Алкогольная болезнь печени и роль генетических факторов в ее развитии

Венцак Елена Владимировна; Козлова Наталия Михайловна

АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ И РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В ЕЕ РАЗВИТИИ

Елена Владимировна Венцак, Наталия Михайловна Козлова (Иркутский государственный медицинский университет, ректор - д.м.н., проф. И.В. Малов, кафедра факультетской терапии, зав. - д.м.н. Н.М. Козлова)

Резюме. В статье проанализированы отечественные и зарубежные работы, посвященные генетическим исследованиям ферментов, участвующих в метаболизме этанола. Выявлены существенные различия в переносимости алкоголя разными этническими группами, а также показано, что изучение генетического полиморфизма ферментов метаболизма этанола играет большую роль в диагностике алкогольной болезни печени в разных популяциях.

Ключевые слова: этанол, алкогольная болезнь печени, алкогольдегидрогеназа, генетический полиморфизм, алкогольный стеатогепатит.

ALCOHOLIC LIVER DISEASE AND THE ROLE OF GENETIC FACTORS IN ITS DEVELOPMENT

E.V. Ventsak, N.M. Kozlova (Irkutsk State Medical University, Russia)

Summary. In the article the domestic and foreign works, devoted to genetic research of enzymes, involving in ethanol metabolism, have been analyzed. There have been revealed the significant differences in tolerance of alcohol by different ethnic groups, as well as it has been shown, that study of the genetic polymorphism of enzymes of ethanol metabolism plays a major role in diagnosis of alcoholic liver disease in different populations.

Key words: ethanol, alcoholic liver disease, alcohol dehydrogenase, genetic polymorphism, alcoholic steatohepatitis.

Болезни печени, ассоциированные с приемом алкоголя, являясь широко распространенными заболеваниями, имеют чрезвычайно высокое клинико-социальное значение и обуславливают большое число случаев дисквалификации, инвалидизации больных, а зачастую и развитие фатальных осложнений. На сегодняшний день болезни алкогольного генеза занимают второе место после острых и хронических заболеваний печени вирусной этиологии. Заболевание печени, возникающее на фоне длительного и систематического употребления алкоголя, называется алкогольная болезнь печени (АБП). Выделяют несколько нозологических проявлений АБП: жировой гепатоз (стеатоз), гепатит и цирроз печени [4,10]. Стеатоз печени выявляется более чем у 90% пациентов, употребляющих гепатотоксические дозы алкоголя, и у большинства больных протекает бессимптомно и обнаруживается случайно при медицинском обследовании. Хронический алкогольный гепатит характеризуется умеренно выраженным цитолизом при отсутствии маркеров портальной гипертензии и печеночной недостаточности, а также гистологических признаков цирротической трансформации печени [10]. У ряда больных (8-20%) прогрессирование фиброза и развитие цирроза может протекать, минуя стадию гепатита. Несмотря на то, что АБП прогрессирует до цирроза не более чем в 20% случаев, больные попадают в поле зрения врача именно на этой стадии. На долю алкогольного цирроза печени (АЦП) приходится 77,3% всех циррозов печени. Летальность среди этих больных составляет 38,9%. Прогрессирование цирроза приводит к развитию гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).

Большинство исследователей считает, что прием 4080 г этанола в день на протяжении 10-12 лет связано с риском развития АБП. Вместе с тем, прямой корреляции между степенью поражения печени и количеством употребляемого алкоголя не выявлено. От тяжелых поражений печени (гепатита и цирроза) страдает менее 50% лиц, злоупотребляющих алкоголем [6]. Это свидетельствует о вовлеченности в патогенез АБП наследственных и средовых факторов.

Влияние генетических факторов в модулировании действия этанола на развитие АБП зависит, в частности, от полиморфизма генов ферментов, участвующих в его метаболизме. Это, прежде всего, алкогольдегидроге-наза (ADH), ацетальдегиддегидрогеназа (ALDH) и ци-тохром Р4502Е1 (СУР2Е1). На первом этапе окисления этанола ADH окисляет его в ацетальдегид. На втором

этапе ALDH метаболизирует ацетальдегид в ацетат. От активности этих ферментов зависит индивидуальная переносимость алкоголя. При высокой активности первого фермента и низкой второго употребление алкоголя ведет к накоплению в крови токсичного ацетальдегида, что проявляется в так называемой флашинг-реакции -покраснении лица, сердцебиении. Известно, что этот эффект алкоголя наиболее распространен у представителей монголоидной расы (у 57-85% лиц) и встречается только у 4-10% европейцев [6]. Роль цитохрома CYP2E1 в метаболизме этанола невелика, но возрастает при избыточном его потреблении. Этот фермент широко представлен в клетках печени.

Роль полиморфизма генов ферментов, метаболи-зирующих этанол, в развитии АБП активно изучается японскими и китайскими исследователями, и показана их роль в метаболизме этанола и алкогольном поражении печени в данных популяциях [6]. Однако значение генетических факторов, обеспечивающих метаболизм алкоголя, в развитии АБП у лиц европейского происхождения еще недостаточно выяснено.

Помимо печени, от алкогольной интоксикации страдают также органы с низкой способностью окислять этанол - сердце, поджелудочная железа, мозг. Современные исследования показывают значительную роль этиловых эфиров жирных кислот (ЭЭЖК) в токсическом действии этанола [25,35]. В исследованиях in vitro и in vivo показано, что ряд ЭЭЖК, обнаруженных в тканях человека, являются токсичными [35]. Их повышенный уровень наблюдался в органах хронических алкоголиков и при острой алкогольной интоксикации при вскрытии, что дало возможность характеризовать эти вещества как медиаторы алкогольного поражения органов [14,17,21,23,54,57].

Большое значение в прогрессировании АБП имеют нарушения со стороны клеточного иммунитета. Наибольший интерес представляют экспериментальные и клинические данные о роли цитокинов (ЦК) в развитии АБП [10,35,41]. Гиперпродукция провоспали-тельных ЦК играет важную роль в развитии гепатита различной этиологии: вирусного, аутоимунного, септического, а также вызванного действием ксенобиотиков, в том числе медикаментов и алкоголя, в процессах фиброзирования печени [10]. Развитие окислительного стресса, стимулированного активацией ферментов семейства цитохромов Р450, усиливает синтез печенью провоспалительных ЦК. Наиболее значимыми в раз-

витии заболеваний печени являются такие провос-палительные ЦК, как фактор некроза опухоли альфа (ТОТа), интерлейкины 1, 6, 8 (1Ь1,1Ь6,1Ь8) [10,31,32,62]. Отмечено влияние некоторых видов полиморфизма генов ЦК, влияющих на уровень их синтеза, и ассоциированных с печеночной патологией. Полиморфизм генов ТОТа и 1Ъ1Ь оказывает существенное влияние на уровень этих ЦК и на развитие патологии печени различного генеза [3,13,22,30].

Полиморфизм генов ферментов, метаболизирующих этанол

Алкогольдегидрогеназа ADH печени человека представлена димером, состоящим из двух субъединиц, всего таких субъединиц 5 типов: а, Ь, р и с. Субъединицы а, Ь и § соединяются в гомо- и гетеродимеры, образуя ADH I класса. Субъединица а мономорфна, субъединица Ь имеет 3 изоформы, § - 2 изоформы. ADH II класса - гомодимер, который образован субъединицами р (р1 и р2). ADH III класса состоит из двух вариантов субъединицы с (с1 и с2) [2]. ADH I и ADH II классов синтезируются преимущественно в печени, а ADH III класса обнаруживается в большинстве тканей. ADH является одним из основных ферментов, метаболизирующих этанол, каждая из 5 субъединиц ADH кодируется отдельными генами, которые соответственно субъединицам а, Ь, р и с называются ADH1, ADH2, ADH3, ADH4 и ADH5. Замена Аг§47Шз обусловлена транзицией А-О в сайте 215 третьего экзона гена ADH2 и ассоциирована с повышением активности «атипичного» фермента ADH2 [2,15,67]. Атипичная ADH2 состоит из двух субъединиц Ь2 и вследствие высокой активности вызывает быстрое повышение уровня ацетальдегида в организме после употребления алкоголя. Ген ADH2 имеет три ал-леля, которые соответствуют субъединицам Ь1, Ь2 и Ь3, и обозначаются как ADH2-1, ADH2-2 и ADH2-3 [2]. Еще один вид ферментов, относящихся к ADH IV, синтезируется в желудке, но не в печени. Метаболизм в желудке части поступающего в организм этанола в некоторой степени предупреждает алкогольное поражение печени. Активность ADH IV у женщин ниже, чем у мужчин, возможно, вследствие этого у них поражение печени происходит при меньших дозах этанола, развивается быстрее и протекает тяжелее [6,7].

Частота аллеля ADH2-2 у россиян (> 30%) занимает промежуточное значение между монголоидными (65-80%) и центрально европейскими (до 5%) популяциями [24]. При изучении полиморфизма генов ADH2 и ALDH2 у больных алкоголизмом, жителей московского региона, получено следующее распределение генотипов ADH2: ADH21/1 - 61,1% (22 чел.); ADH21/2 - 36,1% (13 чел.); ADH22/2 - 2,8 (1 чел.). Все больные имели генотип ALDH21/1 [8]. Показано, что полиморфизм гена ADH2 ассоциирован с развитием рака печени в различных популяциях: у японцев, китайцев, англичан, австралийцев [25]. С точки зрения целесообразности генотипирова-ния лиц европейского происхождения представляет интерес ADH3 [33]. Этот фермент представлен двумя изоформами (§1 и §2), распространенность которых у европейцев составляет, соответственно, 55% и 45%. Активность изофермента §1 выше, чем §2.

Ацетальдегиддегидрогеназа ALDH. Другим важным ферментом метаболизма этанола является ALDH: ми-тохондриальный энзим ALDH I с низким сродством к ацетальдегиду, и цитозольный ALDH II с высоким сродством к ацетальдегиду. Существует две изоформы фермента ALDH I: ALDH1 и ALDH2. Наиболее исследован полиморфизм гена ALDH2, который связан с заменой GLN48Lis белка вследствие транзиции О-С на А-Т в позиции экзона 12, что сопровождается появлением дефектной формы ALDH2 [2]. Присутствие ALDH2 с низким сродством к ацетальдегиду приводит к его высокой концентрации после приема алкоголя и обусловливает «флашинг-реакцию».

Индивидуальные и популяционные различия в толерантности к алкоголю обусловлены полиморфизмом

генов ALDH и ADH. В разных популяциях отмечается различная степень острой реакции на этанол - у 57-85% лиц монголоидной расы и только у 4-10% европейцев. Сниженная активность ALDH I наблюдалась у 35% китайцев, 44% японцев и практически не выявлена у европейцев. Атипичная ADH встречается только у 5-10% англичан и достигает 85-98% у японцев и китайцев [2].

Цитохромы Р-450. Цитохром СУР2Е1 метаболизи-рует широкий спектр химических соединений, некоторые лекарственные препараты, этанол и нитрозамины табачного дыма, а также обеспечивает микросомаль-ное №1 и №2 окисление свободных ЖК. Показана роль СУР2Е1 в адаптации организма к высоким концентрациям этанола, что связано со способностью катализировать последовательное окисление этанола в ацеталь-дегид и ацетат. В печени людей, злоупотребляющих алкоголем, обнаружено одновременное повышение уровня СУР2Е1 и его мРНК. Предполагают, что малые дозы алкоголя повышают уровень СУР2Е1 вследствие посттрансляционной стабилизации его молекулы, в то время как высокие дозы усиливают экспрессию СУР2Е1 на уровне транскрипции [33,58]. Существуют значительные индивидуальные различия в активности и индуцибельности цитохрома СУР2Е1 у человека (до 50 раз); уровень его может различаться в 12 раз. У мужчин активность фермента выше, чем у женщин [42]. Установлено не менее 14 вариантов гена СУР2Е, оказывающих влияние на активность фермента. Так, СУР2Е1.2 (заменаArg76His) характеризуется повышенной каталитической активностью (в 2,7 раза) по сравнению с СУР2Е1.3 (замена Val389Ile) и СУР2Е1.4 (замена Val79Ile), активность которых незначительно отличается от «дикого» типа (СУР2Е1.1) [64]. Изучено влияние полиморфизма гена СУР2Е1, связанного с тандемным повтором в 5'фланкирующей области гена (участок от 2562 до +9 н.п.), на его транскрипционную активность [18,48,50,66]. Показано, что у носителей мутантного аллеля А4 она была значительно выше, чем при диком типе (аллель А2) [63].

В настоящее время активно изучаются полиморфизм PstI/RsaI (аллель СУР2Е1*5В), связанный с мутацией в 5'фланкирующей области гена, и полиморфизм DraI (аллель СУР2Е1*6), ассоциированный с мутацией в интроне 6. Эти виды полиморфизма частично сцеплены и образуют общий аллель СУР2Е1*5А. Частота этого ал-леля существенно различается в различных популяциях - 6% жителей Азии гомозиготны и 35% гетерозиготны, в то время как среди европейцев аллель СУР2Е1*5А встречается относительно редко - немногим более 5% лиц являются гетерозиготами [25]. Отмечены также варианты гена СУР2Е1, характеризующиеся заменами в промоторной области — с^Б^а^^:), с2 с3(Ша!+^1+) и с4(К^а!^1:). Описаны варианты гена СУР2Е1*1С иСУР2Е1*Ш, которые включают 6 и 8 повторов в 5'фланкирующей области промотора гена. Эта мутация связана с повышением активности фермента при ожирении и злоупотреблении алкоголем [9,20]. Частоты аллелей с1 и с2 гена СУР2Е1 в различных этнических группах существенно различаются, что определяет степень влияния данного полиморфизма на патологию печени в разных популяциях [24,65]. Аллель с2 распространен в странах Азии, но является довольно редким среди европейцев. Японскими и китайскими исследователями показана ассоциация аллеля с2 с циррозом и раком печени [13,25,30]. Частота аллеля с2 у жителей Уфы составила 5,5% [5].

Клинические исследования

Только у незначительного числа хронических алкоголиков развивается цирроз печени, что может быть связано с действием генетических и средовых факторов. Среди генетических причин АЦП наиболее часто отмечают ADH и СУР2Е1. В Англии изучено влияние полиморфизма гена ADH2 (аллели А и В) на алкогольное поражение печени. Обследовано 45 лиц, злоупотребляющих алкоголем (из них 38 с АБП), и 23 человека

контрольной группы. Частоты аллелей А и В в группе контроля составили, соответственно, 85% и 15% при 37% и 63% у лиц с АБП (р<0,001). Показана ассоциация аллеля В с тяжестью заболевания (р<0,05), а также с алкогольной зависимостью [60].

В России исследовано влияние полиморфизма генов ADH2, ADLH2, СУР2Е1, глутатион-8-трансферазы М1 ^8ТМ1) и Т1^8ТТ1) и микросомальной эпокси-гидролазы (тЕРНХ) на развитие АБП [1]. Обследовано 126 пациентов мужского пола в возрасте 28-59 лет с проявлениями АБП и 120 лиц контрольной группы. О силе ассоциации генотипов с АБП судили по величине отношения шансов (oddsratio-OR). Было выявлено значимое увеличение частоты встречаемости нормального генотипа гена ADLH2 (0Б=5,02), гетерозиготных генотипов гена СУР2Е1 (ОБ=7,37) и гена тЕРНХ (ОБ=2,45) у больных АБП, по сравнению с контролем [11]. Финские исследователи изучали влияние полиморфизма гена СУР2Е1 на развитие стеатоза печени, алкогольного гепатита и фиброза печени у 319 мужчин, в том числе у хронических алкоголиков (п=243), умеренно выпивающих (п=43) и не употребляющих алкоголь (п=27) [56,59]. Были использованы эндонуклеазы DraI, MspI и Значимой разницы в частоте аллелей между группами не обнаружено, хотя у алкоголиков и умеренно пьющих частота редкого аллеля d2(DraI) была несколько выше [37,68]. Испанские ученые исследовали влияние аллеля с2 гена СУР2Е1 на развитие АЦП [51]. Было обследовано 58 лиц с АЦП и 137 здоровых лиц. Гомозигот по аллелю с2 выявлено не было. Число гетерозигот у больных и в контроле было, соответственно, 2 и 7, частота аллеля с2 достоверно не различалась (0,017 и 0,026, соответственно) [12,40]. Изучен полиморфизм гена СУР2Е1 у 95 лиц европейского происхождения с АБП; группу сравнения составили 58 алкоголиков без патологии печени, 47 лиц с заболеванием печени неалкогольного генеза и 100 здоровых лиц [55]. Частота аллеля с2 в контрольной группе составила 0,024, у пациентов с АБП - 0,100 (р=0,0003). В другом исследовании изучалось влияние полиморфизма гена СУР2Е1 и генотипа ALDH3 [29]. Было обследовано 264 пациента с АБП и 121 человек контрольной группы. Частота аллеля с2 у больных со значительным поражением печени и в контроле достоверно не различалась (0,029 0,017 соответственно). Тем не менее, пациенты с АБП, носители аллеля с2, были моложе больных без этого аллеля - 42,3±1,6 лет и 49,0±0,6 лет, соответственно (р=0,001), и поражение печени у них было более выраженным - 93% и 74% лиц, соответственно, с АБП в стадии цирроза. У пациентов мужского пола была также выше частота генотипа ADH3*2/*2 (кодирует менее активную субъединицу §). У пациентов с более значительным поражением печени, которые были носителями аллеля с2, частота генотипа ADH3*2/*2 была значительно выше. В отсутствие аллеля с2 генотип ADH3 не влиял на риск прогрессирования АБП. Не было обнаружено влияния с1/с2 полиморфизма гена СУР2Е1 на развитие АБП - частота аллеля с1 у больных АБП и алкоголиков без печеночной патологии была одинакова - 0,95 при 0,98 в общей популяции [19].

Французскими исследователями изучалось влияние DraI и PstI/RsaI полиморфизма гена СУР2Е1 на индуци-бельность фермента и развитие АБП [28,43,46,53]. Было обследовано 98 больных АЦП, 148 алкоголиков без цирроза и 103 человека контрольной группы. Частота аллеля с2 у лиц европейского происхождения составила 1,58% и не различалась между группами. Только для DraI полиморфизма показана значимая разница в частоте аллелей. В Австралии изучено влияние полиморфизма генов ADH2, ADH3, СУР2Е1 на развитие АЦП в исследовании случай-контроль у лиц европейского происхождения [27]. Было обследовано 57 больных

АЦП, 71 больной - с хроническим алкогольным панкреатитом, 57 алкоголиков - без признаков поражения печени и 200 здоровых лиц (доноров). У больных АЦП наиболее часто встречалась аллель ADH3*2/*2 (40%) по сравнению с контролем (12%) и больными хроническим алкогольным панкреатитом (8%), но не было значимого различия по сравнению с группой алкоголиков без печеночной патологии (23%). У больных АЦП также значимо часто встречалась аллель ADH2*1/*1(100%) по сравнению с контролем (92%) и больными панкреатитом (93%). Частоты других аллелей значимо не различались между группами [32,38]. Таким образом, у больных АЦП чаще встречаются аллели ADH3*2/*2, и ADH2*1/*1, ассоциированные со сниженной активностью кодируемых ими ферментов.

Изучено влияние полиморфизма ряда генов на развитие АБП в двух городских популяциях на севере Италии [47,52]. Было обследовано 158 лиц, злоупотребляющих алкоголем. Исследовали полиморфизм эк-зонов 3 и 9 гена ADH2, экзона 8 гена ADH3, интрона 6 и промоторной области генов СУР2Е1 и ТОТ^льфа. Частоты аллелей генов СУР2Е1 и ADH3 у лиц с АБП достоверно различались. Частота аллеля С2 промотора гена СУР2Е1 составила у них 0,19, у больных с АЦП - 0,33 при 0,06 у лиц без патологии печени (р=0,033). Частота аллеля ADH3*2 у больных с АБП составила 0,31 при 0,07 у лиц, злоупотребляющих алкоголем, но без печеночной патологии (р=0,004) [26]. Авторы отмечают, что у носителей аллелей С2 гена СУР2Е1 и ADH3*2 гена ADH3 риск развития АБП и цирроза соответственно в 3,2 и 4,3 раза выше [16,20,28,39,69].

За последнее десятилетие понимание механизмов алкогольного поражения печени существенно углубилось. Генетическая предрасположенность к про-грессированию поражения печени находится в фокусе современных исследований. Данные разных исследователей о роли полиморфизма генов, метаболизирую-щих этанол, в развитии АБП противоречивы. Ряд исследователей отмечают ассоциацию полиморфизма генов ADH, ALDH и СУР2Е1 с развитием АБП, другие не обнаружили влияния данных генетических факторов. На противоречивость выводов разных авторов могут влиять ряд неучтенных факторов: редко диагноз АБП был подтвержден гистологически (почти у пятой части больных алкоголизмом проведение биопсии выявляет значительное поражение печени при отсутствии клинических и биохимических отклонений); контрольную группу «здоровых» лиц составляют обычно доноры и/ или персонал исследовательского учреждения, которым не проводилось определение количества употребляемого алкоголя, в результате чего в эти группы могли попасть лица с генетической предрасположенностью к АБП, но не злоупотребляющих алкоголем и поэтому не заболевших. Небольшое число лиц, включенных в группы сравнения, также может значительно повлиять на значимость результатов, особенно при анализе редких аллелей. Так, если при исследовании RsaI/PstI полиморфизма гена СУР2Е1 у европейцев редко отмечают достоверную разницу частоты аллеля с2 между группами обследованных, то в популяциях Китая и Японии, где распространенность этого аллеля в несколько раз выше, показана его ассоциация с ускоренным метаболизмом этанола и развитием АБП, циррозом и раком печени [25,34,61].

Таким образом, недостаточно изученными остаются генетические аспекты метаболизма этанола в разных этнических группах. Нет данных по исследованиям полиморфизма ферментов метаболизма этанола у бурятского населения, что может стать предметом дальнейшего исследования. А это, в свою очередь, будет играть большую роль в диагностике АБП в данной популяции.

ЛИТЕРАТУРА

1. Афанасьева И.С., Спицын В.А. Наследственный поли- морфизм глутатион-8-трансферазы печени человека в норме

и при алкогольном гепатите // Генетика. - 1990. - Т. 26. №7.

- С.1309-Ш5.

2. Баранов В.С., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э, Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности». - СПб.: Интермедика, 2000. - 272 с.

3. Виноградова С.В. Роль полиморфизма генов цитокинов в развитии заболеваний печени // Сучасна гастроентеролопя.

- 2004. - №5. - С.15-18.

4. Ивашкин В. Т., Маевская М.В. Алкогольно-вирусные заболевания печени. - М.: Литтерра, 2007. - 160 с.

5. КорытинаГ.Ф., Янбаева Д.Г., БабенковаЛ.И., Викторова Т.В. Ассоциация полиморфных вариантов в генах биотрансформации ксенобиотиков с тяжестью легочной патологии у больных муковисцедозом // Медицинская генетика. - 2003.

- №5. - С.227-232.

6. Кравченко Н.О., Виноградова С.В. Значення генетич-них факторiв у розвитку i прогресуванш стеатозу печшки // Сучасна гастроентеролопя. - 2004. - № 4. - С.107-114.

7. Маянский Д.Н., Зубахин А.А. Клеточно-молекулярные механизмы формирования цирроза печени // Российский журнал гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. - 1998. - №6.

- С.6-13.

8. МоисеевВ.С., ОгурцовП.П.,КобалаваЖ.Д. Индуцируемая алкоголем артериальная гипертония и генетический полиморфизм ферментов, метаболизирующих алкоголь // Терапевтический архив. - 2005. - Т.77. №6. - С.54-60.

9. Пентюк О.О., Качула С.О., Герич О.Х. Цитохром Р4502Е1. Полiморфiзм, фiзiологiчнi функцц, регуляцiя, роль у патологи // Укр. бiохiм. журн. - 2004. - Т. 76. №5. - С.16-28.

10. Подымова С.Д. Механизмы алкогольного повреждения печени // Российский журнал гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. - 1998. - №5. - С.21-25.

11. Шангареева З.А., Викторова Т.В., Насыров Х.М. Значение полиморфизма ферментов метаболизма этанола в развитии алкогольного поражения печени // Гепатология. -2004. - №1. - С.64.

12. Agindez J., Ladero J., Diaz-Rubio M., Benitez J. Rsal polymorphism at the cytochrome p4502E1 locus is not related to the risk of alcohol-related severe liver disease // Liver. - 1996. -Vol. 16. №6. - P.380-383.

13. AllottR.L., QuestL.J., Pirmohammed M., et al. Investigation of the role of the TNF gene polymorphism in alcoholic liver disease (ALD) // Hepatology. - 1996. - Vol. 24. - P.443.

14. Bora P.S., Bora N.S., Wu X., Lange L.G. Molecular cloning, sequencing, and expression of human myocardial fatty acid ethyl ester synthase III cDNA // J. Biol. Chem. 1991. - Vol. 266. -P. 16774-16777.

15. BoraP.S., GurugeB.L., BoraN.S. Molecular characterization of human eye and heart fatty acid ethyl ester synthase carboxylesterase by site-directed mutagenesis // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2003. - Vol. 312. №4. - P.1094-1098.

16. Burim R.V., Canalle R., Takahashi C.S. Polymorphisms in glutathione S transferases GSTM1, GSTT1 and GSTP1 and cytochromes P450 CYP2E1 and CYP1A1 and susceptibility to cirrhosis or pancreatitis in alcoholics // Mutagenesis. - 2004. -Vol. 19. №4. - P.291-298.

17. Calabrese V., Scapagnini G., Catalano C., et al. Effects of acetyl L carnitine on the formation of fatty acid ethyl esters in brain and peripheral organs after short term ethanol administration in rat // Neurochem. Res. - 2001. - Vol. 26. №2. - P.167-174.

18. Campos J., Gonzalez-Quintela A., Quinteiro C., et al. The 159C/T polymorphism in the promoter region of the CD14 gene is associated with advanced liver disease and higher serum levels of acute-phase proteins in heavy drinkers // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2005. - Vol. 29. №7. - P.1206-1213.

19. Carr L.G., Hartleroad J.Y., Liang Y., et al. Polymorphism at the P450IIEI locus is not associated with alcoholic liver disease in Caucasian men // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 1995. - Vol. 19. №1. - P.182-184.

20. Cartmell M. T, Schulz H. U., O'Reilly D.A., et al. Cytochrome P450 2E1 high activity polymorphism in alcohol abuse and-end organ disease // World J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 11. №41.

- P.6445-6449.

21. Chang W., Waltenbaugh C., Borensztajn J. Fatty acid ethyl ester synthesis by isolate ed perfused rat heart // Metabolism. -1997. - Vol. 46. - P.926-929.

22. Chen W.X., Xu G.Y., Yu G.Y., et al. Correlation of polymorphism in the interleukin-1 receptor antagonist gene intron 2 with alcoholic liver disease // Hepatobiliary Pancreat. Gis. Int. - 2005. - Vol. 4. №1. - P.41-45.

23. Criddle D.N., Murphy J., Fistetto G., et al. Fatty acid ethyl esters cause pancreatic calcium toxicity via inositol trisphosphate receptors and loss of ATP synthesis // Gastroenterology. - 2006. -Vol. 130. №3. - P.781-793.

24. Deviere J., Content J., Denys C., et al. Expressive in vitro bacterial polysacharide induced production of monocine in cirrhosis // Hepatology. - 1990. - Vol. 11. - P.628.

25. Diczfalusy M.A., Bjorkhem I., Einarsson C., et al. Characterization of enzymesinvolved in formation of ethyl esters of long chain fatty acids in humans // J. Lipid Res. - 2001. - Vol. 42. — P.1025-1032.

26. Fabris C., Toniutto P., Bitetto D., et al. Low fibrosis progression of recurrent hepatitis C in apolipoprotein E epsilon4 carriers: relationship with the blood lipid profile // Liver Int. -2005. - Vol. 25. №6. - P.1128-1135.

27. Frenzer A., Butler W.J., Norton I.D., et al. Polymorphism in alcohol-metabolizing enzymes, glutathione S-transferases and apolipoprotein E and susceptibility to alcohol-induced cirrhosis and chronic pancreatitis // J. Gastroenterol Hepatol. - 2002. - Vol. 17. №2. - P.177-182.

28. Geshi E., Kimura T., Yoshimura M., et al. A single nucleotide polymorphism in the carboxylesterase gene is associated with the responsiveness to imidapril medication and the promoter activity // Hepertens. Res. - 2005. - Vol. 28. №9. - P.719-725.

29. Grove J., Brown A.S., Daly A.K., et al. The Rsal polymorphism of CYP2E1 and susceptibility to alcoholic liver disease in Caucasians: effect on age ofpresentation and dependence on alcohol dehydrogenase genotype // Pharmacogenetics. - 1998.

- Vol. 8. №4. - P.335-342.

30. Grove J., Daly A.K., Bassendine M.F., Day C.P. Association of a tumor necrosis factor promoter polymorphism with susceptibility to alcoholic steatohepatitis // Hepatology. - 1997. -Vol. 26. №1. - P. 143-146.

31. Grove J., Daly A .K., Bassendine M. F., et al. Interleukin 10 promoter region polymorphisms and susceptibility to advanced alcoholic liver disease // Gut. - 2000. - Vol. 46. - P.540-545.

32. Harada S. Investigation of the genetic markers associated with alcoholic liver diseases // Alcohol. Alcohol. - 1994. - Vol. 29. Suppl. 1. - P.33-37.

33. Hines L.M., Stampfer M.J., Ma J., et al. Genetic variation in alcohol dehydrogenase and the beneficial effect of moderate alcohol consumption on myocardial infarction // N. Engl. J. Med.

- 2001. - Vol. 344. — P.549-555.

34. Iron A., Richard P., De Zulueta P.M., et al. Genetic polymorphism of apolipoprotein E in Caucasian alcoholic cirrhotics // Alcohol. Alcohol. - 1994. - Vol. 29. №6. - P.715-718.

35. Jaeschke H., Gores G.J., Cederbaum A.I., et al. Mechanisms of Hepatotoxicity // Toxicol. Sci. - 2002. - Vol. 65. №2. — P.166-176.

36. Kaphalia B.S., Ansari G.A. Fatty acid ethylesters and ethanol induced pancreatitis // Cell. Mol. Biol. (Noisyle grand). -2001. - Vol. 47. - P.173-179.

37. Kubo T., Kim S.R., Sai K., et al. Functional characterization of three naturally occurring single nucleotide polymorphisms in the CES2 gene encoding carboxylesterase 2 (HCE-2) // Drug Metab. Dispos. - 2005. - Vol. 33. №10. - P.1482-1487.

38. Ku N.O., Lim J.K., Krams S.M., et al. Keratins as susceptibility genes for endstage liver disease // Gastroenterology.

- 2005. - Vol. 129. №3. - P.885-893.

39. Ladero J.M., Agindez J.A.G., Rodriguez-Lescure A., et al. Rsa I polymorphism at the cytochrome p4502E1 locus and risk of hepatocellular carcinoma // Gut. - 1996. - Vol. 39. - P.330-333.

40. Ladero J.M., Fernandez-Arquero M., Tudela J.I., et al. Single nucleotide polymorphisms and microsatellite alleles of tumor necrosis factor alpha and interleukin 10 genes and the risk of advanced chronic alcoholic liver disease // Liver. - 2002. - Vol. 22. №3. - P.245-251.

41. Laposata E.A., Lange L.G. Presence of nonoxidative ethanol metabolism in human organs commonly damaged by ethanol abuse // Science. - 1986. - Vol. 231. - P.497-499.

42. Lucas D., Minez C., Floch F., et al. Cytochrome p4502E1 and p4501A1 genotypes and susceptibility to cirrhosis or upper digestive tract cancer in alcoholic Caucasians // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 1996. - Vol. 20. - P.1033-1037.

43. Marsh S., Xiao M., Yu J., et al. Pharmacogenomic assessment of carboxylesterases 1 and 2 // Genomics. - 2004. -Vol. 84. №4. - P.661-668.

44. Martins A., Cortez-Pinto H., Machado M., et al. Are genetic polymorphisms of tumour necrosis factor alpha, interleukin-10, CD14 endotoxin receptor or manganese superoxide dismutase

associated with alcoholic liver disease // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2005. - Vol. 17. №10. - P.1099-1104.

45. McCarver D.G., Byun R., Hines R.N., et al. A genetic polymorphism in the regUlatory sequences of human CYP2E1: association with increased chlorzoxazone hydroxylation in the presence of obesity and ethanol intake // Toxicol. Appl. Pharmacol.

- 1998. - Vol. 152. - P.276-281.

46. Miyasaka K., Ohta M., Takano S., et al. Carboxylester lipase gene polymorphism as a risk of alcohol-induced pancreatitis // Pancreas. - 2005. - Vol. 30. №4. - P.87-91.

47. Monzoni A., Masutti F., Saccoccio G., et al. Genetic determinants of ethanol induced liver damage // Mol. Med. -2001. - Vol. 7. №4. - P.255-262.

48. Nomura F, Itoga S, Uchimoto T., et al. Transcriptional activity of the tandem repeat polymorphism in the 5' flanking region of the human CYP2E1 gene // Alcohol. Clin. Exp. Res. -2003. - Vol. 27. №8. Suppl. - P.42-46.

49. Ogurtsov P.P., Garmash I.V., Miandina G.L., et al. Alcohol dehydrogenase ADH2 1 and ADH2 2 allelic isoforms in Russian population correlate with type of alcoholic disease // Addict. Biol.

- 2001. - Vol. 6. - P.377-383.

50. Oliver J., Aguendez J.A., Morales S., et al. Polymorphisms in the transforming growth factor-beta gene (TGF-beta) and the risk of advanced alcoholic liver disease // Liver Int. - 2005. - Vol. 25. №5. - P.935-939.

51. Pastor I.J., Laso F.J., Romero A., Gonzalez-Sarmiento R. 238 G>A polymorphism of tumor necrosis factor alpha gene (TNFA) is associated with alcoholic liver cirrhosis in alcoholic Spanish men // Alcohol. Clin. Res. - 2005. - Vol. 29. №11. - P.1928-1931.

52. Pastorelli R., Bardazzi G., Saieva C., et al. Genetic determinants of alcohol addiction and metabolism: a survey in Italy // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2001. - Vol. 25. №2. - P.221-227.

53. Plee-Gautier E., Foresto F., Ferrara R., et al. Genetic repeat polymorphism in the regulating region of CYP2E1: frequency and relationship with enzymatic activity in alcoholics // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2001. - Vol. 25. №6. - P.800-804.

54. Pfutzer R.H., Tadic S.D., Li H.S., et al. Pancreatic cholesterol esterase, ES10, and fatty acid ethyl ester synthase III gene expression are increased in the pancreas and liver but not in the brain or heart with long term ethanol feeding in rats // Pancreas. - 2002. - Vol. 25. №1. - P.101-106.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

55. Pirmohamed M., Kitteringham N.R., Quest L.J., et al. Genetic polymorphism of cytochrome p4502E1 and risk of alcoholic liver disease in Caucasians // Pharmacogenetics. - 1995.

- Vol. 5. №6. - P.351-357.

56. Rodrigo L., Alvarez V., Rodriguez M., et al. N-acetyltransferase-2, glutathione-S-transferase M1, alcohol dehydrogenase, and cytochrome P450IIE1 genotypes in alcoholic liver cirrhosis: a case control study // Scand. J. Gastroenterol. -1999. - Vol. 34. №3. - P.303-307.

57. RileyD.J.S., KygerE.M., SpilburgC.A., LangeL.G. Pancreatic cholesterol esterases. Purification and characterization of human

pancreatic fatty acid ethyl ester synthase // Biochemistry. - 1990.

- Vol. 29. - P.3848-3852.

58. Robertson G., Farrell G.C. Nonalcoholic steatosis and steatohepatitis II. Cytochrome P-450 enzymes and oxidative stress // Am. J. Phisiol. Liver Phisiol. - 2001. - Vol. 281. №5. - P.1135, 1139.

59. Savolainen V.T., Pajarinen J., Perola M., et al. Polymorphism in the cytochrome p4502E1 gene and risk of alcoholic liver disease // J. Hepatol. - 1997. - Vol. 26. №1. - P.55-61.

60. Sherman D.I, Ward R.J., Warren-Perry M., et al. Association of restriction fragment length polymorphism in alcohol dehydrogenase 2 gene with alcoholinduced liver damage // BMJ. - 1993. - Vol. 307. №6916. - P.1388-1390.

61. Sutton A., Nahon P., Pessayre D., et al. Genetic polymorphisms in antioxidant enzymes modulate hepatic iron accumulation and hepatocellular carcinoma development in patients with alcoholinduced cirrhosis // Cancer Res. - 2006. -Vol. 66. №5. - P.2844-2852.

62. Takamatsu M., Yamauchi M., Maezawa Y., et al. Genetic polymorphisms of interleukin-1beta in association with the development of alcoholic liver disease in Japanese patients // Am. J. Gastroenterol. - 2000. - Vol. 95. №5. - P.1305-1311.

63. Wasmuth H.E., Lammert F., Matern S. Genetische Risikofaktoren der Fibrogenese bei chronischen Lebererkrankungen // Medizinische Klinik. - 2003. - B. 98. №12. - S.754-762.

64. Werner J., Saghir M., Fernandez7del Castillo C., et al. Linkage of oxidative and nonoxidative ethanol metabolism in the pancreas and toxicity of nonoxidative ethanol metabolites for pancreatic acinar cells // Surgery. - 2001. - Vol. 129. №6. - P.736-744.

65. Wilson A.G., Symons J.A., McDowell T.L., et al. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1997. - Vol. 94. - P.3195.

66. Wong N.A., Rae F., Simpson K.J., et al. Genetic polymorphisms of cytochrome p4502E1 and susceptibility to alcoholic liver disease and hepatocellular carcinoma in a white population: a study and literature review, including metaanalysis // Mol. Pathol. - 2000. - Vol. 53. №2. - P.88-93.

67. Wong N.A., Rae F., Bathgate A., et al. Polymorphisms of the gene for microsomal epoxide hydrolase and susceptibility to alcoholic liver disease and hepatocellular carcinoma in a Caucasian population // Toxicol. Lett. - 2000. - Vol. 115. №1. - P.17-22.

68. Wu M.H., Chen P., Wu X., et al. Determination and analysis of single nucleotide polymorphisms and haplotype structure of the human carboxylesterase 2 gene // Pharmacogenetics. - 2004.

- Vol. 14. №9. - P.595-605.

69. Yang M.H., Son H.J., Sung J.D., et al. The relationship between apolipoprotein E polymorphism, lipoprotein (a) and fatty liver disease // Hepatogastroenterol. - 2005. - Vol. 52. №66.

- P.1832-1835.

REFERENCES

1. Afanaseva I.S., Spicin V.A. Genetic polymorphism of glutathione-S-transferase of human liver in health and alchoholic hepatitis // Genetika. - 1990. - Vol. 26. №7. - P.1309-1315. (in Russian)

2. Baranov V.S., Baranova E.V., Ivashenko T.E., Aseev M.V. Human genom and susceptibility genes. - Sankt-Peterburg: Intermedika, 2000. — 272 p. (in Russian)

3. Vinogradova S. V. The role of cytokine gene polymorphism in the development of liver diseases // Chastnai gastroenterologia. - 2004. - №5. - C.15-18. (in Ukrainian)

4. Ivashkin V.T., Maevskaia M.V. Alcoholic and viral liver diseases. - Moscow: Litterra, 2007. - 160 p. (in Russian)

5. Korytina G.F., Ynbaeva D.G., Babenkova L.I., Viktorova T.V. Association of polymorphic variants in biotransformation of xenobiotics genes with the severity of pulmonary pathology in patients with cystic fibrosis // Medicinskaia genetika. - 2003. -№5. - P.227-232. (in Russian)

6. Kravchenko N.O., Vanogradova S.V. The role of genetic factors in the development and progression of hepatic steatosis // Chastnai gastroenterologia. - 2004. - №4. - P. 107-114. (in Ukrainian)

7. Maynskiy D.N., Zubahin A.A. Cellular and molecular mechanisms ofliver cirrhosis // Rossiiskiy gyrnal gastroenterologii, gepatologii i koloproktologii. - 1998. - №6. - P.6-13. (in Russian)

8. Moiseev V.S., Ogurcov P.P., Kobalava G.D. Alcohol-induced

hypertension and genetic polymorphism of alcohol metabolising enzymes // Terapevticheskiy arhiv. - 2005. - Vol. 77. №6. - P.54-60. (in Russian)

9. Pentuk O.O., Kachula S.O., Gerich O.H. Cytochrome P4502E1 . Polymorphism, physiological function, regulation, role in pathology // Ukr. biohim. gurn. - 2004. - Vol. 76. №5. - P. 1628. (in Ukrainian)

10. Podimova S.D. Mechanisms of alcohol-induced liver injury // Rossiiskiy gyrnal gastroenterologii, gepatologii i koloproktologii. - 1998. - №5. - S.21-25. (in Russian)

11. Shangareeva Z.A., Viktorova T.V., Nasirov H.M. The role of polymorphism of ethanol metabolising enzymes in the development of alcohol-induced liver injury // Gepatologia. -2004. - №1. - P. 64. (in Russian)

12. Agindez J., Ladero J., Diaz-Rubio M., Benitez J. RsaI polymorphism at the cytochrome p4502E1 locus is not related to the risk of alcohol-related severe liver disease // Liver. - 1996. -Vol. 16. №6. - P.380-383.

13. Allott R.L., Quest L.J., Pirmohammed M., et al. Investigation of the role of the TNF gene polymorphism in alcoholic liver disease (ALD) // Hepatology. - 1996. - Vol. 24. - P.443.

14. Bora P.S., Bora N.S., Wu X., Lange L.G. Molecular cloning, sequencing, and expression of human myocardial fatty acid ethyl ester synthase III cDNA // J. Biol. Chem. 1991. - Vol. 266. -P.16774-16777.

15. BoraP.S., GurugeB.L., BoraN.S. Molecular characterization of human eye and heart fatty acid ethyl ester synthase carboxylesterase by site-directed mutagenesis // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2003. - Vol. 312. №4. - P.1094-1098.

16. Burim R.V, Canalle R., Takahashi C.S. Polymorphisms in glutathione S transferases GSTM1, GSTT1 and GSTP1 and cytochromes P450 CYP2E1 and CYP1A1 and susceptibility to cirrhosis or pancreatitis in alcoholics // Mutagenesis. - 2004. -Vol. 19. №4. - P.291-298.