CC BY
141
5. Веселова Т.Н., Сининпн С.В., Ширяев А.Л., Терновой С.К. Возможность неинвазиннон диагностики аномалий коронарных артерий с помощью электрон но-лучевой томографии и мулы йен и рал ыюй томографии // Терапевтический архив: Ежемесячный научно-практический журнал. -2001. -Том 76, №11. -С.9-13.
6. Комаров Ф.И., Насонова В.А., Гогин Е.Е. Диагностика и лечение внутренних болезней: Руководство для врачей: Том 1. - М.: Медицина, 1991. - С.110 204.
7. Терновой С.К., Синицын В.Е. Спиральная компьютерная и электронно-лучевая ангиография. М: Видар, 1998 С. 100-132.
8. Терновой С.К., Синицын В.Е., Гагарина 11.В. Неинва-зивная диагностика атеросклероза и кальцнноза коронарных артерий. М.: «Атмосфера», 2003. 144с.
9. Устюжанин Д.У., Синицнн В.Е. Компьютерная томография коронарных артерий // Кардиология. - 2006. -Том 46, №10. - 58 -65.
10. Комаров Ф.И., Насонова В.А., Гогин Е.Е. Диагностика и лечение внутренних болезней: Руководство для врачей: Том 1.-М.: Медицина. 1991. - С. 110-204.
11. Чернявский A.M., Караськов A.M., Мпроненко С.II.. Ковлякои В.А. Хирургическое- лечение мультифокального атеросклероза // Бюллетень СО РАМН. -2006, №2 (120). -С. 126-131.
12. Achenbach S.. Ulzheimer S.. Ваши U. et.al. Noninvasive coronary angiography by retrospectively ECG - gated multislice spiral CT. Circulation, 2000. Vol. 102.. P.2823-2828.
13. Anders K et al. Coronary artery bypass graft (CABG) patency: assessment with high-resolution submillimeter 16-slice (MDCT) versus coronary angiography. Eur J Radiol. 2006 Mar :57(3):336 44.
14. Brundaqe B.H. What is the current role of ultrafast CT in coronary imaging? // Cardiol imaging / Ed.bv Reiher J.H.C., van der Wail E.E.B., 1996. Ch.40. P.531-544.
15. Brundaqe B.H.. Detrano R.C., Wong N. Ultrafast computed tomography: imaging of coronary calcium in atherosclerosis// Am J. Card. Im. 1992. V.6.№4. P.340-345.
16. Kachelried M„ UktzheimerS., Kalender W. ECG-correlated image reconstniction from subsecond multi-slice spiral CT scans of the heart. Med. Phys., 2000, Vol. 27. P.1881 1902.
17. Kopp AF, Heuschmid M et al. Evaluation of cardiac function and myocardial viability with 16- and 64- slice multidetector. Eur Radiol 2005 Nov; 15 Siipl 4:1)15- 20.
18. Rifikin R.D., Parisi A.F., Folland E. Coronary calcification in t he diagnosis of coronarv artery disease // Am J. Cardiol. 1975). V.44. P. 111 -147.
19. Schräder S., Kopp A.F., Kuettner A. et.al. Influence of heart rateon vessel visibility in noninvasive coronary angiography using new multislice computed tomography. Experience in 94 patients. Clinical imaging, 2002. Vol. 26, P. 106 111.
20. Shavelle Ü.M.. Budoff M.J, LaMont D.N., Shavelle R.M.. Kennedy J.M., Brundage B.N. Exercise testing and EBCT in the evaluation of coronarv artery disease //J. Amer. Coll. Cardiol 2000. V.36. P.32 38.
21. Zeman R.K.. Silverman P.M.. Vieco P.T. et. al. CT angiography // AJR. 1996. V. 165. P. 1079- 1088.
Алкогольная болезнь сердца. Клинико-генетические и морфо-функциональные аспекты. Современное представление
E.H. Семернин, А.Я. Гудкова
Санкт-Петербургкий государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, кафедра факультетской терапии им. акад. Г.Ф. Ланга
Резюме
Острая алкогольная интоксикация и хронический алкоголизм продолжают оставаться важной медицинской и социальной проблемой. В обзоре представлены современные представления о биохимических, молекулярно - генетических и клеточных аспектах кардиотоксического действия алкоголя. Рассмотрены вопросы классификации алкогольной болезни сердца и особенности её клинического течения.
Ключевые слова: сердце, алкоголь, клиническое течение, молекулярные, клеточные, генетические аспекты.
Введение
Известно, что длительное употребление больших доз алкоголя представляет серьезный риск для здоровья населения и достаточно часто приводит к поражению миокарда. Острая интоксикация или хронический алкоголизм, продолжает оставаться медицинской и социальной проблемой, которая занимает важное место в структуре общей заболеваемости. Увеличивается число лиц, страдающих алкогольной зависимостью, растет смертность от заболеваний, связанных с хроническим алкоголизмом. Детальное описание особенностей клинического течения заболевания и социальной значимости этой патологии принадлежит известным
отечественным исследователям и клиницистам, среди которых: Г.Ф. Ланг (1950) 111, Е.М. Тареев и A.C. Мухин (1977) 121, A.M. Вихерт(1982) [3], Ю.11. Гришкин (1982) |4|, U.M. Мухарлямов (1990) |5j, B.C. Моисеев и A.B. Сумароков (2001) |6], B.C. Моисеев (2003) |7|, и этот список далеко не полный. Выдающийся отечественный клиницист Г.Ф. Ланг первым ввел понятие "дистрофия миокарда". Белковая, жировая и другие виды дистрофий описаны Г.Ф. Лапгом и рядом отечественных исследователей. Г.Ф. Лангу принадлежит важный вывод о том, что искать решение проблемы изменений сердца при токсическом воздействии необходимо в детальном изучении биохимических изменений миокарда. Совре-
96
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕПЗПЯ ТОМ 11 №■ 1 2008
менное представление о биохимических, молекулярно-генетических и клеточных аспектах кардиотоксического действия алкоголя основано на результатах, полученных с помощью методов молекулярной биологии, иммуно-шетонитохимни, генетического анализа, что позволяет несколько по-новому взглянуть на эту давно известную и широко распространенную патологию.
Метаболизм этанола и нарушение белкового синтеза
Для объяснения развития алкогольного поражения сердца было выдвинуто большое количество гипотез и на сегодняшний день убедительно показано, что метаболическая основа этого заболевания имеет многофакторное происхождение.
Этанол метаболизируется в печени в ацетальдегид и ацетат. Как этанол, так и его метаболиты участвуют в патогенезе алкогольной кардномиопатнп ( КМ II) |8|. Этанол иигибирует синтез белка в миокарде независимо от образования аиетальдегида. Эти наблюдения не противоречат самостоятельной роли аиетальдегида. Ацетальдегид главный п наиболее токсичный метаболит этанола, и ацетальдегид пая теория всегда имела существенное значение для понимания алкогольного повреждения внутренних органов |2, 3, 5.
Одно из основных изменений метаболизма, происходящее н сердечной мышце при ос трой и хронической алкогольной интоксикации, заключается в снижении уровня синтеза белка |9|. Известно, что этанол токсически действует на клеточные белки, нарушая пх целостной ь. Действительно, одним из маркеров хронического злоупотребления алкоголем является отрицательный азотистый баланс, который отчасти является результатом катаболизма белков миокарда. Гак. например, употребление алкоголя экспериментальными жинотными в течение 6 недель снизило уровни белков теплового шока 118Р60 и I ^Р70. леемпна. однако никаких изменений в сократительных белках не наблюдалось. Через 13 недель употребления этанола произошло переключение синтеза с альфа на бета пзоформу тяжелой цени миозина. Функциональным последствием такого трансляционного сдвига стало значительное снижение АТФ-азной активности миофибрнлл и миозина. Мри употреблении алкоголя в течение 40 недель снизилось количество синтезируемого актина 110. 11). Мри острой алкогольной интоксикации синтез как миофибрилляр-ных. так и немиофибриллярных белков в миокарде снижен примерно на 20%. При блокировании разрушения аиетальдегида с помощью цианида наблюдается более значительное снижение синтеза белка, чем при действии только этанола |9, 12].
Хроническая алкогольная интоксикация снижает интенсивность синтеза белка в миокарде посредством ингибироваиня в равной степени процессов инициации, элонгации п термпиации. Более того, длительная алкогольная интоксикация ограничивает способность изолированных рибосом осуществлять синтез белка |9|.
Роль анаболических гормонов и ростовых факторов
Для развития структурных изменений в сердечной мышце большое значение имеет нарушение выработки и эффективности действия анаболических гормонов п ростовых факторов. Снижение уровня инсулина в
крови может быть важным фактором, опосредующим алкоголь-ппдуцпрованное снижение синтеза белка в сердечной мышце 113]. Острые алкогольные эксцессы вызывают пнсулинрезпстен тпость, которая выявляется по снижению инсулин-опосредованного захвата глюкозы 114]. При хронической алкогольной интоксикации у крыс значительно снижается концентрация инсулино-нодобного фактора роста-1 (ILGF 1) в крови, печени п поперечно-полосатой мускулатуре 115. 16|. При остром и хроническом употреблении алкоголя обнаружено увеличении концентрации фактора некроза опухоли-альфа, интерлейкина ИЛ-1, ИЛ-б в сыворотке крови и различных тканях [ 17, 18|.
Физиологическая регуляция этих молекулярных механизмов недостаточна ясна. Еще предстоит выяснить, вызвано ли снижение белкового синтеза с уменьшением количества и эффективности действия анаболических факторов (инсулиноподобиого фактора роста-1, аминокислот), гиперпродукцией катаболических факторов, или прямым токсическим действием этанола на клетки. Волеетого, нет оснований считать, что при острой и хронической алкогольной интоксикации работают одни и те же регулирующие факторы, а также, что в различных тканях действуют один и те же механизмы. I (еобходнмы дополнительные исследования для выяснения патофизиологической роли известных п идентификации новых регуляторов, ответственных за метаболизм белка в сердечной мышце в условиях острой и хронической интоксикации алкоголем.
Метаболизм этанола и процессы оксидативного фосфорилирования
Известно, что этиловые эфиры жирных кислот in vivo включаются и митохоидриалыгый цикл и имеют непосредственное отношение к процессам оксидативного фосфорилирования 119,20|. С другой стороны при злоупотреблении алкоголем возникает повреждение структуры и текучести мембран. Эти изменения сопровождаются резким возрастанием уровня псроксидацпп липпдон. Важным следствием изменения текучести мембран под влиянием этанола является нарушение синтеза простогландипов. Мри этом уровень антиокеидантов в крови снижен (особенно глютатиона). активность ферментов (супероксиддпемутазы и глютатноп редуктазы) изменена, что имеет важное значение для развития оксидативного стресса и его последствий. Установлена взаимосвязь между врожденной активностью процессов нерекненого окисления линидов и степенью выраженности алкогольного повреждения органов.
Алкоголь и молекулярно-генетические аспекты
11змепеппя миокарда слабо коррелируют с длительностью и количеством выпитого алкоголя, поэтому важное значение имеет индивидуальная предрасположенность. В литературе имеются лишь единичные сообщения по поводу связи генетического полиморфизма одиночных пуклеотндов с развитием структурных изменений миокарда при алкогольной болезни сердца. Гак. например, О. Kajander. и соавторы (2001) исследовали следующие генотипы: АПФ I/D, ангиотеизип II тин I рецептор 1166 А/С, альдостерон синтаза 344С/Т, этанол дегидрогеиаза 2 и 3. ацетальдегид дегидрогеназа
Ai'TIТ'ИЛЛЬМЛЯ ПШНРТЕНЗИЯ ТОМ 14 .V- I 2008
5)7
2 у 700 внезапно умерших мужчин, которые длительное время злоупотребляли алкоголем. В холе исследования у подавляющего большинства обследованных было выявлено нарастание массы миокарда и увеличение размеров левого и правого желудочков. Однако обнаруженные эффекты алкоголя на структурные изменения сердечной мышцы не были связаны с исследуемыми генотипами |21|. Полиморфизмы генов, кодирующих выработку алкогольдегидрогеназы (АДГ) п альдегиддегндрогена-зы (АЛДГ), определяют значительную вариабельность чувствительности к алкоголю, при этом, связь со структурными изменениями миокарда также отсутствует 1221. Для понимания происхождения структурных повреждении органов при злоупотреблении алкоголем важное значение имеет дефицит оксидативного метаболизма этанола. Известно, что синтаза III этиловых эф и ров жирных кислот участвует в метаболизме этанола, жирных кислот, а также некоторых канцерогенов. Доказана строгая специфичность различных изоферментов сип-газы III к выше перечисленным субстратам. Мутации специфических аминокислотных остатков в синтазе 111 этиловых эфиров жирных кислот приводят к изменению активности фермента [23,241. В исследовании Р. Bora и соавторов (1998) для уточнения роли аминокислотных замен в изменении активности фермента были мутнро-ваны три аминокислотных остатка (Gly/Gln. Cys/Trp, His/Ser). Аминокислотные замены (Gly/Gln, Cys/Trp) не вызывали изменений в активности синтазы 111 этиловых эфиров жирных кислот. Однако, при замене His/Ser, активность мутантной формы фермента глюта-тион-Б-трансферазы составила всего 9% от контрольной активности фермента дикого типа. В свою очередь, потеря активности фермента привела к 28-кратному снижению связывающей константы для глютатиона. Глютатион является донатором SH-групп, которые блокируют кислородные радикалы. 11о-видимому, этиловые эфиры жирных кислот являются метаболической связью между функцией митохондрий в плане оксидативного фосфорилирования и оксидативным стрессом, который провоцируется злоупотреблением алкоголя. Существует гипотеза, что мутагенез специфических аминокислотных остатков в синтазе 111 этиловых эфиров жирных кислот является ответственным за раннее повреждение митохондрий и другие структурные изменения миокарда, являясь по мнению некоторых исследователей, например, Р. Bora и соавторов (1998), геном, ответственным за развитие алкогольной кардиомиопатии |24|.
Морфология миокарда при алкогольной болезни сердца
Клеточным и ультраструктурным изменениям, возникающим вследствие кардиотоксического действия алкоголя, по-прежнему уделяется большое внимание. В миокарде лиц, злоупотребляющих алкоголем, выявлено снижение плотности бета рецепторов и повреждение медленных кальциевых каналов |8, 25]. Хроническое злоупотребление алкоголем вызывает активацию ATI рецепторов ангиотензина 11 и, отсюда, их блокада может использоваться как один из патогенетических подходов для предотвращения сердечной недостаточности при алкогольной болезни сердца |7|. К другим важным ультраструктурным повреждениям миокарда в асимптома-
тическуюстадию, поданным М. Piano(2002),относятся митохондриальная и саркоплазматическая дисфункция вследствие перегрузки кальцием, этиловыми эфирами жирных кислот и увеличенным уровнем норэпинефрнна |8|. В этот период доказано снижение чувствительности миофиламентов к кальцию, уменьшение синтеза и/или увеличение деградации сократительных протеинов. При электронномикроскопическом исследовании кардиоми-оциты лиц, злоунот'ребляющих алкоголем, характеризуются потерей поперечной исчерченносгн и имеют ядра с признаками пикноза |26|.
К ранним изменениям, возникающим на ультраструктурном уровне в асимптоматическую стадию заболевания, относится апоптоз кардномиоцитов, который, в свою очередь, возникает как в связи с прямым кардиотоксическим действием этанола, так и в связи с повышением уровней ацетальдегида и норэпинефрнна |8|. Клеточная смерть в результате некроза и апоптоза является важным патогенетическим (фактором и компонентом органной недостаточности. В работе D. Chen и соавт. (2000) при исследовании эффектов острого воздействия этанола (500 и 1000мг/дл в течение 24 часов) с использованием клеточных культур неонатальных миоцитов обнаружили, что ацетальдегид стимулирует нерекисное окисление линидов, образование активных форм кислорода и индуцирует апоптоз эндотелиоцитов и кардиомиоцитов. При этом происходило увеличение белковых уровней проапоптотического белка Вах и увеличение активности каспазы-3127|. Последняя является одной из внутриклеточных нротеаз, активируемых при апоптозе. Однако следует отметить, что используемые в работе D. Chen и соавт. (2000) концентрации этанола были очень высоки, и для людей, не переносящих алкоголь, могут оказаться смертельными. С другой стороны, L.Jankala и соавторы (2001) не выявили свидетельств апоптоза, возникающих после острой инфузии алкоголя (500 мг/дл в течение 2,5 час.), но обнаружили повышение уровня т-РНК р21 |28|. Последний является ингибитором циклин-зависимых киназ и, в свете последних данных, является одним из вторичных мессенджеров, вовлечённых в компенсаторный гипертрофический ответ на повреждение и стресс. По-видимому, апоптоз является пусковым патогенетическим механизмом, предшествующим другим клеточно-молекулярным событиям, к которым относятся компенсаторная гипертрофия миоцитов и активация нейрогуморальных систем. В условиях эксперимента было показано, что анликация инсулино-иодобного фактора роста приводила к антиапоптотнческому эффекту [27|. Известен также протективпый эффект малых доз алкоголя, который опосредуется через белки теплового шока (HSPs). Белки теплового шока могут ингибировать апоптоз, предотвращая высвобождение цитохрома С. формирование апоптосом и активацию каспаз. Индукция этих белков различными агентами типа кардиотрофина-1 и этанола защищает кардиомиоциты от стресса, ишемии |29|. М. Krenz и соавторы (2001) получили экспериментальное подтверждение того, что воздействие малых доз алкоголя вызывает кардиопротекцию против стимулированной ишемии за счет механизмов, связанных с вовлечением сигнальных путей, зависимых оттирозинкиназ, протеин-киназы С-эпсилон, АТФ-зависимых калиевых каналов.
98
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИИЕРТЕНЗИЯ ТОМ 14 № 1 2008
Ингибирование тнрозинкиназы генпстенном и блокада АТФ-завш'имых калиевых каналов глпбенкламидом отменяли кардиопротекцию [30).
Каковы другие молекулярные и субклеточные мишени действия алкоголя — вопрос принципиальным, так как идентификация таких мишеней крайне важна для понимания структурного ремоделировання миокарда и разработки патогенетических подходов к терапии алкогольной болезни сердца.
Кофакторы развития алкогольной болезни сердца
Первоначально предполагалось, что повреждение миокарда при хроническом алкоголизме является результатом дисбаланса нутритивных факторов, в частности, вследствие дефицита тиамина. Однако дефицит тиамина наблюдается у незначительного числа лип, длительное время злоупотребляющих алкоголем. Было показано, что развитие алкогольного поражения миокарда напрямую не зависит от фактора питания, однако недостаточность питания может усугублять течение заболевания.
В случае, если врожденный и/или приобретенный дефицит тиамина (болезнь бери-бери) комбинируется с тяжелым злоупотреблением алкоголя и приводит к появлению застойной сердечной недостаточности, речь идет о так называемом (генуннном и /или псевдогену-иином) типе алкогольной КМП [31|.
Острая бери — бери впервые описана XV. АаЫетеегп К. \Venchebch в 1921 г. |32| в связи с острым дефицитом тиамина. Клинически при этом имеет место гиперкинетический сердечно-сосудистый синдром с тяжёлой застойной СН с возможным, хотя н редким, летальным исходом [33).
Острый дефицит тиамина может быть вызван блокадой адсорбции, либо излишним выведением. Алкоголь нарушает адсорбцию, диуретики усиливают выведение. Дефицит тиамина вызывает не только умеренную степень сократительной дисфункции, но и, что очень важно, значительную вазодплатацию, особенно в периферических мышцах, создавая эффект тотальной артериоло-венозной фистулы, сходной с аффектом нитратов. Поскольку при бери-бери степень сердечно-сосудистой недостаточности зависит от периферической вазодилатации. острые фульмннантные случаи часто провоцируются на фоне лихорадки, при физической нагрузке, особенно, в жаркую погоду, а также при злоупотреблении алкоголем. Механизм вазодилатации. вызванной алкоголем, до конца не ясен. Нельзя исключить влияние гистамипа, онноидов, простогландннов. Повышение венозного давления и периферические отеки часто ошибочно трактуются как проявления правожелудочковой сердечной недостаточности. Лица, страдающие хроническим и выраженным дефицитом питания и злоупотребляющие алкоголем, достаточно часто госпитализируются с тяжелой застойной сердечной недостаточностью, в том числе на фоне пароксизмальной пли постоянной формы фибрилляции предсердий [4|. После нескольких недель внутривенного введения тиамина и полноценного питания, при отказе от алкоголя сердце обычно возвращается к нормальным размерам, а застойная сердечная недостаточность подвергается значительному пли полному
обратному развитию без необходимости в дальнейшей терапии (генуииная и/или псевдогенупиная алкогольная кардиомионатия) [311.
Несколько обратимых типов алкогольного поражения сердца с низким выбросом может быть вызвано токсическими агентами, добавляемыми в алкоголь. Так «мюнхенское пивное сердце», описанное в 1884 г., считалось загадкой, приведшей к развитию застойной сердечной недостаточности и гибели людей в Белыми в 1964-1966 гг. |34). Позже выяснилось, что это было связано с кобальтом, который добавляли в пиво для улучшения вкусовых качеств. Подобные «эпидемии» описаны в Великобритании. США, Канаде и также были связаны с употреблением пина, содержащего кобальт, мышьяк и реже другие представители тяжелых металлов.
Особенности алкоголизма в зависимости от пола
Заболевания, являющиеся следствием приема алкоголя, поражают как мужчин, так п женщин. Установлено, что 1/3 лиц, страдающих алкоголизмом в США. — женщины. Поданным М. Piano(2002)распространенность женского алкоголизма составляет приблизительно 14% [8|. У женщин больше предрасположенность к алкогольному поражению печени, мозга, сердечной и скелетных мышц |35. 36|. Патологические изменения в мышцах развиваются, несмотря на то, что в целом количество алкоголя, потребляемого женщинами, составляет60 %от количества, потребляемого мужчинами |37|. Пороговая доза алкоголя, необходимая для развития кардиомио-патии, у женщин ниже, чем у мужчин. Более того, связь между приемом этанола и нарушением функции левого желудочка значительно более отчетливо прослеживается у женщин, чем у мужчин [36. 38). В то же время, летальный исход, обусловленный алкогольной кардп-омиоиатией, выше у мужчин, чем у женщин, и выше у мужчин и женщин афроамериканского происхождения по сравнению с белым населением |8|.
Следует подчеркнуть, что важной особенностью эффектов этанола у женщин является нх дозо-зависимый характер. Так, например, ежедневное употребление алкоголя в дозе, превышающей 60 г этанола, ассоциировано с высоким риском развития алкогольной болезни сердца. Если количество ежедневно употребляемого алкоголя варьирует от 30 до 60 г этанола, то увеличивается риск развития рака груди, в то же время при суточной дозе алкоголя менее 12 г этанола этот риск достоверно снижается 111. 33).
Клиническое течение алкогольной болезни сердца
Термин "алкогольная болезнь сердца" впервые использовал W. Mac. Keuzie (1902г.). Депрессию сократительной функции миокарда может вызвать как острый, так и хронический приём алкоголя [39. 40|. Было показано, что у здоровых людей даже малые дозы алкоголя вызывают обратимое снижение сократительной функции миокарда |41, 421.
При острых алкогольных эксцессах (syndrome of «holiday heart»), в том числе на фоне хронического употребления алкоголя, достоверно чаще наблюдаются нарушения сердечного ритма [41. Хроническое употребление алкоголя может привести к развитию застойной сердечной недостаточности, различным аритмиям.
АРТЕРИАЛЬНАЯ П1ПЕРТЕНЗИЯ ТОМ 14 № 1 2008 99
артериально|"| гипертензни, цереброваскулярным поражениям, и внезапной смерти |2, 31,341.
15 клинике алкогольной болезни сердца принято выделять асимптоматическую и симптоматическую стадии. При ежедневном употреблении 90 г этанола более 5 лет, высок риск развития асимптоматической стадии. Пациенты, страдающие алкоголизмом попадают под наблюдение врача, когда у них появляется сердцебиение, ощущение дискомфорта в грудной клетке, кардиалгии, как правило, после чрезмерного потребления алкоголя. На ЭКГ можно обнаружить нарушения ЛВ проводимости (чаще всего АВ блокады I степени ), блокаду ветви пучка Гиса, признаки гипертрофии левого желудочка, нарушения реполяризации, удлинение интервала ЦТ. У подавляющего большинства пациентов встречается нарушение возбудимости (предсердные и желудочковые экстрасистолы, пароксизмы фибрилляции и трепетания предсердий)- Через несколько дней после прекращения приема алкоголя изменения сегмен та 5Т и зубца Т чаще всего претерпевают обратное развитие. У тре ти пациентов выявляется нарушение автоматизма синусового узла. Синусовая бради/тахикардия являются следствием вегетативной дисфункции. Изменения на ЭКГ часто являются единственным проявлением алкогольного поражения сердца в доклинической стадии. Могут быть обмороки, как следствие суправентрикулярпых или вентрикуляр-ных тахиаритмий. Обсуждается роль электролитных нарушений (гииокалиемпи. гипофосфатемнп, гпно-магпиемии) в развитии этих аритмий. Среди аритмий наиболее часто встречается фибрилляция предсердии и желудочковая экстрасистолия. Употребление алкоголя предрасполагает к развитию фибрилляции предсердий, причем, не только у л ни, хронически злоупотребляющих алкоголем. Детальный гемодинамический и электро-физиологическнй анализ пароксизмов фибрилляции и трепетания предсердий у лиц страдающих хроническим алкоголизмом дан в работе ЮЛ. Гришкпна (1982) |4|. У некоторых пациентов злоупотребляющих алкоголем описаны эпизоды внезапной смерти из за возникновения фибрилляции желудочков. Стенокардия присутствует только тогда, когда есть сопутствующее поражение коронарных артерий или аортальный стеноз, однако могут быть атипичные боли в грудной клетке. Понятно, что если больной злоупотребляет алкоголем и имеет какие-либо заболевания сердца (артериальная гииертензпя, ишемическая болезнь сердца), снижение сократительной функции происходит более значимо и, при прекращении употребления алкоголя, полное восстановлен не нарушенной сократительной функции сердечной мышцы встречается редко. Обратимость угнетения сократимости миокарда подтверждается снижением накопления в миокарде меченых монокло-нальных антимнозиновых антител. С другой стороны, выявлена ассоциированная связь между употреблением алкоголя, активацией тонуса симпатического отдела нервной системы и повышенным АД, однако, частота её выявляемости, молекулярные механизмы и вклад гипертензни в алкоголь-индуцированную гипертрофию миокарда и его дисфункцию исследована недостаточно. Встречается сочетанное алкогольное поражение печени и сердечной мышцы. Поданным В.С. Моисеева, (2003) среди мужчин среднего возраста, злоупотребляющих
алкоголем, симптомы сердечно- сосудистой патологии встречаются в два раза чаще, чем изменения печени \1\. При этом, у пациентов с циррозом печени нередко набл юдается ас и м I гп шаги чес кое 1 юражение м и о карда. Часто у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, можно выявить незначи тел I > и ое угнетение со крат и тел ь -ной активности миокарда до того, как появятся клинические признаки. 11арушение диастолнческой функции имеет место у 1 /3 лиц, злоупотребляющих алкоголем, но значительно чаще выявляется при исходно нарушенной систолической функции.
При безусловном существовании индивидуальной предрасположенности и вариабельной переносимости, ежедневное употребление 90 г алкоголя в течение 15 лет, достаточно часто, заканчивается симптоматической стадией алкогольной болезни сердца. Развитие симптомов может протекать незаметно, в более тяжелых случаях наблюдается бивентрнкулярная сердечная недостаточность. При этом, как правило, происходит прогрессирующее увеличение полости и конечного диастол ического объёма, а также снижение фракции выброса правого и левого желудочка. При этом, от случая к случаю степень выраженности гипертрофии п дилатацни широко варьирует. В развернутой стадии заболевания имеет место дилатацня обоих желудочков, но структурные изменении в правом желудочке возникают раньше н темпы их нрогрессироваппя больше чем в левом. Клиническим проявлением этого синдрома является кардиомегалия и нарастание проявлений застойной сердечной недостаточности. В тяжелых случаях наблюдается одышка в покое, ортоиноз и пароксизмальнос ночное удушье. Если имеет место кардиомегалия, то часто выслушивается про-тодиастолический и пресистолический ритм галопа. У некоторых больных можно выявить систолический шум митральной регургитации. У таких пациентов причиной смерти могут быть нарушения сердечного ритма, блокады сердца, тромбоэмболия легочной артерии, эмболии сосудов большого круга, а также сама по себе недостаточность сократительной функции миокарда 11,2,4,5,6, 8.31, 43]. В этой стадии заболевания на рентгенограмме грудной клетки определяется значительное расширение сердца, усиление легочного рисунка (застой в легких, гидроторакс, легочная венозная гпнертензия). В далеко зашедшей стадии заболевания гемодииамические изменения, которые обнаруживаются при катетеризации сердца, а также изменения функции левого желудочка, выявляемые при неиивазивных исследованиях (эхо-кардиография и снинтиграфня миокарда) аналогичны изменениям, обнаруживаемым при идиоиатической днлатационной кардиомиопатни (ДКМП). У пациентов с алкогольной кардиомнопатней, которые продолжают употребление алкоголя, прогноз неблагоприятный.
Алкогольная кардиомиопатия и дилатационная кардиомиопатия у алкоголиков
Алкогольная кардиомиопатия составляет 3,5 % случаев всех кардиомноиатий |441. Наиболее сложным аспектом диагностики патологии миокарда на фойе злоупотребления алкоголем является точное определение характера повреждения сердечной мышцы. Известно, что около 25-30% дилатациопных КМII считаются алкогольными кардиомиопатиями |45|. Частотааналогич-
100 АРТКР11АЛЬ11АЯ ГИПКРТЕНЗПЯ ТОМ 14 1 2008
Рис. 1. Схема молекулярно-биологических и клеточных механизмов ремоделирования миокарда
при алкогольной болезни сердца
_ч
Апоптоз эндотелиоцитов
Увеличение содержания
Дюгивация каспазы 3
Активация каспазы 3
Апоптоз кардномиоцитов
Оксидативный стресс
Увеличение уровня пероксилации липидов
Снижение уровня шгтиоксидантов
Ишеннение активное!и супероксиддисмутаты и I лмггатионредуктачы
I (арушение сикппа простагландинов
---—--
Хроническое злоупотребление алкоголем > 90 г зтанола в сутки > 5 лет. Алкогольная болезнь сердца.
Мутации специфических аминокислотных остатков синтазы III этиловых эфиров жирных кислот
-г.....-», ;■; <■ А,
Дефицит нутритивных факторов. Врожленнный, приобретенный.
Некроз
Гипертрофия
ЪьгШЫВМтЯЯЯВ Увеличение уровня норэпинефрина
Нарушение оксидативного фосфорилирования
Ускорение дефадации белка
Снижение синтеза
белка
Нарушение выраошки и >ффектнвности
действия анаболических Iпрмонов (ILGF-I)
_i_
Нарушение клеточного иммунитета«
■И ——ШШЩ
Увеличение уровня
цитокинов TNF-a, IL-6 ——*
Снижение плотности Р-рецепторов.
"кадмий
_
Активация ATI
рецепторов ангиотензина II.
_1_¿i_ir„t, . I.
Нарушение структуры и текучести мембран
Снижение
синтеза
Индукция активных
форм кислорода
Снижение интегративной целостности
ДНК лимфоцитов
_Р
Снижение
функционально й активное!и нейтрофилов и моноцитов
Эндотелиальная дисфункция
Снижение пролиферации Т-клсток
АРТЕРИАЛЬНАЯ П1Г1ЕРТЕНЗИЯ ТОМ 14 № I 200« 101
пого показателя, приводимого в обзоре B.C. Моисеева, (2003) достигает 50%. Ii свою очередь, в целом, частота ДКМП при хроническом алкоголизме относительно низкая 12% [311. В уже упомянутом обзоре B.C. Моисеева, (2003) приводятся сведения, что этот показатель варьирует от 2% до 32 "<> 171.11ельзя исключить, что столь значимые различия в частоте изучаемого показателя были вызваны отсутствием в различных исследованиях единых критериев для употребления терминов в строгом соответствии с характером структурно-функциональных изменении миокарда, вызванных злоупотреблением алкоголя (алкогольная кардиомиоиатия п дилатационная кардиомиопатия у алкоголиков).
Согласно современным представлениям, алкоголь модифицирует частоту KM II, первично вызванную другими факторами, например, обусловленную первичным дефектом еннтазы 111 этиловых эфиров жирных кислот, вирусами, а также другими неустановленными пока агентами |24,46]. Косвенно об этом может свидетельствовать обнаруженная в ряде исследований относительно большая частота выявления вирусов в кардиобиоитагах (18, 41, 47. 19, 50]. Убедительным доказательством того, что определенный процент дилатационных KM II у алкоголиков составляет так называемая «модифицированная» форма перенесенного в прошлом вирусного миокардита, являются результаты известного эксперимента, в ходе которого первая группа мышей с Коксаки В-энтеро-вируеным миокардитом получала алкоголь, а вторая подслащенную воду |511. К концу пятой недели 80% мышей из «алкогольной» группы имели морфологические признаки Л KM 11. против 30% у контрольных животных. 11ри этом в первой группе наблюдались более значимые структурные повреждения миокарда.
То, что злоупотребление алкоголем может быть не единственной причиной ДКМП у алкоголиков, доказано отсутствием корреляции между длительностью п количеством употребляемого алкоголя и развитием ДКМП, а также тем, что у достаточно большого числа алкоголиков, пьющих как минимум десять/пятнадцать лет, нет признаков застойной хронической сердечной недостаточности.
Механизмы, участвующие в алкоголь-опосредованном усилении повреждения миокарда, вызванном вирусной инфекцией, пока не ясны. Аналогия может быть проведена со сходно большей частотой вирусных циррозов печени у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом. поскольку хорошо доказано, что повреждение печени гепатотропными вирусами усиливается в присутствии алкоголя |21|. В свою очередь, при алкоголизме происходит значительное угнетение иммунитета, проявляющееся на клеточном уровне. Например, снижение функциональной активности нейтрофилов п моноцитов, уровня п пролиферации Т-клеток [52]. Поэтому вирусологическое тестирование миокарда и сыворотки крови, а также исследование иммунного статуса пациентов, злоупотребляющих алкоголем, имеет большое значен не для понимания течения и отдалённого прогноза алкогольной болезни сердца.
При этом, независимо от механизмов синергического действия вирусной инфекции и алкоголя в развитии структурных повреждений миокарда, термин алкогольная кардиомиоиатия. в том числе псевдогену и иная и Ге-
нуи иная, может применяться улиц, злоупотребляющих алкоголем, имеющих синдром хронической сердечной недостаточности н структурные изменения в миокарде. определяемые с помощью ЭКГ, ЭХОКГ, а также в биопсийпом материале, которые в значительной мере подвергаются обратному развитию после прекращения приёма алкоголя, внутривенного введения тиамина, Ii на фоне полноценного питания. Для тех, кто резистентен к этим меропрятиям, предпочтителен термин дилатаиионной KM II у алкоголиков, в основе которого лежит понимание поливалентных эффектов алкоголя и возможное наличие конкурентно-доминантной причины. Отсюда понятно почему при ДКМП у алкоголиков п идиопатической ДКМП в большинстве случаев не только клиническая картина, но и структурные изменения миокарда могут быть трудно различимы. На ранних этапах застойной сердечной недостаточности обе нозологические формы чувствительны к отдыху, ограничению соли, терапии диуретиками, препаратами калия, ингибиторами АПФ. антагонистами ATI рецепторов ангиотензина II. На этапе выраженной кардиомегалпи н застойной сердечной недостаточности длительность жизни ограничивается месяцами, неделями. Вовлечение в патологический процесс периферических скелетных мышц достаточно часто встречается при ДКМ11 у алкоголиков н идиопатической ДКМП [9. 53].
Таким образом, современное представление относительно многофакторной природы нарушений метаболических процессов при алкогольной болезни сердца включает признание генетической предрасположенности, роли вирусной инфекции, угнетения иммунной системы п наличие молекулярно-биологических механизмов, ответственных за прогрессирующее вовлечение в патологический процесс сердечной мышцы (рис. 1). Первые результаты по идентификации факторов, которые регулируют эти метаболические процессы, возможно, являются прологом к появлению эффективных способов раннего выявления групп особого риска, подходов к первичной и вторичной профилактике и разработке терапевтических стратегий с учетом молекулярных и генетических мишеней. Необходимы дальнейшие исследования.
Литература
1. Ланг Г.Ф. Гипертоничскаяболезнь,- Л.: Медгиз, Ленингр. отд-ние, 1950,- 496 с.
2. Тареев Е.М., Мухин A.C. Алкогольная болезнь сердца. Кардиология 1977. - 9. - С.5
3. Вихерт A.M. Кардиомиопатии. Руководство по кардиологии. М: Медицина 1982. - 1.-571 с.
4. Гришкнн Ю.Н. Гемодинамнческий и электрофизиологический анализ пароксизмов фибрилляции п трепетания предсердий у больных с алкогольной миокардиодистрофией. Автореферат канд. дисс. 1982.
5. Мухарлямов U.M. Кардиомиопатии. М: Медицина 1990.
6. Моисеев B.C.. Сумароков A.B. Болезни сердца. М: Универсум Паблишинг 2001. - С. 369-378.
7. Моисеев B.C. Алкогольная кардиомиопатия (возможность кофактор« >в её развития, чувствительность к алкоголю им генетические аспекты) // Кардиология. - 2003. - №1. - С.4-9.
8. Piano М. Alcoholic cardiomyopathy. Incidence, clinical characteristics and pathophysiology // CHEST. - 2002. - №121. - P. 1638-1650.
9. Lang C„ Kimball S., Frost R., Vary T. Alcohol myopathy: impairment of protein synthesis and translation initiation // Int. J. Biochem.Cell Biol. - 2001. - №33. - P.457-473.
102 АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ TOM 14 № I 2008
10. Meehan J., Piano MR.. Solarao R.J. et al. Heavy long-term ethanol consumption induces an alpha to beta-myosin heavy chain isoforinin rat // Basic Res. Cardiol. - 1999. - №91. • P. 181 -488.
11. Patel V.B.. Corbett J.M.. Dunn M.J. et al. Protein profiling in cardiac tissue in response to chronic effects of alckhol // Electrophoresis. - 1997. - №18. - P.2788-2794.
12. Siddiq T„ Richardson P.J.. Mitchell W. et al. Etanol-induced inhibition of ventricular protein sythesis in vivo and possible role of acetaldehyde// Cell Biochem. Function. - 1993.
№11. - P.45-54.
13. Lang C.H.. Fan R„ Cooney R.. Vary T.C. Interleykin-1 receptor antagonist attenuates sepsis-induces alterations in insulinlike growth factor system and protein synthesis / Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 1996. - №270. - P.E430- E437.
14. Fan J.. BagbyG.J.. Gelato M.C. et al. Regulation of the insulin-like growth factor-I content and ILGF - binding proteins by tumor necrosis factor// Am.J.Phisiol.Comp. Regul. - 1995.
№269. - P.r 1204-rl212.
15. Lang C.H.. Fan J.. Lipton B.P. et al. Modulation of the insulin-like growth factor system by chronic alcohol feeding/, Alcohol.Clin. Exp.Res. - 1998. - №22. - P.823-829.
16. Sonntag W.E.. Boyd R.L. Chronic ethanol feedingingibits plasma levels of the insulin-like growth factor-I Life Sci. - 1988.
№43. - P. 1325 1330.
17. Deaciuc I.V. Alcohol and cytokine networks // Alcohol.
- 1997.-№14. - P.421-430.
18. Samstein B., Hoimes M.L., Fan J. 11-6 stimulation of IGFBP I production // Biochem. Biophys.Res.Commun. - 1996.
№228,- P.611 615.
19. MiroO., Robert J., CasademontJ.et al. Heart mitohondrial respiratory chain complexes are functionally unaffected in heavy ethanol drinkers without cardiomyopathy. 2000. - 24(6).
20. Eriksson C.J. The Role of Acetaldehyde in the Actions of Alcohol. Alcohol Clin Exp Res. Vol 25. No 5, 2001: pp 15S-32S.
21. Kajander O.A., Kupari M., Perola M. et al. Testing genetic susceptibility loci for alcoholic heart muscle disease// Alcoholism, Clinical and Experimental Research. - 2001. - 25( 10). -P. 1409-1413.
22. Yin S„ Agarwal D. Functional polimorphism of alcohol and aldehyde dehydrogenases. In: Alcohol in health and disease ed. Agarwal D. Seitz H 2001: Marsel Dekker Ins.;l -26
23. Bora P., Miller D„ Chaitman B., Guruge B. Myocardial cell damage bv fatty acid ethvl esters //J. Cardiovasc. Pharm. - 1997.
№27,- p.i-a
24. Bora P., Miller D., Chaitman B. Mutagenesis and characterization of specific residues in fatty acid ethyl ester synthase: a gene for alcohol-induced cardiomyopathy // Mol. Cell. Biochem. - 1998. - №180. - P.l 11 -115.
25. Segel L. Alcoholic cardiomyopathy in rats: inotropic responses to phenylephrine, glucagon, oubain and dobutamin // J. mol. Cell Card. - 1987. - №19. - P. 1061- 1072
26. Hibbs R.S., Ferrans V,).. Black W.C. et al. Alcohol cardiomyopathy an electron microscopic study// Am. Heart J.
- 1965. - №69. - P.766-771.
27. Chen D.B., Wang L., Wang P. Insulin-like grouth factor I retards apoptot ic signal i ng onduced by et hanol i n card iomyocytes // Life Sci. - 2000. - №67. - P. 1683-1693.
28. Jankala L.,Ellund K.,Kokkonen J. et al. Ethanol infusion oncreasesANP and p21 gene expression in isolaredrat heart// Biochem. Biophys Res. Commun. -2001. - №281. - P.328-333.
29. Samali A., Cotter I. Heart shock proteins increase resistance to apoptosis// Experimental cell research. - 1996. - №223. -P. 163-170.
30. Krenz M., Baines C.P.. Heusch G. et al. Acute alcohol-induced protection against infarction in rabbit hearts: differences from and similitarities to ischemic preconditioning //J.Mol.Cell. Cardiol. - 2001. - 33(11). - p.2015-2022.
31. Constant J. Alcoholic cardiomyopathies - Genuine and Pseudo // Cardiology. - 1999. - №91. - P.92-95.
32. Aalsemeer W.C., Wenchelxrh K.F.The I leart and circulatory system in beriberi // Am.Heart J. - 1929. - №4. - P. 6-30.
33. Alcohol and health: 10th Special Report to the U.S. Congress effects changes in alcohol prices and taxes U.S. Department of Health and Human Servises, National Institutes of Health. NIAAA 2000
34. Herrell W.E. Beer drinkers disease // Clin. Med. - 1967
- №74. - P. 15.
35. Fernandez-Sola J., Est ruch R„ Nicolas J-M.at al. Comparison of alcoholic cardiomyopathy in women versus men ./, Am. J. Cardiol. - 1997,- №8o! - P.481 485.
36.1 Jrbano-Manquez A., Estruch R.. Fernandez-Sola J. et al. The greater risk of alcoholic cardiomyopathy fnd myopathy in women compared with men //JAMA. - 1995. - №274. - P. 149 154.
37. Haller R.G., Knochel J.P. Skeletal muscle disease in alcoholism Med. Clin. N. Am! - 1984. - №68. - P.91 103.
38. Gavazzi A., De Maria R.. Parolini et al. On behalf of the Italian Multicenter Cardiomyopathy Study Group (SP1C) Alcoholic abuse and cardiomyopathy in men // Am. J. Cardiol.
- 2000. - №80. -P ll 14-1118.
39. Delgado C.E., Fortuin N.J.. Ross R.S. Acute effects of low doses of alcohol on left ventricular function by echocardiography / Circulation. - 1975. - №51. - P.535-540.
10. Gould L., Reddy CVR., Goswami et al. Cardiac effects of two cocktails in normal man // Chest. - 1973. - №63. - P.943-947.
41. BowlesN. The molecularbiologyofdilated cardiomyopathy // Eur. Heart J. Suppl. - 2002. - №4 (Suppl. I). - P. 12-17."
42. Estruch R., Sacanella E.. Fernandez-Sola et al. Natural historv of alcohol myopathy: a 50vear study // Alcohol Clin. Exp. Res. -1998. - №22. - P.2023-2028.
43. Ettinger P.Q., Wu C.F., de la Cruz C. et al. Arhvthmias and the holiday heart: alcohol associated cardiac rhythm disordes// Am.J.Heart. - 1978. - №95. - P.555-562.
44. Vital and Health Statistics. U.S. Departmennt of Health and Human Serviees.Centcrs for Disease Control and Prevention, 13(122). 1995.
45. Report of the 1995 WHO/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the Definition and Classification of Cardiomyopathies // Circulation. - 1996. - №93.
- P.841-842.
46. Giannini C., Caini P., Giannelli F. et al.. Hepatitis C virus core protein expression in human B-cell line does not significantly modify main proliferative and apoptosis pathway //J. Gen. Virol.
- 2002. - №83(Pt7). - P. 1665-71:
47. Baboonian C., Treasure T. Meta-analysis of the association of enteroviruses wit h human heart disease // Heart. - 1997. - №78.
- P. 539-43.
48. Bowles N.. Rose M„ Taylor P. et al. End-stage dilated cardiomyopathy. Persistence of enterovirus RNA in myocardium at cardiac transplantation and lack of immune response /./ Circulation.
- 1989. №80. - P. 1128-1136.
49. Lee C.-H., Chang S.C., Chen C.-J., Chang M.-F. The nucleolin binding activity of hepatitis delta antigen is assocciaed with nucleolus targeting //J.Biological Chemistrv. -1998. - №273.
- P.7650-7656.
50. Matsumori A. Molecular and Immune Mechanisms in the Pathogenesis of Cardiomyopathy. Role of viruses, cytokines and nitric oxide//Jpn. Circ.J. - 1997. - №61. - P. 275-291.
51. Morin Y.. Roy P.E., Mohinddin S.M.et al. The influence of alcohol on viral and isoproterenol cardiomyopathy // Cardiovasc. Res. - 1969 - №3. - P.363-369.
52. Scaffidi C., Kirchhoff S„ Krammer P.. Peter M. Curr. Apoptosis signaling in lymphocytes// Opin. Immunol. - 1999.
№11(3).- P.277-85.
53. Bulloch R.T., Pearce M.B., Murphy M., et al. Myocardial lesions in idiopathic and alcoholic cardiomyopathy // Am. J. Cardiol. - 1972. - №29. - P.15-25.
АРТЕРИАЛ bHАЯ ГИ11ЕРТЕНЗИЯ TOM 14 № I 2<H)H 103
