Аллерген-специфическая иммунотерапия Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Аллерген-специфическая иммунотерапия

Курбачева О. М., Павлова К. С.

В статье рассмотрены вопросы применения аллерген-специфической иммунотерапии в России: показания и противопоказания к лечению, лечебные аллергены и методы, причины развития побочных реакций, правила проведения аллерген-специфической иммунотерапии, меры профилактики системных реакций.

Ключевые слова: поллиноз, аллерген-специфическая иммунотерапия, побочные реакции.

Allergen-specific immunotherapy

Kurbacheva O. M., Pavlova K. S.

The article reviews allergen-specific immunotherapy (ASIT) in Russia: its indications and contraindcations, therapeutic allergens, ASIT methods, causes of side effects, ASIT regulations, and prevention of systemic reactions. Key words: pollinosis, allergen-specific immunotherapy, side effects.

В последние десятилетия во всем мире наблюдается значительный рост распространенности аллергических заболеваний, таких как аллергический ринит (АР), поллиноз, бронхиальная астма (БА) и др. Современные фармакологические противовоспалительные средства и анти-гистаминные препараты, применяемые для лечения АР и БА, лишены тяжелых побочных эффектов и в большинстве случаев позволяют контролировать состояние пациентов. Однако ни один из препаратов не может изменить характер реагирования организма на причинно-значимый аллерген и тем самым повлиять на течение заболевания.

Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) имеет принципиальные преимущества перед всеми другими методами терапии аллергии, так как не действует на симптомы заболевания, а видоизменяет характер реагирования организма на аллерген, вмешивается в патогенез аллергии и поэтому влияет на все патогенетические звенья аллергической реакции. Проведение АСИТ позволяет уменьшить потребность пациента в противоаллергических препаратах, предупредить трансформацию АР в БА и расширение спектра аллергенов, к которым формируется повышенная чувствительность пациента [1-5]. Этот метод существует уже более 100 лет, широко применяется во всем мире, а в нашей стране используется с 1960-х гг. На нынешнем этапе развития практической аллергологии АСИТ стала стандартным способом лечения АР и атопической БА.

Суть метода заключается в снижении чувствительности организма к причинно-значимому аллергену путем введения постепенно возрастающих доз аллергенов. В результате лечения в иммунной системе происходят изменения в представительстве Т-лимфоцитов, которые влекут за собой переключение иммунного ответа с патологического 1дЕ-ответа на «нормальный» ^-ответ и развитие Т-лимфоцитарной толерантности [5, 6].

Эффективность аллерген-специфической иммунотерапии

Современные противовоспалительные и симптоматические фармакологические средства имеют высокую эффективность в лечении аллергических заболеваний, позволяют контролировать степень тяжести и способствуют повышению качества жизни больных. Однако прекращение фармакотерапии приводит к возобновлению симптомов болезни и к необходимости повторного назначения медикаментов. Кроме того, ретроспективный анализ историй болезни пациентов с атопическими респираторными заболеваниями показывает, что за редким исключением заболевания, начинающиеся с легких проявлений ринита и/или конъюнктивита, имеют тенденцию к утяжелению проявлений.

Около 70% больных со временем отмечают усиление выраженности симптомов заболевания и повышение потребности в медикаментах [2]. Часть пациентов (25-30%) говорят о присоединении таких симптомов, как кашель или удушье, около 40% — об увеличении продолжительности периода обострения заболевания, у 15% выявляется сенсибилизация к новым причинно-значимым аллергенам, что приводит к расширению сезона обострения или к круглогодичному течению аллергического заболевания [2].

АСИТ действует как на раннюю, так и на позднюю фазу аллергического ответа, приводит не только к торможению аллерген-специфической реакции, но и к угнетению тканевой гиперреактивности, проявляющейся повышением чувствительности к медиатору аллергии — гистамину [2]. Под действием АСИТ происходит подавление миграции эффекторных клеток в зону аллергического воспаления, возникает генерация регулирующих Т-лимфоцитов, способствующих индукции иммунологической толерантности, которая характеризуется подавлением пролиферативного и цитокинового ответа в отношении «виновных» аллергенов [5, 6].

Эффективность АСИТ выражается в уменьшении продолжительности обострения и выраженности симптомов, в снижении потребности в медикаментах как базисной, так и симптоматической терапии. Некоторые пациенты с полли-нозом после проведения АСИТ отмечают уменьшение реакций перекрестной пищевой аллергии [2]. Эффективность лечения выше у пациентов, имеющих меньшую продолжительность и тяжесть заболевания, и в среднем составляет 70%, а у некоторых больных — 90% [2].

Действие АСИТ отмечается уже после первого курса лечения, но для достижения лучшего результата необходимо проведение не менее трех полных курсов терапии [2]. Положительный эффект АСИТ сохраняется в течение нескольких лет. Процент пациентов, отметивших утяжеление аллергии или расширение спектра причинно-значимых аллергенов, через несколько лет после проведения АСИТ значительно ниже, чем при естественном течении заболевания [2, 4].

Сегодня опубликованы результаты многих двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, достоверно доказавших эффективность данного вида лечения при АР и БА. Накоплен также большой опыт применения АСИТ ядами перепончатокрылых для лечения анафилактических реакций на яд жалящих насекомых [4].

Причинами низкой эффективности АСИТ у некоторых больных могут быть малое количество курсов АСИТ, наличие иных факторов, обуславливающих и поддерживающих тече-

16

№ 2 (53) — 2010 год

DoiiiKc^.fy

ние основного заболевания, а также неудовлетворительное качество лечебного аллергена [2].

Показания и противопоказания для аллерген-специфической иммунотерапии

АСИТ должна выполняться только обученными специалистами (врачами-аллергологами), имеющими опыт проведения этого лечения, в условиях аллергологического кабинета или стационара [1]. Именно в специализированном аллергологи-ческом подразделении предусмотрено наличие необходимых средств не только для проведения АСИТ, но и для купирования возможных побочных реакций.

Обязанность врача широкого профиля — направление пациента с установленным диагнозом аллергического заболевания или подозрением на такой диагноз к врачу-аллергологу для решения, в частности, вопроса о проведении АСИТ.

В случае ингаляционной аллергии АСИТ назначают при выполнении следующих условий:

а) заболевание имеет доказанную 1дЕ-зависимую природу;

б) за развитие клинических проявлений аллергии ответственны именно те аллергены, которыми предполагается проводить АСИТ;

в) до начала лечения проведены элиминационные мероприятия;

г) учтены и, при необходимости, пролечены интеркуррентные болезни, проведена профилактика их обострений [1, 4].

АСИТ назначают:

• пациентам с АР (риноконъюнктивитом);

• пациентам с легкой и среднетяжелой формой атопиче-ской БА (при показателях FEV1 более 70% от должных величин после адекватной фармакотерапии);

• пациентам, имеющим как бронхиальные, так и риноконъ-юнктивальные симптомы.

Противопоказания для проведения АСИТ:

• тяжелые иммунопатологические состояния и иммуноде-фициты;

• онкологические заболевания;

• тяжелые психические расстройства;

• лечение Р-блокаторами, включая топические формы;

• прием ингибиторов МАО в комбинации с симпатомиме-тиками;

• невозможность соблюдения пациентом схемы лечения;

• тяжелая форма БА, не контролируемая фармакотерапией (FEV1 менее 70% после проведения адекватной фармакотерапии);

• сердечно-сосудистые заболевания, при которых возможны осложнения при использовании адреналина (эпинефрина);

• возраст моложе 5 лет;

• обострение основного заболевания;

• обострение любого сопутствующего заболевания [1, 4].

Беременность и лактация не являются противопоказаниями для продолжения поддерживающей АСИТ, но лечение (фазу наращивания доз) в основном не следует начинать во время беременности [1, 4]. В любом случае необходимо оценивать потенциальный риск развития системных реакций и возможную пользу от проведения терапии.

Лечебные аллергены, методы и схемы проведения аллерген-специфической иммунотерапии

Установление клинически значимого аллергена из числа тех, к которым есть повышенная чувствительность, прово-

дят аллергологи, анализируя данные аллергологического анамнеза, кожных проб, провокационных назальных и конъ-юнктивальных тестов. Для АСИТ отбираются аллергены, элиминация которых невозможна (пыльца растений, клещи домашней пыли, споры грибов, яд насекомых) и которые несомненно провоцируют симптомы аллергического заболевания у пациента.

АСИТ проводят в два этапа:

• первый этап — наращивание максимальной терапевтической дозы;

• второй этап — поддерживающая терапия.

Существуют инъекционные и неинъекционные методы

АСИТ: в первом случае аллерген вводится подкожно в область плеча, во втором — рассасывается пациентом в подъязычной области (сублингвальная терапия) или проглатывается (пероральная терапия).

В настоящее время в России применяются четыре метода АСИТ.

1. Классический парентеральный (подкожный) метод

отечественными водно-солевыми экстрактами аллергенов или аллергоидами: на первом этапе 25-30 инъекций аллергена 1-2 раза в неделю.

2. Ускоренный парентеральный метод отечественными водно-солевыми экстрактами аллергенов: на первом этапе 25-30 инъекций аллергена 1-3 раза в день (с учетом индивидуальной переносимости).

3. Инъекционная АСИТ препаратом «Фосталь» (Stallergenes, Франция) пациентам, страдающим полли-нозом с повышенной чувствительностью к аллергенам из пыльцы деревьев: на первом этапе 13-17 инъекций аллергена 1 раз в неделю, на втором — введение поддерживающей дозы аллергена 1 раз в месяц или реже (интервал между инъекциями не должен превышать 6 недель).

4. Сублингвальная АСИТ аллергенами производства фирмы Sevafarma (Чехия) пациентам с повышенной чувствительностью к аллергенам из клещей домашней пыли, пыльцы деревьев, злаковых (луговых) и сорных трав: пациент самостоятельно принимает аллерген по определенной схеме с контрольными визитами к лечащему врачу (кратность назначения препарата корректируется в соответствии со степенью переносимости и состоянием здоровья больного).

Возможно, в ближайшее время будут зарегистрированы и другие лечебные аллергенные препараты, которые позволят проводить АСИТ у более широкого контингента пациентов, нуждающихся в данном методе лечения.

После достижения максимальной терапевтической дозы осуществляется второй этап лечения — введение поддерживающих доз. Эффективность АСИТ напрямую зависит от суммарной дозы аллергена, полученной за курс лечения, которую можно увеличить именно на втором этапе терапии.

Особенностью проведения АСИТ в нашей стране является то, что после этапа наращивания дозы в силу определенных обстоятельств поддерживающее лечение получают не более 5% пациентов. АСИТ прерывается во время сезона пыления причинно-значимых растений, и на следующий год приходится начинать ее с этапа наращивания доз. В мировой практике схема проведения АСИТ подразумевает продолжение этапа поддерживающей иммунотерапии, несмотря на начало сезона цветения причинно-значимых растений, и непрерывное проведение АСИТ в течение 3-5 лет [4].

Оошнср,!^

№ 2 (53) — 2010 год

17

АСИТ, при которой используются аллергены и аллергои-ды отечественного производства, должна заканчиваться за 2 недели до начала сезона пыления причинно-значимых растений [1]. Для АСИТ препаратом «Фосталь» и сублингваль-ными аллергенами возможно продолжение лечения в сезон пыления при соблюдении следующих условий:

• во время сезона пыления пациент находится в клинической ремиссии;

• инъекции аллергена не проводят в период максимальных (пиковых) концентраций причинно-значимых аллергенов в воздухе;

• поддерживающая доза аллергена уменьшается в 2 раза.

Побочные реакции во время проведения аллерген-специфической иммунотерапии

Лечение сопряжено с определенным риском развития побочных реакций, о котором должен быть информирован каждый пациент до начала проведения АСИТ. В ответ на введение аллергена могут возникнуть нежелательные побочные эффекты в виде местных или системных реакций.

Местные реакции при инъекционных методах АСИТ отмечаются у большинства (80%) больных и выражаются в покраснении, зуде, отеке в месте инъекции аллергена [2, 3]. Как правило, они самостоятельно проходят в течение суток, однако в некоторых случаях могут сохраняться до трех суток. При наличии выраженных местных реакций лечащий врач должен изменить схему введения аллергена, увеличив промежутки между очередными инъекциями [1]. С целью уменьшения выраженности местных реакций назначают антигистаминные препараты, применение которых на эффективность АСИТ не влияет [1, 2, 4].

При сублингвальном методе АСИТ местные реакции развиваются реже, часто самостоятельно проходят в течение 15 минут после приема аллергена, выражаются в зуде, жжении в полости рта, отеке слизистой ротовой полости и языка.

Системные реакции возникают вне области введения аллергена, развиваются, как правило, в течение нескольких минут после инъекции аллергена, а в редких случаях — спустя 30 минут. Их подразделяют на реакции, которые не угрожают жизни пациента (легкие и средней тяжести), и угрожающие жизни (тяжелые).

Легкие системные реакции: заложенность носа, чиханье, зуд в носу, зуд век, покраснение глаз, слезотечение, першение в горле, сухой кашель. Реакции средней тяжести: затруднение дыхания, появление кожного зуда и уртикарных высыпаний по всему телу. К системным реакциям также могут быть отнесены головная боль, повышение температуры тела до субфебрильных показателей, боли в суставах, ощущение дискомфорта, появление которых связано с инъекциями аллергенов. Частота развития легких и средней тяжести реакций не превышает 10% при проведении АСИТ ускоренным методом и существенно ниже при проведении АСИТ классическим методом [2, 3].

К тяжелым реакциям относят выраженный бронхоспазм, генерализованную крапивницу, отек гортани, анафилактический шок. Такие реакции больше характерны для лечения больных аллергеном из яда пчел и ос (при наличии у них аллергии на яд этих насекомых). Частота их развития при лечении бытовыми или пыльцевыми аллергенами крайне низка — менее 0,001% [1-4].

При сублингвальном методе АСИТ частота системных реакций наиболее низка: за весь период наблюдения при проведении АСИТ сублингвальными аллергенами фирмы 5еуаТагта (Чехия) в России случаев анафилактического шока не зарегистрировано.

Угрожающие жизни реакции требуют интенсивной терапии и стационарного наблюдения в течение суток. При возникновении системных реакций обязателен пересмотр программы АСИТ для пациента [1].

Частота развития системных побочных реакций зависит от степени сенсибилизации пациента и тяжести основного заболевания. Они чаще наблюдаются у пациентов с БА и аллергической крапивницей. Вероятность развития побочных реакций на начальные дозы аллергена крайне низка и повышается с увеличением дозы вводимого аллергена [2, 3].

Наличие и выраженность местных реакций не служат предвестниками развития системных реакций. Так, некоторые пациенты, у которых возникли системные реакции во время проведения АСИТ, вообще не отмечали местных реакций. Однако появление выраженных и длительно сохраняющихся местных реакций — повод для пересмотра индивидуального графика АСИТ [2, 3].

Прием антигистаминных препаратов при проведении АСИТ существенно снижает вероятность развития и выраженность местных реакций, но не может полностью предотвратить развитие системных реакций. На фоне приема антигистаминных препаратов появление системных реакций может быть отсроченным (через 1,5-3 часа после введения аллергена) [2].

Системные реакции могут провоцироваться несоблюдением гипоаллергенной диеты во время проведения АСИТ и употреблением в пищу продуктов, дающих перекрестные аллергические реакции. Высокий процент системных реакций при АСИТ аллергенами пыльцы злаковых и сорных трав, возможно, связан с трудностью исключения из рациона пищевых злаков или растительного масла. До начала курса АСИТ рекомендуется обследовать органы ЖКТ и корректировать выявленные нарушения. Больным с бытовой сенсибилизацией, учитывая невозможность полного исключения контакта с причинно-значимым аллергеном (домашней пылью), на время проведения АСИТ следует усиливать базисную терапию и назначать антигистаминные препараты.

Для того чтобы минимизировать риск развития осложнений во время лечения, необходимо выполнять следующие правила:

• АСИТ может осуществляться только обученными специалистами (врачами-аллергологами), имеющими опыт проведения этого лечения;

• АСИТ инъекционным методом может проводиться только в условиях аллергологического кабинета или стационара (выдача аллергенного препарата на руки и самостоятельное введение аллергена пациентом категорически запрещены);

• в каждом конкретном случае должны четко определяться показания и противопоказания для АСИТ;

• врач должен неукоснительно следовать утвержденным протоколам проведения АСИТ в зависимости от вида аллергена и способа введения; отклонения от протокола возможны лишь в сторону облегчения аллергенной нагрузки: допустимы увеличение временных промежут-

18

№ 2 (53) — 2010 год

Ьскиъср.Щ

ков между введениями аллергена (но не больше разрешенных интервалов), повторение предыдущей дозы в случае развития выраженных побочных местных реакций и снижение поддерживающей дозы;

• каждый пациент должен быть информирован о возможности развития серьезных побочных реакций, необходимости выполнения определенных правил во время АСИТ, а также о мерах профилактики и купирования этих реакций;

• перед каждой инъекцией аллергена врач обязан проводить осмотр пациента, оценивать наличие реакций на предыдущие инъекции аллергена и целесообразность введения следующей дозы;

• требуется контролировать состояние пациента не менее 30 минут после инъекции аллергена, а при введении больших доз аллергена и при проведении АСИТ ускоренным методом — не менее 60 минут.

Заключение

Атопические респираторные заболевания являются хронической патологией и имеют тенденцию к прогрессирующему утяжелению течения. Несвоевременное обращение пациентов к аллергологу и позднее начало адекватной терапии приводят к расширению спектра сенсибилизации, вовлечению в системный аллергический процесс других органов-мишеней и в конечном счете к увеличению затрат на терапию.

Проведение аллерген-специфической иммунотерапии на ранних стадиях заболевания может повлиять на естественный путь развития болезни и предотвратить возникновение каскадных реакций. При соблюдении протокола лечения этот метод является безопасным и высокоэффективным, позволяет улучшить качество жизни пациента и уменьшить затраты

на лечение. Однако, даже с учетом крайне низкого процента системных реакций, необходимо в каждом конкретном случае тщательно взвешивать показания и противопоказания для его выполнения.

Немаловажный фактор успешного проведения аллерген-специфической иммунотерапии — согласие пациента и полное понимание им важности этого лечения, риска развития побочных реакций и необходимости проведения мероприятий по профилактике осложнений. Наличие в арсенале российских аллергологов разных препаратов для аллерген-специфической иммунотерапии позволяет выбирать удобные и приемлемые для каждого пациента схемы терапии и шире использовать этот метод лечения.

Литература

1. Гущин И. С., Курбачева О. М. Аллерген-специфическая иммунотерапия атопических заболеваний: Пособие для врачей. — М., 2002. — 32 с.

2. Курбачева О. М. Клинические, патогенетические и экономические аспекты применения аллерген-специфической иммунотерапии: Дис. ... докт. мед. наук. — М., 2007. — 198 с.

3. Курбачева О. М., Павлова К. С., Шульженко А. Е. Безопасность аллерген-специфической иммунотерапии// Пульмонология. — 2006. — № 2. — С. 38-43.

4. Bousquet J., Lockey R., Mailing H. J. WHO Position Paper. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases // Allergy, 1998; 53 (44): 1-42.

5. Mechanisms of allergen immunotherapy/ M. Akdis [et al.] // J. World Allergy Org., 2004; 16 (2): 65-69.

6. Ozdemir C. An immunological overview of allergen specific immunotherapy — subcutaneous and sublingual routes // Ther. Adv. Resp. Dis., 2009; 3(5): 253-262. ■

Астматическая триада

Бондарева Г. П.

Многими авторами бронхиальная астма рассматривается как семейство заболеваний, объединенных общим признаком — приступами экспираторного диспноэ. Выделение в рамках этого семейства клинико-патогенетических вариантов бронхиальной астмы имеет большое значение в осознании патогенеза и разработке методов дифференциальной диагностики и лечения. Специалистами признан особый вариант бронхиальной астмы — аспириновая бронхиальная астма, или астматическая триада, — сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух (полипозного риносинусита), непереносимости аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств. В статье рассмотрены некоторые вопросы патогенеза, клиническая картина и принципы лечения астматической триады. Ключевые слова: астматическая триада, бронхиальная астма, полипозный риносинусит, непереносимость аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств.

The asthmatic triad

Bondareva G. P.

Bronchial asthma is considered by many authors as a combination of disorders characterized by a specific symptom — repeated attacks of expiratory dyspnoe. Identification of clinical and pathogenetic variants of bronchial asthma within this combination is important for understanding their pathogenesis and for elaboration of the methods of differential diagnosis and treatment. The experts identify a special independent variant of bronchial asthma — the aspirin asthma, or the asthmatic triad — a combination of bronchial asthma, recurrent polypous rhinosinusitis, sensitivity to aspirin and to other non-steroidal anti-inflammatory drugs. The article discusses pathogenesis, clinical picture and management of the asthmatic triad.

Key words: asthmatic triad, bronchial asthma, polypous rhinosinusitis, sensitivity to aspirin and to other non-steroidal anti-inflammatory drugs.

Астматическая триада (АТ) — одна из наиболее сложных и трудноразрешимых проблем современной аллергологии. Распространенность заболевания среди взрослых пациентов с бронхиальной астмой (БА) составляет от

1 до 35% [7-9, 38]. Данные противоречивы в связи с отсутствием унифицированных диагностических подходов. Категория больных с так называемой поздней, тяжелой, гор-монозависимой БА в 40% случаев представлена больными

DOtLtHOjp.fy

№ 2 (53) — 2010 год

19