CC BY
64© Коллектив авторов, 2014
Алкогольная болезнь печени: современное состояние проблемы
И.В. МАЕВ1, Д.Т. АБДУРАХМАНОВ2, Д.Н. АНДРЕЕВ1, Д.Т. ДИЧЕВА1
'ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России; 2ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Alcoholic liver disease: State-of-the-art
I.V. MAEV1, D.T. ABDURAKHMANOV2, D.N. ANDREEV1, D.T. DICHEVA1
1A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of Russia; 2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia
Аннотация
В обзоре литературы представлены современные взгляды на диагностику и лечение алкогольной болезни печени (АБП). Приведены данные о генетических маркерах, ассоциированных с развитием АБП и алкогольной зависимостью. Подробно обсуждены механизмы поражения печени в рамках рассматриваемого заболевания. Обосновываются показания к применению преднизолона и пентоксифиллина при алкогольном гепатите. Рассмотрены терапевтические подходы к лечению различных форм АБП.
Ключевые слова: алкогольная болезнь печени, стеатоз, стеатогепатит, острый алкогольный гепатит, фиброз, цирроз, пред-низолон, пентоксифиллин, адеметионин, урсодезоксихолевая кислота.
The literature review gives the present views of the diagnosis and treatment of alcoholic liver disease (ALD) and data on the genetic markers associated with the development of ALD and alcohol addiction. It discusses in detail the mechanisms of liver damage within the disease in question and substantiates indications for the use of prednisolone and pentoxifylline in alcoholic hepatitis. Therapeutic approaches to treating different forms of ALD are considered.
Key words: alcoholic liver disease, steatosis, steatohepatitis, acute alcoholic hepatitis, fibrosis, cirrhosis, prednisolone, pentoxifylline, ademethionine, ursodeoxycholic acid.
АБП — алкогольная болезнь печени
АДГ — алкогольдегидрогеназа
АлАТ — аланинаминотрансфераза
АЛДГ — ацетальдегиддегидрогеназа
АМФК — активируемая АМФ протеинкиназа
АсАТ — аспартатаминотрансфераза
БС — билирубин в сыворотке крови
ГКС — глюкокортикостероиды
ЖК — жирные кислоты
МНО — международное нормализованное отношение
ОАГ — острый алкогольный гепатит
ОШ — отношение шансов
ПВ — протромбиновое время
ПЭ — печеночная энцефалопатия
СД — сахарный диабет
СО — слизистая оболочка
УДХК — урсодезоксихолевая кислота
ЦП — цирроз печени
CD — кластер дифференцировки
IL-1|3 — интерлейкин-1|3
LBP — белок, связывающий липополисахариды
LPS — липополисахарид
NAD+ — никотинамидадениндинуклеотид
NADH — восстановленный никотинамидадениндинуклео-
тид
NF-кВ — ядерный фактор кВ
PPAR-a — a-рецептор, активируемый пролифераторами пе-роксисом
TGF-|3 — трансформирующий p-фактор роста TNF-a — a-фактор некроза опухоли
На настоящее время злоупотребление алкоголем является основной причиной хронических заболеваний печени в экономически развитых государствах и постепенно выходит на первое место в развивающихся странах [1, 2]. В Российской Федерации данная проблема особенно актуальна в силу роста алкоголизации населения, который на начало XXI века приобрел масштабы национального бедствия, что определяет повышенный интерес специалистов различных областей к алкогольной болезни печени (АБП) [3].
Сведения об авторах
Маев Игорь Вениаминович — д.м.н., проф., зав. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии, чл.-корр. РАМН Абдурахманов Джамал Тинович — д.м.н., проф. каф. терапии и профболезней
Дичева Диана Тодоровна — к.м.н., доц. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии
Мощный толчок в исследовании АБП произошел в 60-х годах прошлого столетия, когда C. Lieber и соавт. [4], используя экспериментальные модели, показали, что этанол является истинным гепатотоксином, приводящим к гепатоцеллюлярному повреждению. Тем не менее, несмотря на существенный экономический и социальный ущерб, определяемый АБП, за прошедший полувековой период достигнут лишь незначительный успех в лечении пациентов с этим тяжелым клиническим состоянием. До сих пор отсутствуют современные диагностические возможности для оценки индивидуальной чувствительности к развитию АБП, а многие аспекты патогенеза этой патологии продолжают обсуждаться. Как следствие, с начала 70-х годов, когда было
Для корреспонденции:
Андреев Дмитрий Николаевич — асс. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии; тел.: +7(905)524-2553; e-mail: dna-mit8@mail.ru
предложено использование глюкокортикостероидов (ГКС) для лечения АБП, в арсенале клиницистов не появилось новых эффективных препаратов [5].
Дефиниция и эпидемиология. Согласно дефиниции Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) АБП — это группа нозологических форм, обусловленных повреждающим действием этанола на клетки печени [6]. Выделяют следующие клинико-морфологические стадии (формы) АБП: стеатоз, стеа-тогепатит и цирроз печени (ЦП) [6, 7].
Истинная распространенность АБП в России неизвестна, по некоторым данным она сравнима с поражениями печени вирусной этиологии, в частности с гепатитами В и С [6]. Алкогольный гепатит и ЦП развивается примерно у 15—20% лиц, хронически злоупотребляющих алкоголем [8]. В настоящее время АБП является одной из доминирующих причин смерти в возрастной группе от 45 до 64 лет [8]. Так, в Европе и в США на долю АБП и ее осложнений приходится около 50 тыс. смертей в год [9]. В свою очередь в мире около 3,8% всех смертей ассоциированы с состояниями, индуцированными приемом алкоголя [2].
Факторы риска. Формирование АБП не зависит от вида употребляемых спиртных напитков. Большинство экспертов полагают, что клиницисту при расчете суточной дозы алкоголя у индивидуального пациента необходимо учитывать только общую концентрацию чистого этанола. Считается, что употребление от 40 до 80 г чистого этанола в день у мужчин и от 20 до 40 г у женщин является существенным предиктором развития алкогольного поражения печени [6, 10, 11]. Так, в среднем развитие ЦП у мужчин, выпивающих 80 г чистого этанола в сутки, произойдет через 10 лет, у женщин, употребляющих эквивалентную дозу, развития ЦП можно ожидать через 5 лет [11].
Риск развития АБП наряду с дозой и длительностью приема алкоголя также обусловлен рядом таких факторов, как женский пол, генетическая предрасположенность, инфицирование гепа-тотропными вирусами, воздействие гепатотоксичных веществ, трофологические нарушения, ожирение и курение [6, 7, 10, 12].
Женщины в 2 раза больше подвержены токсическому действию этанола, что проявляется в более быстром развитии АБП при меньших дозах употребления алкоголя. Данное обстоятельство может определяться тем, что экспрессия алкогольдегидроге-назы (АДГ) в слизистой оболочке (СО) желудка и кишечника у женщин ниже, чем у мужчин, и это обусловливает большую концентрацию этанола в крови и его более активный метаболизм в печени [6, 10, 11]. Еще одним фактором большей подверженности женского пола к токсическому действию алкоголя является меньшая масса тела в сочетании с меньшим содержанием воды, что снижает объем распределения этанола, повышает его концентрацию в крови [10, 12].
Важную роль в развитии АБП и алкогольной зависимости играет генетическая предрасположенность. Полиморфизм ферментов и ферментных систем, участвующих в метаболизме этанола (АДГ, ацетальдегиддегидрогеназа — АЛДГ, СУР2Е1) в организме, определяет чувствительность и скорость метаболизма последнего у ряда рас и национальностей [7, 13, 14]. Установлено, что только 2 гена, участвующих в метаболизме этанола, задействованы в риске формирования алкогольной зависимости. Аллель АДГ (ADH1B*1) ассоциирована с приблизительно 3-кратным увеличением риска алкогольной зависимости, в свою очередь аллель АЛДГ (ALDH2*2), напротив, ассоциирована с 10-кратным снижением риска алкогольной зависимости [15].
Полиморфизм ряда молекул, регулирующих иммунный ответ и сигнальную трансдукцию, может детерминировать повышенную чувствительность организма к алкоголю [13, 14]. При этом к текущему моменту самые убедительные данные касательно прогрессирования АБП связаны с полиморфизмом A49G гена цитотоксического Т-лимфоцитсвязанного иммуноглобулина 4-го типа (СТЬЛ-4), который ассоциирован с риском развития ЦП (отношение шансов — ОШ 3,5; р=0,03) [16]. Кроме того, последние исследования показывают, что полиморфизм гена РШРЬЛЗ может играть непосредственную роль в развитие алкогольного ЦП у представителей европеоидной расы (ОШ 2,08; р=0,02) [17]. Подобные результаты получены в ряде исследований касательно полиморфизмов СD14, интерлейкина-10,
а-фактора некроза опухоли (ЮТ-а) [18, 19]. Однако данные результаты трудно интегрировать в клиническую практику.
Сопутствующее инфицирование вирусами гепатитов В и С, а также вирусом иммунодефицита человека может существенно усилить токсическое действие алкоголя на печень [6, 10]. Так, риск развития ЦП или гепатоцеллюлярной карциномы намного выше у пациентов с гепатитом С, злоупотребляющих алкоголем [20].
Различные гепатотоксические вещества могут действовать синергически и аддитивно по отношению к токсическому влиянию алкоголя на печень, в частности ацетаминофен [7].
Трофологические нарушения, особенно связанные с хроническим недоеданием и дефицитом витаминов А и Е в организме, могут усугублять токсическое действие алкоголя на печень. Данный механизм обусловливается снижением регенераторного потенциала гепатоцитов [6, 7, 10]. Стоит отметить, что злоупотребление алкоголем ведет к повышенному всасыванию железа в кишечнике и, как следствие, к повышению отложения железа в гепатоцитах. Железо действует как донатор электронов, ускоряя формирование свободных радикалов и активируя тем самым пе-рекисное окисление липидов, что приводит к усугублению повреждения мембран гепатоцитов [10]. Кроме того, по данным некоторых авторов, употребление алкоголя вне приема пищи увеличивает риск развития АБП в несколько раз [8].
Ожирение является еще одним важным фактором риска развития АБП, ускоряющим прогрессирование фиброза и развитие ЦП. Механизмы синергизма токсического действия алкоголя и ожирения продолжают изучаться [21, 22].
Другим кофактором прогрессии АБП служит курение. Так, в ряде исследований показано, что курение, являясь независимым фактором развития окислительного стресса, ускоряет развитие фиброза у пациентов с АБП [10, 23, 24].
Метаболизм алкоголя и патогенетический базис АБП. В человеческом организме около 90% поступившего этанола подвергается метаболизации, в то время как оставшиеся 5—10% экскрети-руются в неизмененном виде [25]. Доминирующая часть токсических эффектов этанола обусловливается продуктом его метаболизма ацетальдегидом (рис. 1). Ацетальдегид является продуктом нескольких ферментных систем, наиболее значимыми из которых считаются АДГ и микросомальная система, окисляющая этанол (МСОЭ), которая представлена изоферментом цитохрома Р-450 2Е1 (СУР2Е1) [6—8, 10, 25]. В норме примерно 75% этанола метаболизируется в ацетальдегид под действием АДГ и до 25% — под действием МЭОС [25].
При хроническом злоупотреблении алкоголем и в случаях, когда концентрация этанола превышает возможности АДГ, активность МЭОС увеличивается. Высокое содержание алкоголя в крови также задействует третий путь метаболизма этанола с участием пероксисомального фермента каталазы, роль которого несущественна [8, 25]. Повышение активности СУР2Е1 сопряжено с увеличением генерации реактивных форм кислорода, таких как супероксид анион (О2-), гидроксильный радикал (*ОН) и перекись водорода (Н202). Свободные радикалы инициируют пере-кисное окисление липидов, повреждая гепатоциты и опосредованно индуцируя локальный иммунный ответ [10, 26].
Ацетальдегид обладает способностью связываться с другими белками в интрацитозольном пространстве гепатоцита, образуя комплексы или гибридные молекулы (аддукты); это приводит к нарушениям полимеризации тубулина микротрубочек и последующему угнетению белково-синтетической функции клетки [27— 29]. Патоморфологическим компонентом этих процессов служат баллонная дистрофия гепатоцитов и появление телец Маллори. Считается, что ацетальдегид играет роль в активации звездчатых клеток печени (клетки Ито), определяющих в последующем фи-брогенез [8, 10, 30].
Ацетальдегид конвертируется в ацетат под действием печеночного фермента АЛДГ [25, 28]. Процесс образования и последующей конвертации ацетальдегида сопряжен с восстановлением окисленного никотинамидадениндинуклеотида (NAD+) до восстановленного никотинамидадениндинуклеотида (NADH) и как следствие с повышением коэффициента соотношения NADH/NAD+ [6, 10, 26, 31]. Сдвиг окислительно-восстановительного потенциала гепатоцита в сторону восстановления со-
Рис. 1. Метаболизм этанола в печени и ассоциируемые с ним патогенетические компоненты развития АБП.
РФК — реактивные формы кислорода.
провождается снижением скорости |3-окисления жирных кислот (ЖК) в митохондриях и их отложению в печени [31]. Повышается также синтез глицеро-3-фосфата, что определяет усиление синтеза триглицеридов и эстерификации ЖК. Данные процессы по сути являются начальным этапом развития гиперлипидемии и жировой дистрофии печени (см. рис. 1) [10, 31, 32]. Тем не менее роль этих механизмов в рамках формирования стеатоза у лиц, длительного злоупотребляющих алкоголем, нуждается в дальнейшем изучении.
Недавние исследования показали, что воздействие алкоголя прямо или опосредованно регулирует факторы транскрипции, ассоциированные с метаболизмом липидов, а это приводит к стимуляции липогенеза и ингибированию окисления ЖК. Этанол увеличивает синтез ЖК в гепатоцитах через активацию компонента стеролрегуляторного элемента — SREBP-1c [32]. Последний является транскрипционным фактором, способствующим синтезу ЖК через активацию липогенных генов. Употребление алкоголя может непосредственно приводить к усилению транскрипции гена ЗКЕБР-1е под воздействием ацетальдегида или опосредованно активировать экспрессию данного гена через окислительный стресс, повышение коэффициента NADH/ NAD+, активацию аденозино- и/или эндоканнабиноидосиг-нальной системы, а также через компоненты индуцированного цитокинами воспаления [32—36]. Алкоголь также приводит к регрессии факторов, снижающих экспрессию SREBP-1c, таких как активируемая АМФ протеинкиназа (АМФК), сиртуин-1, адипо-нектин и белок STAT3 [37—40].
В рамках гипотезы развития стеатоза необходимо упомянуть, что этанол и его метаболиты ингибируют р-окисление ЖК в гепатоцитах, в основном через инактивацию пролиферации а-рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR-а) [10, 32]. Последние являются группой ядерных рецепторов, функционирующих в роли фактора транскрипции генов и участвующих в транспорте свободных ЖК и их окислении [41]. Ацетальдегид непосредственно ингибирует транскрипционную активность и способность PPAR-a связывать ДНК в гепатоцитах [42]. Этанол также оказывает опосредованное ингибирующее действие на PPAR-a через индукцию окислительного стресса, повышение коэффициента NADH/NAD+, активацию аденози-носигнальной системы и регрессию адипонектина и АМФК [32, 34, 37, 42, 43].
Другим важнейшим звеном АБП, в частности алкогольного гепатита, является индуцированное цитокинами воспаление (рис. 2) [10, 32, 44]. Хроническое употребление алкоголя приводит к увеличению колоний грамотрицательных бактерий в СО кишечника и как следствие к накоплению эндотоксинов (липо-полисахаридные компоненты клеточных мембран бактерий) [45, 46]. Ацетальдегид, образующийся при помощи АДГ кишечного эпителия, стимулирует фосфорилирование тирозина плотных контактов клеток, увеличивая проницаемость СО кишечника, что приводит к поступлению эндотоксинов в портальный кровоток [32, 45, 46].
Повышенная циркуляция эндотоксинов в портальном кровотоке активирует клетки Купфера. Процесс активации является по сути начальным звеном индуцированного цитокинами воспаления. Эндотоксин, представляя собой LPS, связывается LBP, который обеспечивает последующую физическую привязку образовавшегося комплекса (LPS+LBP) к рецептору CD14, экс-прессирующемуся на мембране клетки Купфера [46, 47]. Связавшись с клеткой, эндотоксин взаимодействует с рецептором TLR4, что приводит к индукции внутриклеточной сигнальной трансдукции с активацией NF-xB. Активация последнего приводит к транскрипции провоспалительных цитокинов (IL-1|3, IL-17, TNF-a), TGF-p и активации NADPH-оксидазного ферментного комплекса, генерирующего супероксид-анион [45—48]. Провоспалительные цитокины инициируют инфильтрацию ней-трофилов в паренхиму печени [32]. В свою очередь предполагается, что TGF-p на данной стадии является индуктором активации звездчатых клеток печени в пространствах Диссе и соответственно фиброгенеза, а супероксид-анион как свободный радикал лишь усугубляет окислительный стресс в тканях печени (см. рис. 2) [32, 46, 47, 49].
Клинические проявления АБП варьируют от латентного течения алкогольного стеатоза до развития тяжелых осложнений при сформировавшемся ЦП [6, 7, 10]. Наиболее неблагоприятным с клинической и с прогностической точки зрения является сочетание АБП с вирусными гепатитами [6, 10, 20].
Алкогольный стеатоз печени выявляется у 60—100% лиц, злоупотребляющих спиртными напитками [50]. Данная стадия АБП может проявляться астенией, диспепсией (преимущественно тошнотой), дискомфортом и болевым синдромом в правом подреберье или эпигастрии. Однако, как правило, алкогольный
Рис. 2. Роль клеток Купфера в индуцированном цитокинами воспалении при АБП.
ОТ-хВ — ядерный фактор кВ; 1Ь-1|3 — интерлейкин-1|3; TGF-|3 — трансформирующий |3-фактор роста; CD14 — кластер дифферен-цировки 14; TLR4 — ТОЬЬ-подобн^1й рецептор 4-го типа.
стеатоз печени протекает бессимптомно и является случайной диагностической находкой [6, 7, 51]. При объективном осмотре выявляется увеличенная печень, гладкая, с закругленным краем [50]. Алкогольный стеатоз принято интерпретировать как обратимую, прогностически благоприятную стадию АБП, тем не менее это не может служить поводом для пациента к дальнейшему употреблению алкоголя [8, 52].
В отечественной литературе алкогольный гепатит принято подразделять на острый и хронический, при этом термин «острый» в большей степени отражает активность и тяжесть поражения печени, чем временные рамки развития болезни [6]. При этом в западной литературе, в частности в последнем руководстве Европейской Ассоциации по изучению печени (EASL, 2012) [53], термин «острый» уже не используется. Вместо него применяют термин «алкогольный стеатогепатит тяжелого течения». Острый алкогольный гепатит (ОАГ) характеризуется яркой клинической картиной и повышенной летальностью. Его развитие возможно на любой стадий АБП и, как правило, ассоциировано с большими дозами принятого алкоголя. Выделяют латентную, желтушную, холестатическую и фульминантную формы ОАГ [50—52].
Латентная форма ОАГ («алкогольный стеатогепатит мягкого течения» в западной терминологии) протекает бессимптомно с незначительным повышением активности трансаминаз в сыворотке крови, при этом, как правило, уровень аспартатамино-трансферазы (АсАТ) выше, чем аланинаминотрансферазы
(АлАТ). При объективном осмотре выявляется увеличенная печень, гистологически — явления гепатита [10, 50].
Желтушная форма — наиболее частая форма ОАГ [51]. Она, как правило, характеризуется астеническим и диспепсическим синдромами, наличием тупой абдоминальной боли (преимущественно в правом подреберье), лихорадкой, достигающей фе-брильной, желтухой, не сопровождающейся кожным зудом [10, 50, 51]. Печень обычно увеличена, слегка уплотнена, с гладким краем. В общем клиническом анализе крови могут выявляться лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, повышение СОЭ. Маркеры цитолитического синдрома, в частности АлАТ и АсАТ, значительно повышены, но не превышают норму более чем в 10 раз [50, 52].
Холестатическая форма ОАГ встречается в 5—13% случаев, однако при ней летальность составляет около 50—60% [50, 51]. Основными клиническими проявлениями этой формы служат желтуха с выраженным зудом, болевой абдоминальный синдром, лихорадка, обесцвечивание каловых масс, потемнение мочи. В биохимическом анализе крови выявляется значительное повышение уровня билирубина, преимущественно прямой фракции [10, 50].
Фульминантная форма — наиболее прогностически неблагоприятная форма ОАГ. Она характеризуется стремительной декомпенсацией заболевания и соответственно быстрым прогрес-сированием симптоматики: желтухи, печеночной энцефалопа-
тии (ПЭ), геморрагического синдрома и почечной недостаточности [50—52].
Клинические маркеры хронического алкогольного гепатита также весьма вариабельны. В ряде случаев возможно бессимптомное течение с изолированными нерезко выраженными биохимическими признаками цитолитического синдрома (не более чем в 5—10 раз выше нормы) и гистологическими критериями гепатита. Однако возможна и классическая клиническая картина поражения печени с явлениями гепатомегалии, желтухи, лихорадки, асцита, ПЭ, мальабсорбции, анорексии [6, 50—52].
Необратимой стадией АБП является алкогольный ЦП, развивающийся примерно у 40% пациентов с патологией печени, индуцированной приемом алкоголя [54]. При этом в случае продолжения приема спиртных напитков 5-летняя выживаемость при компенсированном алкогольном ЦП снижается с 89 до 68% [50]. Нередко данный диагноз устанавливают только на стадии декомпенсации патологии, так как формирование фибротиче-ских изменений у больных АБП может происходить без стадии выраженного воспаления [6, 7, 10, 51, 52].
На начальном этапе формирования алкогольный ЦП протекает преимущественно бессимптомно и в целом его отличают более раннее, чем при вирусных ЦП, развитие асцита и признаки полиорганного поражения организма, характерные для хронической интоксикации этанолом [6, 10, 52].
Основой для диагностики АБП является установление прямой этиологической роли алкоголя у конкретного пациента, ввиду чего ключевое значение имеет сбор анамнеза. К сожалению, у пациентов данной группы имеется склонность скрывать факт злоупотребления спиртными напитками. В таком случае целесообразно проведение опроса родственников пациента или использование специального анкетирования (например, опросники CAGE, MAST, AUDIT и др.) [6, 7, 50, 52, 53, 55].
При объективном обследовании пациента необходимо выявить признаки хронической алкогольной интоксикации (алкогольных стигм) и признаки декомпенсации заболевания. К алкогольным стигмам относят увеличение околоушных желез, теле-ангиэктазии, выпадение волос на теле, гинекомастию, спленоме-галию, пальмарную эритему, симптом «банкноты», контрактуру Дюпюитрена, снижение мышечной массы тела и атрофию яичек [6, 7, 10, 50—52, 54].
Признаками неосложненного течения заболевания являются телеангиоэктазии, увеличение околоушных желез, выпадение волос на теле, гинекомастия, спленомегалия, переломы позвонков и ребер, пальмарная эритема, снижение мышечной массы тела, атрофия яичек, контрактура Дюпюитрена, гепатомегалия, симптом «банкноты» (гиперемия лица с расширением сети подкожных капилляров).
При декомпенсации заболевания развиваются ПЭ, желтуха, печеночный запах изо рта, асцит, расширение вен передней брюшной стенки, периферические отеки.
Хроническая алкогольная интоксикация нередко ведет к полиорганным нарушениям, что позволяет выявить признаки со-четанной патологии (полиневропатия, алкогольный гастроэнтерит, ПЭ, кардиомиопатия, хронический панкреатит, нефропатия и др.) [10, 52].
Среди лабораторных маркеров АБП отмечают высокую активность у-глутамилтранспептидазы, которая выявляется, по разным данным, у 70—90% лиц, злоупотребляющих спиртными напитками, и диспропорциональное изменение соотношения активности АсАТ и АлАТ с коэффициентом АсАТ/АлАТ >2 [6, 10, 51, 52, 56]. В 80—100% случаев возможно выявление макроци-тоза эритроцитов (увеличение среднего объема эритроцита), данный признак более характерен для женского пола [50]. У 10% больных АБП возможно развитие тромбоцитопении [6]. Повышение уровня углеводдефицитного (десиализированного) транс-феррина также указывает на злоупотребление спиртными напитками [6, 50]. Увеличение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, гипокалиемия, гипомагниемия и ацидоз неспецифичны, но могут указывать на токсическое действие этанола на печень [10]. Для алкогольного ЦП характерно умеренное повышение уровня у-глобулинов и иммуноглобулина A [6, 50, 52]. Нарушения белково-синтетической функции печени определяются на
поздних стадиях цирроза [52]. При подозрении на развитие гепа-тоцеллюлярной карциномы из лабораторных критериев имеет значение определение уровня а-фетопротеина и дес-у-карбоксипротромбина [7, 10, 57, 58].
Визуализационные методы диагностики не являются основополагающими для установления генеза заболевания, однако играют значимую роль в определении стадии АБП, дифференциальной диагностике и выявлении осложнений данной патологии. Ультразвуковое исследование брюшной полости позволяет верифицировать гепатомегалию, косвенно оценить выраженность стеатоза печени и исключить поражение печени в результате других заболеваний. Метод непрямой эластографии помогает неин-вазивно определить степень выраженности фибротических изменений в печени. Компьютерная томография и магнитно-резонансная томография применяются для идентификации ЦП, степени развития коллатерального печеночного кровотока, а также выявления субклинической формы асцита и сопутствующей патологии [6, 10, 51].
Биопсия печени — наиболее чувствительный метод для идентификации характера заболевания, активности воспалительного процесса и степени фиброза [52, 59]. У пациентов с бессимптомным течением АБП биопсия остается единственным методом, позволяющим с достоверностью определить патологические изменения. Для алкогольного стеатоза печени характерны крупные жировые включения — макровезикулярный стеатоз. Включения чаще всего локализуется перицентрально, хотя в тяжелых случаях имеет панлобулярное, диффузное распределение [6]. На стадии алкогольного гепатита гепатоциты находятся в состоянии баллонной дистрофии, в их цитоплазме обнаруживаются тельца Мэллори — конденсированные промежуточные фила-менты цитоскелета. Наблюдается очаговая инфильтрация ткани печени полиморфно-ядерными лейкоцитами (нейтрофилами) с локальным некрозом гепатоцитов в зоне инфильтрации [6, 60]. Фибротические изменения начинаются с перивенулярного и пе-рисинусоидального фиброза впоследствии формируются цен-тро-центральные и центропортальные септы [8, 10, 60].
Прогностическая оценка течения алкогольного гепатита. Несмотря на то что ОАГ (алкогольный гепатит тяжелого течения) является довольно редкой формой АБП, он ассоциирован с высокой смертностью (до 50%) [7]. В связи с этим выявление лиц с высоким риском смерти имеет решающее значение в определении тактики терапии этой клинической формы АБП [53].
В клинической практике для оценки прогноза и выбора терапевтической тактики используются несколько прогностических моделей течения алкогольного гепатита. Наиболее известными и актуальными являются индекс Мэддрея, шкала Глазго (GAHS) и индекс MELD [52, 53].
Индекс Мэддрея использует два параметра для расчета прогноза — билирубин в сыворотке крови (БС) и протромбиновое время (ПВ). Индекс вычисляется по формуле: 4,6-(ПВпацишта -ПВконтроль) + БС (в мг/дл). У пациентов с индексом Мэддрея более 32 вероятность летального исхода в текущую госпитализацию превышает 50% [61].
Шкала Глазго рассчитывается путем суммации баллов с использованием большего количества параметров: возраст больного, количество лейкоцитов, уровень мочевины в сыворотке крови, ПВ и БС (см. таблицу). Оценка по шкале Глазго >9 баллов указывает на неблагоприятный прогноз: выживаемость больных на 28-й и 84-й дни наблюдения составляет 46 и 40% соответствен-
Шкала Глазго для оценки прогноза алкогольного гепатита [62]
Параметр
Оценка, баллы
2
Возраст, годы <50 >50
Лейкоциты, 109/л <15 >15
Мочевина, ммоль/л <5 >5
ПВ (пациент/контроль) <1,5 1,5—2,0 >2,0
Билирубин, ммоль/л <125 125—250 >250
3
Рис. 3. Тактика лечения пациентов с алкогольным гепатитом.
но, в то время как при оценке по шкале Глазго <9 баллов — 87 и 79% соответственно [62].
В последние годы для оценки тяжести и прогноза течения алкогольного гепатита и, следовательно, выбора тактики лечения применяется также индекс MELD (Model of End-stage Liver Disease). Он рассчитывается на основании уровней международного нормализованного отношения (МНО), билирубина и креа-тинина в сыворотке крови по формуле 3,8-loge (билирубин, мг/дл) + 1,2 • loge (МНО) + 9,6 • loge (креатинин, мг/дл). Индекс MELD >18 указывает на неблагоприятный прогноз [63].
Лечение. «Краеугольным камнем» в лечении больных АБП является полный отказ от алкоголя, который эффективен на любой стадии заболевания [6, 7, 10, 51, 52].
Сниженный трофологический статус пациентов с АБП может привести к тяжелой белковой недостаточности, что обусловливает необходимость коррекции питания [6, 10, 64]. В первые дни пребывания пациента в стационаре необходимо полноценное питание. Общая энергетическая ценность суточного рациона должна составляться исходя из расчета 40 ккал на 1 кг массы тела, а содержание белков должно быть не менее 1,5 г на 1 кг массы тела [7, 53, 64]. Количество жиров в рационе должно быть эквивалентно физиологической норме, ограничение целесообразно при наличии диареи, стеатореи и печеночной недостаточности. При ОАГ содержание белков на момент начала лечения должно составлять 0,5 г/кг с краткосрочной перспективой увеличения до 1 г/кг с целью профилактики ПЭ [64, 65]. Рекомендуются включение поливитаминных комплексов в схемы диеты (особенно важны витамины группы B, C и K). Из микроэлементов необхо-
димы калий, магний и цинк. Дефицит последнего особенно характерен для хронического злоупотребления алкоголем и приводит к снижению активности АДГ, что усугубляет риск развития АБП [64]. При развитии асцита рекомендуется ограничение поваренной соли и жидкости до 1 л в сутки [65].
Концепции фармакотерапии АБП основаны на воздействии на патогенетические компоненты данной патологии. Наиболее часто применяют иммуносупрессивные, антицитокиновые и ан-тиоксидантные препараты.
Доказательная база применения ГКС основывается на результатах 13 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, проведенных за последние 40 лет [7, 10, 12]. Во многих из этих исследований констатировано снижение летальности при лечении ГКС. Метаанализ 3 рандомизированных исследований (215 пациентов: 112 получали ГКС, 103 — плацебо), проведенных во Франции и США, показал, что прием преднизолона значительно увеличивал краткосрочную выживаемость (на 28-й день) по сравнению с плацебо (84,6+3,4% против 65,1+4,8%; р=0,0001) [66]. В другом исследовании показано, что у пациентов с тяжелым течением алкогольного гепатита в группе, принимавшей ГКС в дозе 40 мг/сут в течение 28 дней, выживаемость составила 84% и только 12,5% в группе плацебо [67]. У больных алкогольным гепатитом с индексом Глазго >9 баллов, получавших ГКС, выживаемость составила 78% по сравнению с 52% в группе плацебо (р=0,002) [68].
В настоящее время показанием к применению препаратов этой группы является тяжелое течение алкогольного гепатита (индекс Мэддрея >32 и/или индекс Глазго >9 баллов) [7, 12, 50,
52]. Эффективной считается доза преднизолона 40 мг/сут (или 32 мг метилпреднизолона), длительность приема от 4 до 6 нед [6, 7, 10, 12, 50—52]. Снижение уровня билирубина более чем на 25% от исходного на 6—9-й день применения ГКС служит критерием эффективности [69].
В рекомендациях Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) от 2012 г. для оценки эффективности и соответственно целесообразности продолжения лечения ГКС предлагается использование шкалы Lille [53]. Данная прогностическая модель рассчитывается по формуле: 3,19 - 0,101 (возраст в годах) + 0,147 (альбумин в день поступления, г/л) + 0,0165 (БС на 7-й день терапии, мкмоль/л) + 0,206 (наличие почечной недостаточности — 0 или 1) + 0,0065 (БС в день поступления, мкмоль/л) + 0,0096 (ПВ, с). Оценка <0,45 указывает на хороший ответ на терапию (6-месячная выживаемость около 85%), а показатель >0,45 — на резистентность к терапии и неблагоприятный прогноз (6-месячная выживаемость около 25%) [70].
Противопоказаниями к применению ГКС служат желудочно-кишечное кровотечение, активная инфекция, почечная недостаточность и сахарного диабета (СД) 2-го типа [10, 52].
Пентоксифиллин является конкурентным неселективным ингибитором фосфодиэстеразы, наряду с этим он оказывает ан-тицитокиновое действие, связанное с ингибированием продукции TNF-a [10, 12, 71]. Помимо этого пентоксифиллин улучшает микроциркуляцию, снижает агрегационный потенциал тромбоцитов, что профилактически сказывается на развитии гепаторе-нального синдрома у пациентов с АБП [72]. Так, в рандомизированном двойном слепом исследовании при тяжелом течении алкогольного гепатита (индекс Мэддрея >32 баллов) в группе, получавшей пентоксифиллин в дозе 400 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 28 дней, летальный исход наблюдался в 24,5% (12/49) случаев по сравнению с 46,1% (24/52) в группе плацебо [73]. В настоящее время данный препарат рассматривается как альтернатива при терапии тяжелого алкогольного гепатита в случае противопоказаний к ГКС (рис. 3). Пентоксифиллин применяют в дозе 400 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 4—6 нед [6, 7, 12, 50, 52]. Важно отметить, что пентоксифиллин не является эффективным в качестве терапии «спасения» для пациентов, которые не ответили на применение ГКС [32].
В рамках клинических исследований изучаются и другие подходы к антицитокиновой терапии алкогольного гепатита. В частности, исследуется активность химерных моноклональных антител к TNF-a (инфликсимаб), а также гибридной димерной белковой молекулы, состоящей из рецептора к TNF-a (CD120) и Fc-фрагмента иммуноглобулина человека G1 (этанерцепт) [7, 10,
12, 74]. Однако применение этих препаратов в клинической практике пока преждевременно [7].
Лекарственные средства с различным механизмом действия (главным образом, антиоксидантным), такие как адеме-тионин, урсодезоксихолевая кислота (УДХК) в настоящее время применяются для лечения алкогольного стеатоза и в качестве элемента комплексной терапии алкогольного гепатита [6]. В целом доказательная база этих препаратов при лечении АБП пока невелика.
На экспериментальных моделях показано, что адеметионин способствует защите печени от гепатотоксических воздействий (алкоголь, ацетоминофен, тетрахлорид углерода) [10]. В многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании J. Mato и соавт. [75] прием адеметионина в дозе 1200 мг/сут в течение 2 лет у больных алкогольным ЦП класса А и В (по классификации Чайлд—Пью) привел к снижению летальности с 29 до 12%. Тем не менее позднее в Кокрановском анализе не выявлено доказательств, подтверждающих целесообразность применения адеметионина у пациентов с АБП [76].
Препараты УДХК могут быть эффективными при холестати-ческой форме алкогольного гепатита за счет холеретического, холелитического и гипохолестеринемических эффектов [77]. Первые сообщения об эффективности применения препаратов УДХК у пациентов с алкогольными поражениями печени появились в начале 90-х годов прошлого века. Однако в настоящее время ограниченное число исследований, отвечающих всем требованиям доказательной медицины, подтверждает их эффективность. Так, в крупном многоцентровом контролируемом клиническом исследовании не выявлено повышения 6-месячной выживаемости у пациентов, получавших УДХК [78].
Принципы лечения алкогольного ЦП не отличаются от тактики лечения при другой этиологии и базируются прежде всего на профилактике и устранении его осложнений (портальная ги-пертензия, асцит, ПЭ, спонтанный бактериальный перитонит, гепаторенальный синдром) [12, 52, 53].
Заключение. АБП является одной из основных причин поражения печени во всем мире. Однако, несмотря на значительные успехи в понимании патогенеза данной патологии, диагностика и лечение АБП по-прежнему представляют собой сложную многогранную проблему. Тщательное изучение анамнеза, использование всего арсенала диагностических средств, умелое их сочетание — залог успеха в постановке диагноза. Настойчивость в убеждении пациента о необходимости отказа от алкоголя, индивидуальное планирование схемы лечения позволяют рассчитывать на достижение успеха.
ЛИТЕРАТУРА
1. Liangpunsakul S. Clinical characteristics and mortality of hospitalized alcoholic hepatitis patients in the United States. J Clin Gastroenterol 2011; 45: 714—719.
2. Rehm J., Mathers C, Popova S. et al. Global burden of disease and injury and economic cost attributable to alcohol use and alcohol-use disorders. Lancet 2009; 373 (9682): 2223—2233.
3. Заграев Г.Г. Алкоголизм и пьянство в России. Пути выхода из кризисной ситуации. Социол исслед 2009; 8: 74—84.
4. Lieber C.S., Jones D.P., Decarli L.M. Effects of Prolonged Ethanol Intake: Production of Fatty Liver Despite Adequate Diets. J Clin Invest 1965; 44: 1009—1021.
5. Helman R.A., Temko M.H., Nye S.W., Fallon H.J. Alcoholic hepatitis. Natural history and evaluation of prednisolone therapy. Ann Intern Med 1971; 74 (3): 311—321.
6. Гастроэнтерология. Национальное руководство: краткое издание. Под. ред В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной. М: ГЭОТАР-Медиа 2011; 480.
7. Bruha R., Dvorak K., Petrtyl J. Alcoholic liver disease. World J Hepatol 2012; 4 (3): 81—90.
8. Menon K.V., Gores G.J., Shah V.H. Pathogenesis, diagnosis, and treatment of alcoholic liver disease. Mayo Clin Proc 2001; 76 (10): 1021—1029.
9. Bosetti C., Levi F., Lucchini F. et al. Worldwide mortality from cirrhosis: an update to 2002. J Hepatol 2007; 46 (5): 827—839.
10. CarithersR.L., McClain C. Alcoholic liver disease. In: Feldman M., Friedman L.S., Brandt L.J. Feldman: Sleisinger & Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2010: chap 84.
11. Becker U., Deis A., S0rensen T.I. et al. Prediction of risk of liver disease by alcohol intake, sex, and age: a prospective population study. Hepatology 1996; 23 (5): 1025—1029.
12. O'Shea R.S., Dasarathy S., McCullough A.J. Alcoholic liver disease. Hepatology 2010; 51: 307—328.
13. Wilfred de Alwis N.M., Day C.P. Genetics of alcoholic liver disease and nonalcoholic fatty liver disease. Semin Liver Dis 2007; 27: 44—54.
14. Juran B.D., Lazaridis K.N. Genomics and complex liver disease: Challenges and opportunities. Hepatology 2006; 44: 1380—1390.
15. Whitfield J.B. Meta-analysis of the effects of alcohol dehydrogenase genotype on alcohol dependence and alcoholic liver disease. Alcohol Alcohol 1997; 32: 613—619.
16. Valenti L., De Feo T., Fracanzani A.L. et al. Cytotoxic T-lympho-cyte antigen-4 A49G polymorphism is associated with susceptibility to and severity of alcoholic liver disease in Italian patients. Alcohol Alcohol 2004; 39: 276—280.
17. Trépo E., Gustot T., Degré D. et al. Common polymorphism in the PNPLA3/adiponutrin gene confers higher risk of cirrhosis and liver damage in alcoholic liver disease. J Hepatol 2011; 55 (4): 906—912.
18. Arteel G., Marsano L, Mendez C. et al. Advances in alcoholic liver disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2003; 17: 625—647.
19. Baldini M., Lohman I.C., Halonen M. et al. A polymorphism in the 5' flankingregion of the CD14 gene is associated with circulating soluble CD14 levelsand with total serum immunoglobulin E. Am J Respir Cell Mol Biol 1999; 20: 976—983.
20. Siu L, Foont J., Wands J.R. Hepatitis C virus and alcohol. Semin Liver Dis 2009; 29 (2): 188—199.
21. Raynard B, Balian A., Fallik D. et al. Risk factors of fibrosis in alcohol-induced liver disease. Hepatology 2002; 35 (3): 635—638.
22. Naveau S, Giraud V., Borotto E. et al. Excess weight risk factor for alcoholic liver disease. Hepatology 1997; 25 (1): 108—111.
23. Corrao G., Lepore A.R., Torchio P. et al. The effect of drinking coffee and smoking cigarettes on the risk of cirrhosis associated with alcohol consumption. A case-control study. Provincial Group for the Study of Chronic Liver Disease. Eur J Epidemiol 1994; 10 (6): 657—664.
24. Pessione F., RamondM.J., Njapoum C. et al. Cigarette smoking and hepatic lesions in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2001; 34 (1): 121 — 125.
25. Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M., Flower R.J. Rang and Dale's pharmacology. London: Elsevier Churchill Livingstone; 2007.
26. Arteel G.E. Oxidants and antioxidants in alcohol-induced liver disease. Gastroenterology 2003; 124: 778—790.
27. Farfán Labonne B.E., Gutiérrez M., Gómez-Quiroz L.E. et al. Acetaldehyde-induced mitochondrial dysfunction sensitizes hepatocytes to oxidative damage. Cell Biol Toxicol 2009; 25 (6): 599—609.
28. Setshedi M., Wands J.R., Monte S.M. Acetaldehyde adducts in alcoholic liver disease. Oxid Med Cell Longev 2010; 3 (3): 178—185.
29. Thiele G.M., Worrall S., Tuma D.J. et al. The chemistry and biological effects of malondialdehyde-acetaldehyde adducts. Alcohol Clin Exp Res 2001; 25 (5 Suppl ISBRA): 218S—224S.
30. Mello T., Ceni E., Surrenti C., Galli A. Alcohol induced hepatic fibrosis: role of acetaldehyde. Mol Aspects Med 2008; 29 (1—2): 17—21.
31. Arteel G., Marsano L., Mendez C. et al. Advances in alcoholic liver disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2003; 17 (4): 625—647.
32. Gao B., Bataller R. Alcoholic liver disease: pathogenesis and new therapeutic targets. Gastroenterology 2011; 141 (5): 1572—1585.
33. You M., Fischer M., Deeg M.A., Crabb D.W. Ethanol induces fatty acid synthesis pathways by activation of sterol regulatory element-binding protein (SREBP). J Biol Chem 2002; 277 (32): 29342— 29347.
34. Peng Z., Borea P.A., Varani K. et al. Adenosine signaling contributes to ethanol-induced fatty liver in mice. J Clin Invest 2009; 119 (3): 582—594.
35. Jeong W.I., Osei-Hyiaman D., Park O. et al. Paracrine activation of hepatic CB1 receptors by stellate cell-derived endocannabinoids mediates alcoholic fatty liver. Cell Metab 2008; 7 (3): 227—235.
36. Ji C., Deng Q., Kaplowitz N. Role of TNF-alpha in ethanol-induced hyperhomocysteinemia and murine alcoholic liver injury. Hepatology 2004; 40 (2): 442—451.
37. You M., Matsumoto M., Pacold C.M. et al. The role of AMP-activated protein kinase in the action of ethanol in the liver. Gastroenterology 2004; 127 (6): 1798—1808.
38. You M., LiangX., Ajmo J.M., Ness G.C. Involvement of mammalian sirtuin 1 in the action of ethanol in the liver. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008; 294 (4): G892—G898.
39. You M., Rogers C.Q. Adiponectin: a key adipokine in alcoholic fatty liver. Exp Biol Med (Maywood) 2009; 234 (8): 850—859.
40. Horiguchi N., Wang L., Mukhopadhyay P. et al. Cell type-dependent pro- and anti-inflammatory role of signal transducer and activator of transcription 3 in alcoholic liver injury. Gastroenterology 2008; 134 (4): 1148—1158.
41. Wagner M., Zollner G., Trauner M. Nuclear receptors in liver disease. Hepatology 2011; 53 (3): 1023—1034.
42. Galli A., Pinaire J., Fischer M. et al. The transcriptional and DNA binding activity of peroxisome proliferator-activated receptor alpha is inhibited by ethanol metabolism. A novel mechanism for the development of ethanol-induced fatty liver. J Biol Chem 2001; 276 (1): 68—75.
43. Lu Y., Zhuge J., WangX. et al. Cytochrome P450 2E1 contributes to ethanol-induced fatty liver in mice. Hepatology 2008; 47 (5): 1483—1494.
44. McClain C.J., Song Z., Barve S.S. et al. Recent advances in alcoholic liver disease. IV. Dysregulated cytokine metabolism in alcoholic liver disease. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2004; 287 (3): G497—G502.
45. Purohit V., Bode J.C., Bode C. et al. Alcohol, intestinal bacterial growth, intestinal permeability to endotoxin, and medical consequences: summary of a symposium. Alcohol 2008; 42 (5): 349—361.
46. Wheeler M.D. Endotoxin and Kupffer cell activation in alcoholic liver disease. Alcohol Res Health 2003; 27 (4): 300—306.
47. Luedde T., Schwabe R.F. NF-xB in the liver-linking injury, fibrosis and hepatocellular carcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011; 8 (2): 108—118.
48. Lemmers A., Moreno C., Gustot T. et al. The interleukin-17 patth-way is involved in human alcoholic liver disease. Hepatology 2009; 49 (2): 646—657.
49. Seki E., De Minicis S., Osterreicher C.H. et al. TLR4 enhances TGF-beta signaling and hepatic fibrosis. Nat Med 2007; 13 (11): 1324—1332.
50. Абдурахманов Д.Т. Алкогольный гепатит. Клин гепатол 2008; 4 (2): 3—10.
51. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей. 2-е изд. М: Издательский дом М-Вести 2005.
52. Маев И.В., Абдурахманов Д.Т., Дичева Д.Т. и др. Алкогольная болезнь печени. Клин гепатол 2012; 8 (2): 33—40.
53. European Association for the Study of Liver. EASL clinical practical guidelines: management of alcoholic liver disease. J Hepatol 2012; 57 (2): 399—420.
54. Лазебник Л.Б., Дроздов В.Н. Заболевания органов пищеварения у пожилых. М: Анахарсис 2003.
55. Bradley K.A., DeBenedetti A.F., Volk R.J. et al. AUDIT-C as a brief screen for alcohol misuse in primary care. Alcohol Clin Exp Res 2007; 31 (7): 1208—1217.
56. Sorbí D., Boynton J., Lindor K.D. The ratio of aspartate aminotransferase to alanine aminotransferase: potential value in differentiating nonalcoholic steatohepatitis from alcoholic liver disease. Am J Gastroenterol 1999; 94 (4): 1018—122.
57. Soresi M., Magliarisi C., Campagna P. et al. Usefulness of alpha-fetoprotein in the diagnosis of hepatocellular carcinoma. Anticancer Res 2003; 23 (2C): 1747—1753.
58. Marrero J.A., Su G.L., Wei W. et al. Des-gamma carboxypro-thrombin can differentiate hepatocellular carcinoma from nonma-lignant chronic liver disease in american patients. Hepatology 2003; 37 (5): 1114—1121.
59. Elphick D.A., Dube A.K., McFarlane E. et al. Spectrum ofliver histology in presumed decompensated alcoholic liver disease. Am J Gastroenterol 2007; 102 (4): 780—788.
60. Lefkowitch J.H. Morphology of alcoholic liver disease. Clin Liver Dis 2005; 9 (1): 37—53.
61. Maddrey W.C., Boitnott J.K., Bedine M.S. et al. Corticosteroid therapy of alcoholic hepatitis. Gastroenterology 1978; 75 (2): 193—199.
62. Forrest E.H., Evans C.D., Stewart S. et al. Analysis of factors predictive of mortality in alcoholic hepatitis and derivation and validation of the Glasgow alcoholic hepatitis score. Gut 2005; 54 (8): 1174—1179.
63. Dunn W., Jamil L.H., Brown L.S. et al. MELD accurately predicts mortality in patients with alcoholic hepatitis. Hepatology 2005; 41: 353—358.
64. Диетология. Руководство. 3-е изд. Под ред. А.Ю.Барановского. СПб: Питер 2008.
65. Смолянский Б.Л., Лифляндский В.Г. Диетология. Новейший справочник для врачей. СПб: Сова, М: Эксмо 2003.
66. Mathurin P., Mendenhall C.L., Carithers R.L. et al. Corticosteroids improve short-term survival in patients with severe alcoholic hepatitis (AH): individual data analysis of the last three randomized placebo controlled double blind trials of corticosteroids in severe AH. J Hepatol 2002; 36: 480—487.
67. Ramond M.-.J, Poynard T., Rueff B. et al. A randomized trial of prednisolone in patients with severe alcoholic hepatitis. N Engl J Med 1992; 362: 507—512.
68. Forrest E.H., Morris A.J., Stewart S. et al. The Glasgow alcoholic hepatitis score identifies patients who may benefit from corticos-teroids. Gut 2007; 56 (12): 1743—1746.
69. Mathurin P., Abdelnour M, Ramond M.J. et al. Early change in bilirubin levels is an important prognostic factor in severe alcoholic hepatitis treated with prednisolone. Hepatology 2003; 38: 1363—1369.
70. Louvet A., Naveau S, Abdelnour M. et al. The Lille model: a new tool for therapeutic strategy in patients with severe alcoholic hepatitis treated with steroids. Hepatology 2007; 45: 1348—1354.
71. Deree J., Martins J.O., MelbostadH. et al. Insights into the regulation of TNF-alpha production in human mononuclear cells: the effects of non-specific phosphodiesterase inhibition. Clinics (Sao Paulo) 2008; 63 (3): 321—328.
72. McHutchison J.G., Draguesku R.B. Pentoxifylline may prevent renal impairment (hepatorenal syndrome) in severe acute alcoholic hepatitis. Hepatology 1991; 14: 96A.
73. Akriviadis E, Botla R., Briggs W. et al. Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a doubleblind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000; 119: 1637—1648.
74. Boetticher N.C., Peine C.J., Kwo P. et al. A randomized, double-blinded, placebo-controlled multicenter trial of etanercept in the treatment of alcoholic hepatitis. Gastroenterology 2008; 135 (6): 1953—1960.
75. Mato J.M., Camara J., Fernandez de Paz J. et al. S-adenosylme-thionine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trial. J Hepatol 1999; 30: 1081 — 1089.
76. Rambaldi A., Gluud C. S-adenosyl-L-methionine for alcoholic liver diseases. Cochrane Database Syst Rev 2006; (2): CD002235.
77. Маев И. Дичева Д., Андреев Д., Пенкина Т. Урсодезоксихолевая кислота в терапии алкогольной болезни печени. Врач 2012; 10: 52—55.
78. Pelletier G, Roulot D, Davion T. et al. URSOMAF Group. A randomized controlled trial of ursodeoxycholic acid in patients with alcohol-induced cirrhosis and jaundice. Hepatology 2003; 37 (4): 887—892.
Поступила 03.07.2013
