CC BY
57Альтернатива антибактериальной терапии в акушерстве и гинекологии
Профессор П.В. Буданов, Ж.Д. Новахова, к.м.н. А.А. Чурганова
ГБОУ ВПО «Первый МГМУ имени И.М. Сеченова» Минздрава России
Инфекционная патология женских половых органов
является наиболее актуальной проблемой акушерства, гинекологии и перинатологии, т. к. именно с ней связаны воспалительные заболевания гениталий, привычное невынашивание беременности, бесплодие, хронические тазовые боли, внутриутробная инфекция плода и новорожденного [1-4].
Этиологическая структура воспалительных заболеваний половых органов женщины крайне разнообразна. Спектр возбудителей включает в себя десятки видов всех классов микроорганизмов - бактерии, вирусы, простейшие и грибы [5, 6]. Преобладают смешанные инфекции, в составе которых частота бактериальных агентов и их ассоциаций превышает 60%. При внутриутробной инфекции резко увеличивается частота осложнений беременности, ассоциированных с бактериальными поражениями. Преобладают потери беременности и плацентарная недостаточность [3, 7, 8]. Среди инфекционных причин антенатальной смертности смешанные инфекции составляют 75% [2, 3, 7].
В последнее время стало понятно, что без использования современных достижений фундаментальной и клинической микробиологии решить проблему инфекционной патологии практически невозможно. Успехи в области молекулярной и биохимической вирусологии связаны с раскрытием стратегии вирусного генома, выявлением особенностей биосинтеза облигатных для бактерий паразитов - бактериофагов. Тем не менее, проблема профилактики и лечения различных острых и хронических, в т. ч. персистирующих бактериальных инфекций, до сих пор далека от окончательного разрешения [4, 5].
Важными вопросами являются выбор метода контроля за эффективностью лечения, определение критериев бактериологической излеченности, безопасность терапии [2, 4, 6, 9]. Неадекватная оценка тяжести течения инфекционного процесса и неправильно разработанная стратегия терапии приводят к развитию аутоиммунной патологии и хронизации воспалительных заболеваний [9-11].
В структуре патологии, связанной с персистирую-щими, рецидивирующими инфекциями, глобальной проблемой являются нарушения иммунитета. В настоящее время более 1/3 всей патологии человека протекает в сочетании с клиническими признаками иммунной недостаточности, что определяет тяжесть клинических проявлений заболевания, развитие осложнений и ухудшение прогноза. Именно снижение локальной и общей резистентности организма приводит к длительно существующим заболеваниям.
Изменение парадигмы иммунитета беременности создает длительно существующее повышение риска
манифестации и рецидивирования персистирующих инфекций у беременных и новорожденных [1-3, 7].
В настоящее время основой правильной врачебной деятельности является использование принципов доказательной медицины, основывающейся на знании сочетания доказанной эффективности лечебных воздействий и подтверждения их безопасности. Именно оценка соотношения предполагаемой пользы и прогнозируемого (ожидаемого) риска является краеугольным камнем качественной клинической практики [2, 4]. Особенно высокие требования к безопасности назначаемого медикаментозного лечения предъявляются в акушерстве и педиатрии.
Широкое распространение антибиотикотерапии в середине XX в. имело свои преимущества за счет универсальности воздействия антибиотиков (широкого спектра их действия), возможности проведения эмпирической терапии и отсутствия устойчивых штаммов микроорганизмов.
В настоящее время проблема антибиотикорези-стентности имеет критическое значение для всех областей клинической медицины. Полимикробная этиология инфекционных заболеваний в акушерстве и гинекологии, селекция резистентных штаммов возбудителей приводят к резкому снижению эффективности антибактериальных препаратов первого ряда выбора. Существующие рекомендации для лечения воспалительных заболеваний включают уже и применение нескольких антибактериальных препаратов [12].
Антибактериальная терапия может явиться причиной развития дисбактериоза. В случае применения антибиотиков на фоне дисбактериоза может усиливаться степень его выраженности. Кроме того, антибиотики снижают колонизационную резистентность влагалища и кишечника, увеличивают проницаемость слизистой оболочки, способствуя тем самым проникновению условно-патогенных микроорганизмов в кровяное русло, внутренние органы и развитию вторичного очага инфекции и аллергизации организма [12, 13].
В США, Европе и России происходит ренессанс тар-гетной терапии инфекций с помощью бактериофагов [14-17]. Преимуществами фаготерапии является ее высокая специфичность, отсутствие подавления нормальной флоры, бактерицидное действие, в т. ч. в биопленках, саморепликация бактериофагов в очаге поражения, т. е. «автоматическое дозирование», отсутствие токсических и тератогенных эффектов, безопасность во время беременности, хорошая переносимость и очень низкий химиотерапевтический индекс.
Назначение бактериофагов можно без преувеличений назвать высокоспецифичной антибактериальной терапией. Исторически единственными лекарственны-
ми средствами, подавляющими рост бактерий, были антибактериальные вирусы - бактериофаги. Препараты бактериофагов имеют хорошие перспективы в качестве альтернативы химиотерапевтической антибактериальной терапии. В отличие от антибиотиков они обладают строгой селективностью действия, не подавляют нормальную микрофлору, стимулируют факторы специфического и неспецифического иммунитета, что особенно значимо при лечении хронических воспалительных заболеваний или бактерионосительства.
Характеристика и классификация
Лечебно-профилактические бактериофаги содержат поликлональные вирулентные бактериофаги широкого диапазона действия, активные в т. ч. и в отношении бактерий, устойчивых к антибиотикам [18]. Фаготерапия может успешно сочетаться с назначением антибиотиков [19].
Для приготовления лечебно-профилактических препаратов бактериофагов используют вирулентные фаги, выделенные из окружающей среды и адаптированные к гомологичным возбудителям [20].
Лечебно-профилактические препараты бактериофагов выпускают на предприятиях ФГУП «НПО «Микро-ген» - Нижегородском филиале «ИмБио», в Пермском филиале «НПО «Биомед», Уфимском филиале «Иммуно-препарат». Все препараты являются либо поливалентными, содержащими фаги к различным видам и серова-рам одного возбудителя (монокомпонентные), принадлежащего к одному роду, либо комбинированными, содержащими фаги к бактериальным возбудителям нескольких родов бактерий.
В настоящее время в Российской Федерации зарегистрированы бактериофаги для лечения и профилактики кишечных инфекций - дизентерийный поливалентный, сальмонеллезный групп А, В, С, D, Е, брюшноти-
фозный; против основных возбудителей гнойно-воспалительных заболеваний - стафилококковый, стрептококковый, клебсиеллезный, протейный,синегнойный,а также комбинированные препараты из нескольких видов бактериофагов: колипротейный, пиобактериофаг поливалентный, содержащий стафилококковый, стрептококковый, клебсиеллезный, протейный, синегнойный и коли бактериофаги, интести-бактериофаг, включающий дизентерийный, сальмонеллезный, стафилококковый, энтерококковый, протейный, синегнойный и коли бактериофаги (табл. 1, 2).
Достоинство поливалентных (монокомпонентных) препаратов заключается в строгой специфичности действия, поскольку они вызывают гибель только своего конкретного вида бактерий и в отличие от антибиотиков не влияют на нормальную микрофлору влагалища и кишечника больного. Использование бактериофагов показало хорошие результаты при лечении и профилактике кишечных инфекций, дисбактериозов, гнойно-воспалительных заболеваний при хирургической, педиатрической, гинекологической, ЛОР и офтальмологической патологии. Отечественными неонатологами показана высокая эффективность фаготерапии гнойно-септических инфекций у детей раннего возраста.
Поликомпонентные препараты бактериофагов наиболее удобны в клинической практике врача акушера-гинеколога, принимая во внимание постоянное существование смешанных бактериальных ассоциаций [11, 17, 22].
После определения чувствительности бактерий к конкретному фагу можно использовать монокомпонентные поливалентные бактериофаги. Разнообразие механизмов резистентности к антибиотикам обусловливает возможность комбинированного применения химио-препарата с антибактериальной активностью в сочетании с бактериофагом (фаго-антибиотикотерапия). Особенно эффективна такая комбинация для разрушения микробных биопленок.
Препараты бактериофагов могут назначаться для профилактики и лечения инфекционных заболеваний, нарушений микроценоза, а также для предотвращения колонизации слизистых оболочек женских половых органов условно-патогенными бактериями. В условиях роста антибиотикорезистентности можно рассматривать бактериофаги как успешную альтернативу антибиотикам [14, 15, 17, 22].
Таблица 1. Монокомпонентные
лечебно-прос )илактические бактериофаги
Наименование препарата Спектр антибактериальной активности
Бактериофаг дизентерийный Shigella sonnae, flexneri 1,2, 3,4, 6 serotypes
Бактериофаг сальмонеллезный А, B, С, D, E Salmonella Serogroup A (S. paratvphi A); Serogroup В (S. paratvphi B., S. typhimuri-um, S. Heidelberg); Serogroup С (S. cholerasuis, S. Newport, S. oranienburg, S. infants); Serogroup D (S. enteridi-tis, S. dublin, S. pullorum); Serogroup E (S. newlands, S. anatum)
Бактериофаг брюшнотифозный Salmonella typhi
Бактериофаг стафилококковый Staphylococcus aureus и ряд других видов коагулазоотрицательных стафилококков
Бактериофаг протейный Proteus vulgaris, mirabilis
Бактериофаг коли Энтеропатогенный E. coli
Бактериофаг синегнойный Pseudomonas aeruginosa
Бактериофаг клеб-сиелл пневмонии очищенный Klebsiella pneumoniae
Бактериофаг клеб-сиелл поливалентный очищенный Klebsiella rhinoscleromatis, pneumoniae, ozaenae
Таблица 2. Комбинированные лечебно-профилактические бактериофаги
Наименование препарата Спектр антибактериальной активности
Бактериофаг стрептококковый Streptococcus, Enterococcus
Бактериофаг колипротейный Энтеропатогенный E. coli, Proteus vulgaris, mirabilis
Пиобактериофаг поливалентный (Секстафаг®) Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, vulgaris, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus, Enterococcus, энтеропатогенный E. coli
Пиобактериофаг комплексный Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, vulgaris, Klebsiella pneumoniae, oxytoca, Staphylococcus, Enterncoccus, энтеропатогенный E. coli
Интести-бактериофаг Shigella sonnae, flexneri 1,2, 3,4, 6, Salmonella A,B,C,D,E, энтеропатогенный E. coli, Proteus vulgaris, mirabilis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Entero-coccus
Комбинированные препараты фагов имеют более высокую активность литического действия на бактериальную клетку за счет синергизма действия отдельных фагов и обеспечивают получение лечебного эффекта при инфекциях, вызванных ассоциациями микробов.
Существуют разнообразные лекарственные формы бактериофагов: жидкие, таблетированные, гели. Хранятся бактериофаги при температуре от 2 до 10°С в сухом темном месте в течение 2-х лет. Важным условием, обеспечивающим результативность лечения фаговыми препаратами, является определение чувствительности к ним возбудителя [21].
Механизм действия бактериофагов
Вирулентные бактериофаги, адсорбируясь на поверхности гомологичной микробной клетки, инъецируют свой генетический материал в ее цитоплазму, где интенсивно размножаются, используя структурные компоненты клетки, и разрушают ее. Далее зрелые фаговые частицы готовы к новому заражению, и литический процесс повторяется с новыми и новыми бактериальными клетками. Скорость инфицирования бактериальных клеток может достигать 1023 за 1 секунду [21].
Методика определения чувствительности микроорганизмов к лечебно-профилактическим бактериофагам
Определение фагочувствительности проводят на 1,5% мясо-пептонном агаре или агаре Хоттингера (для стафилококков и стрептококков в питательный агар добавляют 0,4% глюкозы). Дно чашки Петри с обратной стороны предварительно расчерчивают соответственно используемым фаговым препаратам.
Бактериальную суспензию суточной агаровой культуры (5 ед. по ОСО 42-28-01П) выделенного бактериального штамма равномерно распределяют по поверхности чашки Петри с хорошо подсушенной питательной средой. Излишек жидкости удаляют пастеровской пипеткой и подсушивают в зоне пламени горелки в течение 20-30 с.
На поверхность агара с впитавшейся культурой пастеровской пипеткой с тонко оттянутым концом наносят по 1 капле (0,03 мл) образца препарата бактериофагов. После подсыхания капель фагов чашки инкубируют в термостате при температуре 37°С в течение 18-20 ч, для бактерий рода Proteus - в течение 4-6 ч.
Учет и регистрация результатов проводятся по 4-крестовой схеме:
++++ - сливной лизис;
+++ - полусливной лизис (незначительный рост культуры в зоне лизиса);
++ - наличие в месте нанесения капли фага более 50 колоний фага (пятна лизиса);
+ - от 20 до 50 колоний фага;
± - менее 20 колоний фага;
- полное отсутствие лизиса. Наличие зон лизиса ++++ и +++ свидетельствует о высокой чувствительности изучаемого штамма к лечебно-профилактическому фагу, ++ - умеренной, + - слабой чувствительности. Предпочтение должно быть отдано бактериофагам, вызывающим лизис с интенсивностью ++++ и +++ [17].
Безопасность
Являясь безвредным биологическим методом лечения, фаготерапия может применяться во время беременности, в периоде новорожденности и у детей раннего возраста.
В настоящее время в клинической медицине используют только литические формы бактериофагов, ко-
торые обладают бактерицидным действием и четким механизмом саморегуляции собственной популяцион-ной активности.
Для получения положительных результатов использования бактериофагов необходимо предварительное исследование чувствительности к ним микроорганизмов. При использовании бактериофагов в крупных клиниках, больницах целесообразно включать их в состав производственных штаммов, на которых готовятся коммерческие препараты, госпитальные штаммы возбудителей гнойно-воспалительных заболеваний, характерных для данного стационара.
Результаты собственных исследований
С целью повышения эффективности терапии вуль-вовагинальных инфекций и воспалительных заболеваний органов малого таза применяли поливалентный пиобактериофаг Секстафаг® (НПО «Микроген» Минздрава России).
Всего в исследование включили 136 женщин. С воспалительными заболеваниями органов малого таза (ВЗОМТ) были 73 пациентки, 32 из которых получали стандартную антибактериальную терапию в сочетании с пероральным приемом Секстафага®, 41 - только проти-вомикробные препараты. Критериями исключения явились тяжелое и осложненное течение инфекции.
Больных с рецидивирующими нарушениями микроценоза влагалища (63) также разделили на две группы: 28 женщин получали только Секстафаг®, 35 - только метронидазол интравагинально. Критерием исключения служило обнаружение вульвовагинального канди-доза.
Внутри подгрупп не было достоверных отличий по возрасту и соматической патологии. Наблюдение за пациентами продолжали на протяжении 6 мес.
Пиобактериофаг поливалентный (Секстафаг®) обладает способностью специфически лизировать микроорганизмы (стафилококки, стрептококки, патогенные кишечные и синегнойные бактерии), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae. Перорально препарат поливалентного бактериофага пациенты получали по 20,0 мл 2 р./сут на протяжении 10 дней. Перораль-ный прием предваряли приемом щелочной минеральной воды или раствором пищевой соды.
Интравагинально Секстафаг® вводили по 10,0 мл 2 р./сут на тампоне с экспозицией 60 мин на протяжении 10 дней.
В результате проведения исследования отмечено, что у больных ВЗОМТ, получавших комбинированную фагоантибиотикотерапию, продолжительность лечения сократилась в среднем до 5,8 сут, в то время как у пациентов только с антибиотиками продолжительность эффективного курса составила 8,7 сут.
Среди пациенток с рецидивирующими нарушениями микроценоза влагалища эффективность монотерапии в виде интравагинального введения полифага составила 85,7% (24 из 28). При назначении метронидазо-ла интравагинально микробиологическая эффективность достигала 71,4% (25 из 35). Частота рецидивов бактериального вагиноза и неспецифического кольпита на протяжении 6 мес. наблюдения снизилась в 4,2 раза после применения поливалентного бактериофага.
Во время назначения препарата бактериофага не было отмечено аллергических реакций, немотивированного отказа от лечения. На фоне антибиотикотера-пии только у одной пациентки развились диспептиче-ские явления, не потребовавшие дополнительного лечения и отказа от основной терапии.
Изолированно от проведения настоящего исследования выполнена оценка эффективности профилактического использования препарата с бактериофагами для профилактики рецидивирования вагинальных инфекций.
Группу пациентов составили 32 женщины, имевшие жалобы на патологические вагинальные выделения, не коррелировавшие по результатам обследования с диагнозом «вульвовагинальный кандидоз», «сальпинго-офорит».
Принимая во внимание, что целевую когорту пациентов составили 32 женщины, демонстрируем предварительные результаты наблюдений, длившихся на протяжении не более 7 мес.
Пациенты, принявшие участие в исследовании, предъявляли жалобы на «необычные» выделения из влагалища (чаще появляющиеся в течение 12-48 ч после полового контакта - 87,5%), зуд/жжение, неприятный запах вагинальных выделений (65,6%).
При проведении активного сбора анамнеза 12 (37,5%) пациенток с рецидивирующими жалобами на вагинальные выделения отмечали учащенное моче-испускание/«позывы», «рези» при мочеиспускании, что клинически трактовалось как посткоитальный цистит.
В качестве профилактики вульвовагинальных инфекций и нарушения микробиоценоза влагалища назначали гель Фагогин (производитель ООО НПЦ «МикроМир»). Комплексное средство в гелевой форме Фагогин включает 40 видов бактериофагов, активных к патогенным штаммам: Staphylococcus aureus spp., Hafnia alvei, Gardnerella vaginalis, Campylobacter spp., Haemophilus spp., Actinomyces spp., Pseudomonas aeruginosa spp., Streptococcus spp., Klebsiella spp., Bacteroides spp., Proteus spp., Enterobacter spp., Escherichia coli spp., Neisseria gonorrhoeae.
Антибактериальное средство Фагогин предназначено для профилактики вульвовагинальных инфекций и инфекционных заболеваний половых органов, а также является средством интимной гигиены. Использование средства Фагогин как средства профилактики особенно актуально у беременных для снижения риска манифестации и рецидивирования персистирующих инфекций.
Гель Фагогин вводился интравагинально по 5 мл 2-3 р./сут на протяжении 3-4 недель. Обязательной рекомендацией являлось использование геля Фагогин в качестве гигиенической процедуры после полового контакта.
После 3 нед. терапии у 87,5% пациенток жалобы купировались. Явления посткоитального цистита регрессировали у 8 (66,7%) женщин. Принципы клинических решений применения бактериофагов в гинекологии представлены на рисунке 1.
На данном этапе накопленных знаний фундаментальной и клинической микробиологии и вирусологии, имеющегося клинического опыта необходимо выделить доказанные преимущества фаготерапии:
• строгая специфичность: бактериофаги воздействуют только на чувствительные к ним бактерии, в то время как антибиотики поражают бактерии без какой-либо специфичности, вызывая угнетение нормальной микрофлоры и формирование резистентности;
• быстродействие и глубокое проникновение в очаг инфекции: при пероральном приеме через 1 ч бактериофаги попадают в кровь, через 1-1,5 ч выявляются из бронхолегочного экссудата и с поверхности ожоговых ран, через 2 ч - из мочи, а также из лик-вора больных с черепно-мозговыми травмами;
БЕЗОПАСНЫЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ
ФАГОГИН СЕКСТАФАГ®
Профилактика
эндометрита,
сапьпингоофорита, кольпита
Лечение
эндометрита, сапьпингоофорита, кольпита
II
ФАГОГИН sj ,
Гель для местного применения
СТЕРИЛЬНО* ,|гажИ ,н. 20 ч,л
л. • К ДКЯРУЩЙЬ
11 почти...... upмул
ПЕРЕД II ............... ВСТТИ *Ц ВлТ1,
ОШУСКА ЕТСЯ ВЕД FEimrra
Раствор для приема внутрь, местного и наружного применения
БАКТЕРИОФАГИ
Актуальная альтернатива антибактериальным препаратам в условиях растущей антибиотикорезистентности;
обладают высокой специфичностью действия;
не вызывают дисбиоз, аллергию, не подавляют иммунную систему;
разрешены к применению у беременных и в период лактации.
ТЕЛЕФОН ГОРЯЧЕЙ ЛИНИИ
8 800 500 64 29 РОССИЯ
микромир
ООО НПЦ «МикроМир»
Нижний Кисельный пер., 5/23, стр.1
Интернет-магазин:
www.vitabio.ru
ФГУП «НПО «Микроген» Минздрава России
127473 г. Москва, 2-й Волконский пер., д. 10, Тел.: 8 (495) 790 7773 www.microgen.rn,www.bacteriofag.ru
Лицензия № KZ.16.01.79.001.E.003055. 10.13 от 30.10.2013 г
Per. удостоверение № ЛС - 001049 Лицензия № 12226 ЛС-П от 19.02.2013.
Патогенетическая терапия
БОСЫанйиЛёННЁ НЙрма.ЧЬНО! О М И КрОЦЁНйЗЭ 1 1Э1 Зиища |
Патогенетическая терапия
(бактериофаги)
Рис. 1. Принципы клинических решений применения бактериофагов в гинекологии
• самовоспроизведение: ДНК бактериофага встраивается в хромосому бактерии, вследствие чего бактериальная клетка начинает продуцировать сотни бактериофагов, поражающих бактерии до их полного уничтожения;
• саморегуляция: в отсутствие бактерий, необходимых для размножения, бактериофаги быстро и полностью удаляются из организма;
• безопасность и отсутствие противопоказаний: препараты бактериофагов можно назначать беременным, кормящим матерям и детям любого возраста, включая недоношенных;
• полная совместимость с любыми лекарственными средствами: доказанная эффективность препаратов бактериофагов как при монотерапии, так и в комбинации с антибиотиками;
• стимуляция специфического и неспецифического иммунитета: фаготерапия особенно эффективна при лечении хронических воспалительных заболеваний на фоне иммунодепрессивных состояний;
• постоянная актуализация фаговых клонов: препараты бактериофагов соответствуют современной этиологической структуре возбудителей.
В настоящее время имеется ограниченное количество сообщений о применении фаготерапии в акушерстве и гинекологии. Распространение применения бактериофагов требует накопления базы качественных рандомизированных мультицентровых клинических исследований. Тем не менее, очевидными являются возможности и перспективы применения бактериофагов в акушерстве и гинекологии:
• монотерапия нарушений микроценоза влагалища;
• монотерапия или комбинация с антибиотиками при лечении ВЗОМТ, в т. ч. хронического эндометрита;
• профилактика и лечение инфекций во время беременности с экстрагенитальной локализацией первичного очага;
• профилактика и лечение внутриутробной инфекции;
• профилактика и лечение послеоперационных осложнений при гинекологических вмешательствах и кесаревом сечении.
Таким образом, в условиях формирования антимикробной резистентности, формирования устойчивых бактериальных пленок необходимость в новых альтернативных лечебных технологиях и антимикробных препаратах приобретает все большую значимость. Перспективы применения бактериофагов касаются не только антимикробной терапии, но и высокоточной диагностики, а также онкологии. Проведенное исследование показало, что поливалентный пиобактериофаг в виде монотерапии и сочетанной с антибиотиками терапии повышает эффективность лечения, уменьшает частоту рецидивов и обладает высокой комплаентностью.
Литература
1. Акушерство. Клинические лекции: учебное пособие / Под ред. проф. О.В. Макарова., 2007. 640 с.
2. Акушерство. Национальное руководство / Под ред. Э. К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г. М. Савельевой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 1200 с.
3. Стрижаков АН., Давыдов А.И., Баев О.Р., Буданов П.В. Генитальные инфекции. М.: Издательский дом «Династия», 2003. 140 с.
4. Гинекология. Национальное руководство / Под ред. В.И. Кулакова, Г.М. Савельевой, И.Б. Манухина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 704 с.
5. Прилепская В.Н., Яглов В.В. Воспалительные заболевания органов малого таза. М.: ГЭО-ТАР-Медиа, 2010. 128 с.
6. Европейское руководство по ведению больных с патологическими выделениями из влагалища, совместно с ВОЗ, 2011.
7. Акушерство и гинекология. Клинические рекомендации / Под ред. В.Н. Серова, Г. Т. Сухих. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 1024 с.
8. Буданов П.В., Баев О.Р., Пашков В.М. Нарушения микроценоза влагалища // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2005. Т.4, № 2. С. 78-88.
9. Меззи Халед Бен Абдала. Клинико-микробиологические особенности и ¡фаготерапия хронического неспецифического эндометрита: автореф. дис. канд. мед. наук/Меззи Халед Бен Абдала. Пермь, 2003. 27с.
10. Лысак В.В. Микробиология: учеб. пособие. Минск: БГУ, 2007. 430 с.
11. Мотовилова Т.М., Качалина Т.С., Аникина Т.А Оценка роли бактериофагов в этиотропной терапии инфекционно-воспалительных процессов на примере лечения хронического неспецифического эндометрита. Взгляд клинициста // Трудный пациент. 2013. № 8-9, Т. 11. С. 6-10.
12. Aguita Maria. Combatting Bacterial Infection. http://www.labnews.co.uk/features/combating-bacterial-infection/ 01.2008.
13. Tacconelli E. Antimicrobial use: risk driver of multidrug resistant microorganisms in healthcare settings // Curr. Opin. Infect. Dis. 2009. Vol. 22. P. 352-358.
14. Pirisi A. Phage therapy - advantages over antibiotics?// Lancet. 2000. Vol. 356 (9239). P. 1418.
15. Thiel K. Old dogma, new tricks - 21st Century phage therapy // Nature Biotechnology (Nature Pubiishing Group). 2004. Vol. 22 (1). P. 31-36.
16. Hanlon G. W. Bacteriophages: an appraisal of their role in the treatment of bacterial infections // Int. J. Antimicrob. Agents. 2007. Vol. 30(2). P. 118-128.
17. Захарова Ю.А., Николаева А.М, Падруль М.М. Лечебно-профилактические препараты бактериофагов в терапии беременных с пиелонефритом: опыт практического использования, отдаленные результаты// Медицинский совет. 2013. № 8. С.58-62.
18. Guttman B., Raya R., Kutter E. Basic Phage Biology, in Bacteriophages: Biology and Applications / Kutter E, Sulakvelidze A. ed. CRP Press, 2005. FL. P. 29-66.
19. Самсонов А.А., Плотникова Е.Ю. Антибиотики: друзья или враги, как найти консенсус? Взгляд гастроэнтеролога на антибиотикассоциированную диарею // Трудный пациент. 2012. № 6. С. 16-24.
20. Raya R.R., H bert E.M. Isolation of phage via induction of lysogens. Bacteriophages: Methods and Protocols, Volume 1: Isolation, Characterization, and Interaction / Martha R.J. Clokie, Andrew M. Kropinski, eds. 2009. Vol. 501. P. 23-32.
21. Guliy O.I., Bunin V.D., O'Neil D. et al. A new electro-optical approach to rapid assay of cell viability // Biosensors and Bioelectronics. 2007. Vol. 23. P. 583-587.
22. Трушков А.Г. Фагопрофилактика как метод предупреждения инфекционно-воспалительных осложнений при абдоминальном родоразрешении: автореф. дис. канд. мед. наук. Пермь, 2003. 21 с.
