Castelo-Branco C., Gambacciani M., Cano A. et al. Review & meta-analysis: isopropanolic black cohosh extract iCR for menopausal symptoms - an update on the evidence. Climacteric. 2021; 24 (2): 109-119. Gupta J., Das B.R. An analysis of the efficacy of Sepia officinalis in the management of distress during climacteric years. Indian J. Integr. Med. 2019; 1 (1): 14-18.
