CC BY
0
Некротизирующий васкулит
DOI: 10.24412/2071-5315-2023-13030
Аллопуринолиндуцированный некротизирующий васкулит
^ Н.В. Середавкина, Н.М. Кошелева, Т.М. Решетняк
Лаборатория тромбовоспаления ФГБНУ"Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой ", Москва
Несмотря на всё более частое назначение врачами и применение пациентами новых урат-снижающих препаратов, аллопуринол остается средством первой линии в терапии подагрического артрита из-за его доступности, низкой стоимости и эффективности при соблюдении режима дозирования. Проблемой применения аллопуринола является возможность развития ряда нежелательных явлений. В статье приводится наблюдение аллопуринолиндуциро-ванного некротизирующего васкулита у пациента с хронической тофусной подагрой.
Ключевые слова: аллопуринол, синдром гиперчувствительности к аллопуринолу, лекарственный васкулит.
Введение
Системный васкулит — это группа заболеваний, в основе которых лежит воспаление стенок кровеносных сосудов, приводящее в ряде случаев к повреждению внутренних органов. Современная классификация подразделяет васкулиты в зависимости от патогенеза, размера пораженных сосудов, типа воспаления и клинических проявлений. В зависимости от этиологии выделяют также первичный васкулит и вторичный, связанный с различными инфекциями, аутоиммунными заболеваниями, злокачественными опухолями и приемом некоторых лекарственных препаратов [1]. Лекарственные препараты и ассоциированные с ними васкулиты с преимущественным поражением сосудов малого, среднего и крупного калибра приведены в табл. 1 [2]. Клиническая картина лекарственного васкулита вариабельна, может имитировать первичный системный васкулит, затрудняя диагностику.
Ниже представлено описание клинического случая развития некротизирующего васкулита, индуцированного приемом ал-
Контактная информация: Решетняк Татьяна Маго-медалиевна, t_reshetnyak@yahoo.com
лопуринола, у пациента с хронической тофусной подагрой.
Клиническое наблюдение
Пациент Е., 69 лет, пенсионер, в прошлом — фрезеровщик на турбинном заводе; наблюдается в ФГБНУ "Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой" (ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой) с осени 2022 г. Из анамнеза известно, что около 5 лет (с 2017 г.) беспокоят боли в коленных суставах и стопах, к врачам не обращался. Самостоятельно применял местно "обезболивающие" мази с положительным эффектом. Около 1 года отмечается преходящая припухлость в I плюснефаланговых суставах обеих стоп и образование тофусов на IV пальце левой кисти, подозревалась подагра (уровень мочевой кислоты крови был "выше 400"). В связи с гиперурикеми-ей примерно 7 мес (в мае—декабре 2022 г.) принимал аллопуринол по 100 мг/сут, затем по 200 мг/сут.
С сентября 2022 г. (через 4 мес лечения аллопуринолом) появились "почернение" кожи и язвы на левой голени (рис. 1а), а с декабря того же года — и на правой голени. Осенью 2022 г. при обследовании исключены флеботромбоз нижних конечностей,
Случай из практики
Рис. 1. Пациент Е.: а — некроз кожи левой голени; б — рентгенограмма кистей; в — рентгенограмма стоп. Пояснения в тексте.
системные заболевания соединительной ткани. Выполнено обследование по программе онкопоиска, включавшее эзофа-гогастродуоденоскопию, колоноскопию, рентгенографию органов грудной клетки, ультразвуковое исследование (УЗИ) внутренних органов. Признаков онкологического заболевания не выявлено.
23.12.22 впервые консультирован в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой.
В анализах от декабря 2022 г.: лейкоцитоз 17,0 х 109/л без палочкоядерного сдвига, эозинофилы — норма; скорость оседания эритроцитов (СОЭ) 5 мм/ч, С-реактивный белок и ревматоидный фактор — норма, уровень мочевой кислоты повышен — 586 мкмоль/л, остальные показатели (креа-тинин, мочевина, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ)) в норме, гликированный гемоглобин
Таблица 1. Лекарственные препараты и ассоциированные с ними васкулиты Ассоциированные васкулиты Лекарственные препараты
Васкулит мелких сосудов
АНЦА-ассоциированный Гидралазин, кокаин, пропилтиоурацил, метимазол, ингибиторы
васкулит ФНО-а, сульфасалазин, аллопуринол, изониазид, D-пеницилламин,
фенитоин, ингибиторы контрольных точек иммунитета*
IgA-ассоциированный васкулит Антибиотики, НПВП, ингибиторы ФНО-а, статины, варфарин
Васкулит средних сосудов Миноциклин, эмпаглифлозин, гемцитабин, метолазон
Васкулит крупных сосудов/аортит Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, ингибиторы
контрольных точек иммунитета
Васкулит одного органа
лейкоцитокластический васкулит НПВП, антибиотики, ингибиторы ФНО-а, аллопуринол, варфарин,
амиодарон, вальпроевая кислота, сульфаниламиды, ингибиторы контрольных точек иммунитета, противотуберкулезные препараты церебральный васкулит Амфетамины, кокаин, ингибиторы контрольных точек иммунитета
периферическая васкулитная Миноциклин, лефлуномид, ингибиторы ФНО-а, амфетамины, невропатия ингибиторы контрольных точек иммунитета, фенитоин
* Новый класс противоопухолевой биологической терапии (ипилимумаб, ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб и др.). Обозначения: АНЦА - антинейтрофильные цитоплазматические антитела, НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты, ФНО-а - фактор некроза опухоли а, 1{>А - иммуноглобулин А.
6,1 ммоль/л. Заподозрен вторичный язвенно-некротический васкулит с поражением кожи, вызванный приемом аллопуринола у пациента с достоверной тофусной подагрой. Аллопуринол заменен на фебук-состат 80 мг/сут, назначен метотрексат 10 мг/нед с рекомендациями увеличения дозы до 15 мг/нед (принимал 10 мг/нед). В последующие 2 мес обострений артритов не отмечал, боли в язвах левой голени уменьшились, но увеличился размер язвенного дефекта на правой голени; в анализах крови уровень мочевой кислоты снизился. В феврале 2023 г. был госпитализирован в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой.
При госпитализации предъявлял жалобы на образование умеренно болезненных язв на обеих голенях; боли в коленных суставах при приседании; сухость во рту; легкую травматичность кожи с плохим заживлением царапин.
Наследственность по ревматическим заболеваниям не отягощена. Вредные привычки отрицает. Аллергологический анамнез спокойный. Сопутствующие и перенесенные заболевания: с 1989 г. - бронхиальная астма тяжелого течения (ранее принимал преднизолон; не менее 2 раз в год - стационарное лечение по месту жительства, "курсами" внутривенно вводился дексаметазон по 8-4 мг/сут в течение 7 дней), постоянно применяет ингаляторы: салтиказон (салметерол + флутиказон) 50 + 500 мкг - по 1 дозе 2 раза в день (утром и вечером) и спирива респимат 2,5 мкг/до-за - по 1 дозе утром + при "затруднениях" дыхания - беротек 100 мкг/доза - по 1-2 дозе до 5-8 раз в день. 20.02.78 - производственная травма (ампутация II и III пальцев левой кисти). В 2006 г. - хирургическое удаление камня левой почки, осложнившееся нагноением операционной раны. С 2016 г. - гипертоническая болезнь II стадии (терапия: лизиноприл, метопролол, верошпирон). С 2021 г. - ише-мическая болезнь сердца, постоянная форма фибрилляции предсердий, риск 4; хроническая сердечная недостаточность (ХСН)
2А стадии, III функционального класса (ФК) по NYHA (New York Heart Association — Нью-Йоркская ассоциация кардиологов) (принимает дигоксин, апиксабан). Нарушение толерантности к глюкозе. С марта 2021 г. — гиперплазия предстательной железы, гиперметропия (+2D).
При осмотре: состояние удовлетворительное, гиперстенического телосложения, избыточного питания (рост 182 см, масса тела 108 кг, индекс массы тела 32,6 кг/м2). Мелкие тофусы на ушных раковинах, массивные — на IV пальце левой кисти (размером 2 см). На предплечьях единичные экхимозы, неяркое сетчатое ливедо на нижних конечностях, бледно-синюшные стрии на брюшной стенке. На передней и наружной поверхности нижней половины левой голени — 3 крупные язвы, покрытые фибрином, на нижней — небольшое серозное отделяемое; на наружной поверхности правой голени — небольшая (до 2 см) язва, покрытая фибрином, с гиперемированным венчиком вокруг.
Пастозность голеней. Слизистые розовые, влажные. Периферические лимфоузлы не пальпируются. Сгибательная контрактура пальцев кистей, деформация оси IV пальца левой кисти, пальцы собирает в кулак полностью. Синовитов суставов нет. Тоны сердца значительно приглушены, аритмичные, частота сердечных сокращений 92 в 1 мин (пульс 88 уд/мин); шумы не выслушиваются. Артериальное давление 140/100 мм рт. ст. В легких дыхание жесткое, рассеянные сухие хрипы в межлопаточной области и на верхушке; частота дыханий 24 в 1 мин. Полная адентия. Язык розовый, влажный. Печень и селезенку пропальпировать не удалось из-за абдоминального ожирения. Симптом поколачива-ния поясничной области отрицательный с обеих сторон.
Результаты лабораторного и инструментального обследования. В клиническом анализе крови лейкоцитоз 13,1 х 109/л, па-лочкоядерные нейтрофилы 2%, сегменто-ядерные нейтрофилы 59%, эозинофилы
2%, лимфоциты 27%, моноциты 10%, гемоглобин 156 г/л, тромбоциты 151,0 х 109/л, СОЭ 11 мм/ч. Клинический анализ мочи в норме. В коагулограмме повышение уровней маркеров активации системы гемостаза: фибриноген 4,55 г/л, растворимые фибрин-мономерные комплексы 8,0 х 10-2 г/л, активированное частичное тромбопласти-новое время, тромбиновое и протромбино-вое время в норме. Антитела к кардиолипи-ну, к Р2-гликопротеину 1, антинейтрофиль-ные цитоплазматические антитела (АНЦА), криоглобулины не выявлены, их отсутствие позволило исключить АНЦА-ассоцииро-ванные васкулиты, антифосфолипидный синдром. Антинуклеарный фактор в норме. С-реактивный белок 6,5 мг/л. В биохимическом анализе крови повышение уровня мочевины до 8,49 ммоль/л, мочевая кислота 305,7 мкмоль/л. Уровни глюкозы, АЛТ, АСТ, креатинина, холестерина, лактатдеги-дрогеназы, креатинфосфокиназы в норме.
По данным электрокардиографии подтверждена фибрилляция предсердий с частотой сердечных сокращений 126 в 1 мин. При эхокардиографии: уплотнение и утолщение стенок аорты, расширение восходящего отдела и ее дуги; дилатация обоих предсердий; концентрическое ре-моделирование и гипертрофия стенок левого желудочка; уплотнение и кальциноз створок и фиброзного кольца аортального и митрального клапанов; легочная гипертензия (максимальное систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) 46 мм рт. ст.). Дуплексное сканирование с цветовым допплеровским картированием кровотока: признаки начального атеросклероза внечерепных отделов брахиоце-фальных артерий, диффузного атероскле-ротического поражения артерий нижних конечностей; признаков гемодинамически значимых препятствий кровотоку не выявлено. Дуплексное сканирование вен нижних конечностей: признаков непроходимости глубоких и подкожных вен на момент исследования не выявлено; флебэктазия подкожных вен справа. Данные УЗИ орга-
нов брюшной полости и почек: повышение эхогенности печени, поджелудочной железы, почек; гепатомегалия; диффузные изменения печени и поджелудочной железы; перегибы желчного пузыря; УЗИ-признаки желчнокаменной болезни и мочекаменной болезни. Выявленные микролиты почек в сочетании с кислым pH мочи 5,0 были расценены как проявление подагры (внутри-почечные тофусы), однако анализ микролитов не проводился, тофусы в паренхиме почек с типичным при УЗИ "следом кометы" не найдены. Данные УЗИ предстательной железы: увеличение объема и диффузные изменения предстательной железы с кальцинатом. При магнитно-резонансной томографии головного мозга определяются множественные очаги сосудистого характера в результате микроангиопатии (хроническая ишемия); умеренные нейродегене-ративные изменения головного мозга сосудистого характера с преимущественным поражением лобных долей, расширением латеральных борозд, заместительным расширением субарахноидальных пространств и боковых желудочков.
При рентгенографии кистей и стоп выявлено следующее (рис. 1б, 1в). Кисти: щели суставов сужены с разной степенью выраженности, суставные поверхности ровные. Повышена рентгенопрозрачность костной ткани. Эрозивные изменения не выявляются. Подвывихов и анкилозов суставов нет. Слева ампутированы II и III пальцы на уровне основных фаланг. Резкое утолщение и уплотнение мягких тканей и выраженные деформации метаэпифизов костей в IV проксимальном межфаланговом суставе (тофус). Гипертрофия и значительно повышена рентгенопрозрачность III пястной кости слева, периостальных реакций не выявляется. Дистальные отделы стоп: согнут I палец левой стопы в I межфаланго-вом суставе. Щели суставов незначительно сужены, суставные поверхности ровные. Повышена рентгенопрозрачность костной ткани. Эрозивных изменений не выявлено. Деформаций костей, подвывихов и анки-
лозов суставов нет. В мягких тканях кистей и дистальных отделов стоп определяется кальцификация стенок артерий. Консультирован у кардиолога, офтальмолога, даны рекомендации по коррекции лечения.
По результатам обследования был выставлен следующий диагноз. Основное заболевание: М10.0 Подагра хронического течения: хронический артрит, тофусная форма (подкожные, внутрикостные, вну-трипочечные тофусы). Осложнения: М31.9 Гиперчувствительный (некротизирующий) васкулит кожи голеней с образованием множественных язв, индуцированный приемом аллопуринола. Сопутствующая патология: 111.9 Гипертоническая болезнь,
II стадия, контролируемая. Риск сердечнососудистых осложнений высокий. Дисли-пидемия. Атеросклероз аорты и нестено-зирующий атеросклероз брахиоцефальных артерий. Гипертрофия левого желудочка; ХСН 1-й стадии, II ФК. Легочная гипер-тензия (СДЛА 46 мм рт. ст.). Нарушения ритма сердца: постоянная форма фибрилляции предсердий. Оценка по шкале CHA2DS2-VASc 3 балла. J45.8 Бронхиальная астма, тяжелое течение. N22.8 Мочекаменная болезнь. N40 Гиперплазия предстательной железы. Е66.8 Ожирение I степени. Н52.4 Пресбиопия; гиперметропия слабой степени, простой чешуйчатый блефарит, начальная катаракта, ангиопатия сетчатки обоих глаз. S68.2 Посттравматическая ампутация концевой и средней фаланг II и
III пальцев левой кисти.
Назначено лечение: диета 9; фебуксостат 80 мг/сут с увеличением дозы до 120 мг/сут; метилпреднизолон 4 мг/сут; метотрексат 10 мг/нед; фолиевая кислота 5 мг/нед; ли-зиноприл 20 мг/сут; метопролол 200 мг/сут; спиронолактон 50 мг/сут; подкожно над-ропарин кальция 0,6 мл 2 раза в день; ди-гоксин 0,125 мг/сут. Наружно: обработка 0,05% раствором хлоргексидина биглю-коната и наложение на язвенные дефекты мази левомеколь вечером. Спирива респи-мат 2,5 мкг/доза — по 1 дозе утром. Лечебная физкультура в зале индивидуальная.
На фоне проводимой терапии отмечалась положительная динамика в самочувствии и состоянии пациента: болевой синдром в язвенных дефектах уменьшился, как и размеры повреждений, признаков инфицирования нет. Активных артритов нет. Показатели мочевой кислоты в крови достигли целевых значений 200,3 мкмоль/л. Пациент был выписан на амбулаторное лечение в удовлетворительном состоянии.
Особенностями представленного клинического наблюдения являются: слабая выраженность болевого синдрома в суставах, что, возможно, связано с противовоспалительным влиянием на суставной синдром глюкокортикостероидов, принимаемых по поводу бронхиальной астмы; наличие множественных коморбидных заболеваний, взаимоутяжеляющих течение и обусловливающих полипрагмазию, которая, в свою очередь, значительно повышает риск развития нежелательных медикаментозных реакций, особенно у возрастных пациентов; очевидно, сложный генез поражения кожи (васкулит на фоне приема аллопу-ринола + атеросклеротическое поражение периферических сосудов + стероидная ан-гиокапилляропатия).
Обсуждение
Аллопуринол является структурным изомером гипоксантина (природный пурин, встречающийся в организме человека) и ингибирует ксантиноксидазу, что приводит к уменьшению концентрации мочевой кислоты и ее солей в жидких средах организма и моче, способствует растворению имеющихся уратных отложений и предотвращает их образование в тканях и почках. Несмотря на всё более частое назначение врачами и применение пациентами новых уратснижающих препаратов, аллопуринол остается средством первой линии в терапии подагрического артрита из-за его доступности, низкой стоимости и эффективности при соблюдении режима дозирования. Проблема использования аллопуринола
Гиперчувствительность к аллопуринолу
Рис. 2. Основные СГА (адаптировано из [3]). Размер кругов не соответствует частоте проявлений.
состоит в возможности возникновения серьезного нежелательного явления (СНЯ), известного как синдром гиперчувствительности к аллопуринолу (СГА).
Гиперчувствительность к аллопуринолу включает макулопапулезную сыпь (МПС), СГА и аллопуринолиндуцированные тяжелые кожные нежелательные реакции (ТКНР). Существует значительное совпадение между СГА и ТКНР, индуцированными алло-пуринолом. Аллопуринолиндуцированные ТКНР включают синдром Стивенса-Джон-сона (ССД)/токсический эпидермальный не-кролиз (ТЭН) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (ЛРЭСП) (рис. 2). В различных источниках литературы для описания СГА используются разные термины (СГА, ТЭН, ССД и др.), что является оправданным, поскольку, несмотря на один и тот же этиологический фактор, эти состояния различаются по клинической картине, тяжести течения, имеют разные прогноз и лечение [3].
Основные клинические симптомы тяжелых проявлений СГА приведены в табл. 2. На фоне приема аллопуринола СНЯ развиваются достаточно редко. В крупном когортном исследовании общая частота тяжелых кожных реакций на прием аллопу-ринола составила 0,69 на 1000 человеко-лет
(95% доверительный интервал 0,50—0,92) [4]. Синдром Стивенса—Джонсона, ТЭН и ЛРЭСП не единственные проявления СГА. Были описаны аллопуринолиндуци-рованный церебральный васкулит с муль-тифокальным неврологическим дефицитом, лейкоцитокластический васкулит, АНЦА-позитивные некротизирующие системные васкулиты, острое повреждение печени, почек, хронический тубулоинтер-стициальный нефрит [5—10].
В 1986 г. американские ученые J. Singer и S.Wallace описали 14 клинических случаев СГА, которые были отобраны в соответствии с критериями, представленными в табл. 3 [3]. Данные критерии позднее неоднократно цитировались разными авторами и использовались как классификационные критерии СГА, однако исследования чувствительности и специфичности этих критериев, их валидация не проводились.
Выявление и понимание взаимосвязи между факторами риска развития СГА могут помочь врачу разработать стратегию по его профилактике. К немодифицируе-мым факторам риска СГА относятся длительность приема аллопуринола, этническая принадлежность, позитивность по HLA-B*5801, хроническая болезнь почек (ХБП) и старший возраст. К модифицируе-
Таблица 2. Клинические особенности тяжелых СНЯ на фоне приема аллопуринола [4]
Вариант СГА Сыпь Дис- Дисфункция функция печени почек Лихо- Эозино-радка филия Мкоцитоз про^Гшя
СГА ТЭН, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, диффузная МПС Да Да Да Да Да
ЛРЭСП Различные высыпания, включая макулопапулезные, уртикарные, эксфолиативные, лихеноидные, пустулезные, буллезные, мишеневидные или экземоподобные Да Да Да Да Атипичный Воспаление лимфоцитоз внутренних органов, включая интерстициальный пневмонит, плеврит и острый респираторный дистресс-синдром, лимфаденопатия
ССД/ТЭН Буллезное кожно- - Да Да Нет Атипичный Боль в горле,
слизистое заболевание лимфоцитоз конъюнктивит,
с эпидермальным некрозом, обширной иногда артралгии, в процесс могут
отслойкой эпидермиса быть вовлечены
и эрозиями слизистых оболочек другие слизистые оболочки, желудочно-кишечного тракта или дыхательных путей
Таблица 3. Классификационные критерии СГА
Достоверный прием аллопуринола в анамнезе
Отсутствие воздействия другого препарата, который мог бы вызвать сходную клиническую картину Клиническая картина включает по крайней мере 2 из следующих основных критериев:
• ухудшение функции почек;
• острое гепатоцеллюлярное повреждение;
• сыпь, включая ТЭН, многоформную эритему, или диффузный макулопапулезный дерматит, или эксфолиативный дерматит
ИЛИ
1 из основных критериев и хотя бы 1 из следующих второстепенных критериев:
• лихорадка;
• эозинофилия;
• лейкоцитоз
мым факторам риска СГА относятся стартовая доза аллопуринола, одновременное применение диуретиков и отсутствие показаний к назначению аллопуринола.
Как правило, проявления СГА возникают в течение 8 нед после начала приема аллопуринола. В крупнейшем на сегодняшний день обзоре случаев СГА медиана срока до начала заболевания составила 3 нед,
а 90% СНЯ возникли через 8—9 нед после начала приема аллопуринола [11].
В исследовании, проведенном в США с использованием данных федеральной программы медицинской помощи неимущим Medicaid, риск госпитализации в связи с аллопуринол-ассоциированными СНЯ был в 3—6 раз выше у афроамериканцев, американцев азиатского происхождения и
коренных жителей Гавайских/Тихоокеанских островов по сравнению с европейцами и латиноамериканцами [12]. По крайней мере частично этот повышенный риск связан с различиями в частоте встречаемости аллеля HLA-B*5801, который ассоциируется с СГА. У принимавших аллопуринол пациентов с HLA-B*5801 риск развития ССД/ТЭН был в 80—97 раз выше по сравнению с принимавшими аллопуринол пациентами без HLA-B*5801. Учитывая тесную связь между HLA-B*5801 и СГА, Американская коллегия ревматологов рекомендовала проведение скрининга на наличие HLA-B*5801 у всех этнических корейцев (особенно с ХБП III стадии), китайцев и тайцев [3]. Проспективные исследования скрининга на HLA-B*5801 с применением альтернативной уратснижающей терапии у тех, кто оказался носителем этого аллеля, показали снижение частоты СГА (а значит, и числа госпитализаций по поводу СНЯ) по сравнению с историческими показателями в тайской и корейской популяциях [13], что свидетельствует об экономической эффективности обследования. Интересно, что анализ чувствительности продемонстрировал, что снижение риска ССД/ТЭН на ~50% привело к тому, что скрининг на HLA-B*5801 перестал быть экономически эффективным во всех популяциях, включая этнические группы высокого риска, это указывает на важность модификации других факторов риска.
Оксипуринол (активный метаболит ал-лопуринола) выводится преимущественно почками, поэтому клиренс оксипуринола уменьшается по мере снижения функции почек, что приводит к повышению концентрации препарата в плазме крови. В обзоре, включавшем 901 пациента с СГА, ХПБ встречалась у 182 (48%) из 376 больных [11].
Изначально считалось, что во избежание СНЯ не следует назначать высокие дозы ал-лопуринола. Однако результаты последних исследований показали, что для предотвращения СНЯ наиболее значимой является начальная доза препарата, а не необходи-
мая для достижения целевого уровня мочевой кислоты. На практике это привело к рекомендациям, согласно которым любой пациент не должен начинать прием алло-пуринола с дозы >100 мг/сут, и доза должна быть еще меньше у больных с клиренсом креатинина <60 мл/мин. Основная проблема низкой начальной дозы заключается в том, что большинство больных подагрой не достигнут рекомендуемой целевой концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови <360 мкмоль/л. И вопрос о том, является ли дальнейшее плановое повышение дозы ал-лопуринола эффективным и безопасным, особенно у лиц с СГА, остается открытым. Однако нет прямых доказательств связи между поддерживающей дозой аллопури-нола и СНЯ. Последние данные указывают на целесообразность стратегии лечения с постепенным повышением дозы аллопури-нола при соответствующем мониторинге у больных, принимающих аллопуринол и не испытывающих побочных эффектов, в том числе у пациентов с ХБП [14].
Для предотвращения СГА на фоне приема аллопуринола должны иметься четкие показания к его применению. В настоящее время уратснижающая терапия, включая аллопуринол, рекомендуется при тофусной подагре, рецидивирующих обострениях подагры (2 раза в год и более), сочетании подагры с ХБП II стадии и выше или мочекаменной болезнью. Применение любой уратснижающей терапии при бессимптомной гиперурикемии не рекомендуется. Альтернативой аллопуринолу при подагре могут быть фебуксостат, лезинурад, пробе-нецид и пеглотиказа. Однако каждый препарат имеет свой собственный уникальный набор потенциальных побочных эффектов и противопоказаний [14].
У больных подагрой часто отмечается целый комплекс сопутствующих заболеваний, что приводит к вынужденной поли-прагмазии и сложному межлекарственному взаимодействию. Сочетание диуретиков с аллопуринолом ассоциируется с серьезными кожными реакциями. Диуретики так-
же снижают почечную экскрецию уратов, способствуя развитию гиперурикемии. На фоне приема фуросемида обычно требуются более высокие дозы аллопуринола из-за повышения концентрации оксипуринола [15]. Отмечены нежелательные реакции на фоне приема комбинации аллопуринола с колхицином и статинами, хотя частота СГА была низкой (около 1%).
Несмотря на редкость возникновения СНЯ на фоне приема аллопуринола, они ассоциируются со значительной заболеваемостью и смертностью. Смертность от СГА колеблется от 9 до 20% [11]. Основной тактикой лечения СГА является отмена алло-пуринола, назначение симптоматического лечения, глюкокортикостероидов, в тяжелых случаях применяются цитостатики и гемодиализ для выведения оксипуринола из крови [2]. Однако вопрос о длительности цитостатической терапии остается открытым, возможно, она должна быть намного короче по сравнению с таковой при первичных системных васкулитах, поскольку нет инициирующего фактора, аллопуринол уже отменен.
Заключение
Аллопуринол является препаратом первой линии для достижения нормоурикемии у больных подагрой и в целом хорошо переносится. В редких случаях могут возникать СНЯ, которые включают СГА, ЛРЭСП, ТЭН, ССД, вторичный васкулит и др. Рекомендуется начинать прием аллопуринола с низкой дозы с дальнейшим ее титрованием до достижения целевого уровня мочевой кислоты. Это особенно важно для пожилых пациентов с подагрой при ее сочетании с ХБП и на фоне приема диуретиков. Терапия СНЯ включает отмену аллопуринола, симптоматическое лечение, глюкокорти-костероиды, в тяжелых жизнеугрожающих случаях могут быть рассмотрены цитоста-тики и гемодиализ.
Статья подготовлена в рамках фундаментальной темы ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой 122040400024-7.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Allopurinol-induced Necrotizing Vasculitis
N.V. Seredavkina, N.M. Kosheleva, and T.M. Reshetnyak
Despite the increasing frequency of prescription of new urate-lowering drugs by physicians and patients, allopu-rinol remains the first-line therapy for gouty arthritis due to its availability, low cost, and efficacy with adherence to the dosing regimen. The use of allopurinol is complicated by the possibility of a number of adverse events. The article describes a case of allopurinol-induced necrotizing vasculitis in a patient with chronic tophaceous gout. Key words: allopurinol, allopurinol hypersensitivity syndrome, drug-induced vasculitis.
