CC BY
223
Проблемы общественного здоровья и реформирование здравоохранения |мн
Алкоголь и инсульт
Разводовский Ю.Е.
Гродненский государственный медицинский университет
Razvodovsky YE.
Grodno State Medical University, Belarus
Alcohol and stroke
Резюме. Представлен обзор литературных данных о связи между потреблением алкоголя и риском смертности от инсульта. Накопленные к настоящему времени сведения подтверждают существование J-образной связи между употреблением алкоголя и риском ишемического инсульта, что означает снижение риска при употреблении малых доз алкоголя (1-2 стандартные порции) и экспоненциальный его рост по мере увеличения дозы алкоголя. Вместе с тем имеет место линейная связь между дозой алкоголя и заболеваемостью геморрагическим инсультом. В связи c этим сомнительной представляется рекомендация употреблять малые дозы алкоголя с целью профилактики инсульта. Ключевые слова: алкоголь, инсульт, смертность.
Summary. This paper presents a literature review on relationship between alcohol consumption and risk of stroke. The data available now suggest J-shape relationship between alcohol consumption and risk of ischemic stroke which mean decreasing risk wtth moderate alcohol consumption (1-2 standard drinks) and exponential increase risk with increase of alcohol consumption. At the same time, there is liner relationship between alcohol consumption and risk of hemorrhagic stroke. In this context, the recommendation to drink alcohol in order to reduce risk of stroke seems unreasonable. Keywords: alcohol, stroke, mortality.
Инсульт - острая проблема здравоохранения, поскольку он является одной из основных причин инвалидности и смертности населения в развитых странах мира и сопряжен со значительными экономическими затратами [14]. Согласно имеющемуся прогнозу, тенденция к росту уровня смертности от инсульта, которая отмечается во многих странах на протяжении последних десятилетий, продолжится, и этот показатель к 2015 г. достигнет 6,5 млн [12]. В связи с этим идентификация факторов риска инсульта и разработка на основании их анализа профилактических мероприятий является приоритетной задачей, выполнение которой позволит снизить бремя проблем, связанных с этой патологией.
В течение трех последних десятилетий было проведено много исследований, посвященных связи между потреблением алкоголя и риском инсульта [10, 11, 15, 20, 21]. В ряде исследованиях, выполненных согласно дизайну «случай-контроль», а также в проспективных когортных исследованиях была показана дозозависимая связь между потреблением алкоголя и риском геморраческого и ишемического инсульта [12, 14, 16]. В некоторых исследованиях было установлено, что употребление всего лишь двух стандартных порций алкоголя (одна стандартная порция эквивалентна 10-12 г абсолютного алкоголя) в день повышает риск гипертензии и аритмии, являющихся факторами риска геморрагического инсульта. В то же время результаты исследования относительно употребления малых доз алкоголя на
риск инсульта достаточно противоречивы [11]. В то время как употребление больших доз алкоголя повышает риск инсульта, некоторые исследователи указывают на то, что употребление небольших доз алкоголя (1-2 стандартные порции) может оказывать протективный эффект [3, 16]. Во многих исследованиях была показана J- или U-образная связь между употреблением алкоголя и риском инсульта, что означает снижение риска при употреблении небольших доз алкоголя и экспоненциальном его росте по мере увеличении дозы алкоголя [2, 9]. В то же время в некоторых исследованиях было показано отсутствие какой-либо связи между потреблением алкоголя и риском инсульта [2, 12].
K.J. Mukamal и соавт. показали, что по сравнению с неупотреблением алкоголя потребление до одной стандартной порции в день не влияет на риск ишемиче-ского инсульта, употребление одной-двух стандартных порций в день оказывает про-тективный эффект, а употребление более двух стандартных порций в день сопряжено с повышением риска инсульта [10].
Согласно результатам когортного исследования, в котором приняли участие 49 618 шведских мужчин, риск инсульта растет по мере увеличения дозы употребляемого алкоголя [15]. Так, по сравнению с абстинентами, т.е. теми, кто практически не употребляет алкоголь, мужчины, выпивающие до 14,9 г алкоголя в день имели относительный риск инсульта 1,59 (95% ДИ составил 0,64-3,92), выпивающие 15-30 г алкоголя имели
относительный риск инсульта 1,52 (95% ДИ 0,57-4,0), а выпивающие алкоголь в дозе, превышающей 30 г в день, имели относительный риск инсульта 2,3 (95% ДИ 0,81-6,43).
В одном из исследований, выполненных по дизайну «случай-контроль», 677 пациентов (средний возраст 70,0 ± 12,7 лет) с ишемическим инсультом наблюдались в течение 4 лет [18]. Результаты наблюдения показали, что лица, выпивающие менее одной стандартной порции в месяц, пациенты, выпивающие по крайней мере одну стандартную порцию в месяц, но реже, чем один раз в день, и лица, выпивающие по крайней мере одну, но не более двух стандартных порций алкоголя, имеют приблизительно одинаковый риск инсульта. В ходе дальнейшего анализа все эти группы были объединены в одну: те, кто выпивал до двух стандарт-ных порций в день. Оказалось, что эти пациенты по сравнению с не употребляющими алкоголь имеют значительно более низкий риск ишемического инсульта № = 0,58; 95% ДИ 0,75-0,91). Протективный эффект употребления малых доз алкоголя сохранялся даже после учета таких факторов, как уровень образования, индекс массы тела, курение, гипертензия, диабет. Профилактический эффект умеренного потребления алкоголя оказался независим от уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), поскольку после включения этой переменной в анализ относительный риск практически не изменился № = 0,53; 95% ДИ 0,28-0,1). Результаты данного исследования также показали,
Проблемы общественного здоровья и реформирование здравоохранения
что употребление от двух до пяти стандартных порций алкоголя в день снижает риск ишемического инсульта, хотя про-тективный эффект в этом случае менее выражен № = 0,77; 95% ДИ 0,44-1,34). В то же время употребление алкоголя в суточной дозе 5 и более стандартных порций ассоциируется с существенным риском ишемического инсульта ^ = 1,63; 95% ДИ 0,74-3,62). Для чистоты эксперимента, с целью исключения возможности ошибки вследствие того, что в группу пациентов, не употребляющих алкоголь, могли войти те, кто перестал его употреблять из-за ранних признаков цереброваскулярной патологии, был проведен отдельный анализ, где в качестве референтной группы выступали лица, не употреблявшие алкоголь в течение жизни. Оказалось, что протективный эффект умеренного потребления алкоголя сохранился № = 0,43; 95% ДИ 0,31-0,58). Исследование не выявило каких-либо различий в протективных эффектах употребления различных видов алкогольных напитков (вина, пива, крепких алкогольных напитков). Протективные эффекты малых доз алкоголя были установлены для белокожего, чернокожего и испано-язычного населения. В целом результаты данного исследования подтверждают существование J-образной связи между потреблением алкоголя и риском ишеми-ческого инсульта.
В проспективном когортном исследовании, выполненном К^ Миката1, приняли участие 4410 человек в возрасте 65 лет и старше, которые наблюдались в течение 9,2 лет [11]. Согласно полученным результатам, по сравнению с абстинентами употребление менее одной стандартной порции алкоголя, от 1 до 6 порций, от 7 до 13 порций и 14 и более порций в неделю было сопряжено с относительным риском ишемического инсульта равным соответственно 0,85 (95% ДИ 0,63-1,13), 0,75 (95% ДИ 0,53-0,06), 0,82 (95% ДИ 0,51-1,3) и 1,03 (95% ДИ 0,68-1,57). Эти данные предполагают наличие и-образ-ной связи между потребление алкоголя и риском ишемического инсульта с умеренным снижением риска при употреблении алкоголя в суточной дозе от 1 до 6 стандартных порций. Авторы исследования делают вывод о нецелесообразности употребления пожилыми людьми более одной стандартной порции алкоголя в день с целью снижения риска ишемичес-кого инсульта. В этом же исследовании были изучены потенциальные факторы, обуславливающие протективные эффекты малых доз алкоголя, такие как базо-
вый уровень липидов, показатели метаболизма глюкозы, маркеры воспаления (С-реактивный белок, число лейкоцитов), факторы свертываемости крови, уровень калия. Оказалось, что ни один из этих факторов не смог объяснить протективные эффекты малых доз алкоголя.
Проспективное когортное исследование, проведенное в Копенгагене, в котором приняли участие 13 329 мужчин и женщин в возрасте от 45 до 84 лет, наблюдавшиеся в течение 16 лет также показало наличие и-образной связи между потреблением алкоголя и риском инсульта [19]. Оказалось, что с учетом пола, возраста, курения, употребление менее одной стандартной порции алкоголя в неделю по сравнению с употреблением 1-7 стандартных порций в неделю сопряжено с умеренным повышением риска инсульта № = 1,33; 95% ДИ 1,1-1,62). С другой стороны, употребление более 42 стандартных порций в неделю ассоциируется с существенным повышением риска инсульта № = 1,56; 95% ДИ 1,152,23). После учета всех потенциальных факторов, способных оказывать влияние на характер связи между алкоголем и инсультом (физическая активность, уровень систолического АД, уровень холестерола и триглицеридов), величина оценок осталась примерно такой же, однако их статистическая значимость исчезла. Лица, ежедневно употребляющие небольшие дозы вина, имели более низкий риск инсульта по сравнению с теми, кто не употреблял вина № = 0,70; 95% ДИ 0,46-1,0). В то же время ежедневное употребление малых доз пива и крепких алкогольных напитков не оказывало статистически значимого влияния на риск инсульта.
Во Фремингемском исследовании, в котором приняли участие 5209 человек, наблюдавшиеся в течении 10-летнего периода было показано, что по сравнению с лицами, никогда не употреблявшими алкоголь, связь между потреблением малых доз алкоголя и риском ишемического инсульта была статистически незначимой [2]. В то же время анализ данных, стратифицированных по возрасту, показал, что употребление малых доз алкоголя снижает риск ишемического инсульта у лиц возрастной группы 60-69 лет. Анализ с учетом вида алкогольного напитка показал, что протективным эффектом обладает вино, но не пиво и крепкие алкогольные напитки. Протективные эффекты малых доз алкоголя у пожилых людей могут объясняться тем, что в этом возрасте сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти, в то
время как в молодом возрасте в структуре смертности преобладают внешние причины, риск которых растет при употреблении даже небольших доз алкоголя. Кроме того, различия в характере связи между потреблением алкоголя и риском инсульта среди молодых и пожилых людей могут объясняться стилем употребления алкоголя, поскольку среди молодежи преобладает эксплозивный стили потребления алкоголя, значительно повышающий риск различных неблагоприятных последствий для здоровья, в том числе и вероятность инсульта.
Попытка оценить эффекты различных видов алкогольных напитков была предпринята в ряде других исследованиях. Т. Тгие!зеп в исследовании по дизайну «случай-контроль» показал, что употребление вина ассоциируется со снижением риска ишемического инсульта среди молодых женщин № = 0,55; 95% Ди 0,310,98), в то время как употребление пива или водки не оказывает статистически значимого эффекта [19]. Метаанализ 13 исследований, в которые были включены в общей сложности 209 418 человек, показал, что умеренное употребление вина существенно снижает относительный риск сосудистых заболеваний ^ = 0,68; 95% ДИ 0,59-0,72) [1]. Существует несколько предпосылок, объясняющих более выраженные протективные эффекты вина по сравнению с другими видами алкогольных напитков. Так, специфические кардиопротективные эффекты красного вина связывают с содержащимися в нем полифенолами, которые обладают ан-тиоксидантными, сосудорасширяющими свойствами, а также стимулируют анти-агрегантные механизмы [17, 18]. Паттерн потребления вина (т.е. то, как часто употребляется вино, в какой дозе, в каком социальном контексте) может отличаться от паттерна потребления других алкогольных напитков. Как правило, вино употребляется небольшими дозами совместно с пищей, в то время как пиво и крепкие алкогольные напитки выпиваются большими дозами в течение короткого промежутка времени, часто без закуски [13]. Кроме того, потребители вина могут отличаться от потребителей других алкогольных продуктов по целому ряду характеристик. Так, например, в США потребители вина имеют более высокий социально-экономический статус, ведут более здоровый образ жизни и имеют лучший доступ к системе здравоохранения [5].
В некоторых исследованиях была оценена роль алкоголя как триггера инсульта. М. ННЬогп с коллегами установи-
Проблемы общественного здоровья и реформирование здравоохранения |мн
ли, что употребление алкоголя в дозах 151-300 г и более 300 г в течение недели, предшествовавшей инсульту, ассоциируется с резким повышением риска инсульта: ЯЯ = 3,6 (95% ДИ 1,7-7,8) и ЯЯ = 3,7 (95% ДИ 1,6-9,7) соответственно [7]. В другом исследовании Е. Моз1о18ку с соавторами показали, что в течение 1 ч после употребления 1-2 стандартных порций алкоголя риск ишемического инсульта возрастает в 2,3 раза (95% ДИ 1,4-4), а в течение 2 ч относительный риск составляет 1,6 (95% ДИ 1,0-2,5) [9]. Было также установлено, что в последующие 24 ч риск ишемического инсульта снижается на 30% (ЯЯ = 0,7; 95% ДИ 0,5-0,9). Риск в течение часа после употребления алкоголя был выше для крепких алкогольных напитков и ниже для вина, хотя эти различия оказались статистически незначимы. Кроме того, этот риск не зависел от пола, возраста, этиологии инсульта. Сенситивный анализ с использованием информации относительно частоты употребления алкоголя в течение недели накануне инсульта в качестве контроля показал, что употребление одной стандартной порции алкоголя повышает риск ишемического инсульта в течение последующего часа в 3,3 раза (95% ДИ 1,2-9,3).
Результаты метаанализа, проведенного К. Иего^ с соавторами, в который были включены 19 когортных исследований показали, что по сравнению с абстинентами, лица, употребляющие до одной стандартной порции алкоголя в день, имеют меньший относительный риск умереть от инсульта ЯЯ = 0,83 (95% ДИ 0,75-0,91) [14]. В то же время употребление алкоголя в суточной дозе, превышающей 5 стандартных порций, значительно повышает риск смерти от инсульта ЯЯ = 1,64 (95% ДИ 1,39-1,93). Связь между потреблением алкоголя и риском смертности от ишемического инсульта имеет ^образную форму с наименьшим риском при употреблении менее двух стандартных порций в день. Относительный риск геморрагического инсульта линейно возрастает с повышением дозы алкоголя. Характер связи между потреблением алкоголя и риском инсульта обоих типов был схож для мужчин и женщин, хотя относительный риск для женщин, употребляющих менее одной стандартной порции оказался несколько ниже, чем для мужчин.
Недавний метаанализ 26 исследований, посвященных связи между алкоголя и риском заболеваемости и смертности от инсульта показал наличие позитивной связи между употреблением больших доз
алкоголя и риском геморрагического инсульта [12]. По сравнению с абстинентами употребление более 96 г алкоголя в день сопряжено с повышенным риском смертности от геморрагического инсульта как для мужчин (ЯЯ = 1,94; 95% ДИ 1,56-2,4), так и для женщин (ЯЯ = 4,5; 95% ДИ 2,478,2). Существует также линейная связь между дозой потребляемого алкоголя и риском заболеваемости геморрагическим инсультом. Причем употребление более 10 стандартных порций алкоголя в день повышает риск заболеваемости геморрагическим инсультом в 2,5 раза (95% ДИ 1,74-3,64). Для женщин эта связь имеет ^образную форму, поскольку риск снижается при употреблении до 36 г алкоголя в день (3 стандартные порции). При этом наименьший риск отмечается при употреблении менее одной стандартной порции в день (ЯЯ = 0,69; 95% ДИ 0,54-0,89). Связь между потреблением алкоголя и риском смерти от ишемического инсульта имеет ^образную форму для обоих полов. По сравнению с полным отказом от употребления алкоголя, употребление менее 36 г алкоголя в день сопряжено с существенным снижением риска смерти. Наименьший риск отмечается при употреблении одной стандартной порции алкоголя в день (ЯЯ = 0,86; 95% ДИ 0,81-0,93). Протективный эффект отмечается вплоть до дозы 44 г алкоголя в день, а затем риск инсульта растет. Ежедневное употребление алкоголя в дозе 12 стандартных порций повышает риск ишемического инсульта в 5,61 раз (95% ДИ 3,12-10,09). Риск заболеваемости ишемическим инсультом также имеет ^образную форму для обоих полов. Протективный эффект алкоголя отмечается вплоть до дозы 37 г алкоголя в день для мужчин и 46 г для женщин. При употреблении алкоголя в дозе 12 стандартных порций в день риск заболеваемости ишемическим инсультом составляет 1,6 для мужчин (95% ДИ 1,38-1,86) и 2,15 для женщин (95% ДИ 1,62-2,86).
Возможный биологический механизм, посредством которого реализуются про-тективные эффекты малых доз алкоголя в плане риска инсульта: снижение агрегации тромбоцитов, повышение соотношения простациклин/тромбоксан, повышение фибринолитической активности, повышение концентрации активатора плазмино-гена, улучшение липидного профиля, вазо-дилатация, повышение чувствительности к инсулину [3, 6, 8, 17]. С другой стороны, гипертензия и снижение свертываемости крови является причиной повышенного риска геморрагического инсульта при употреблении больших доз алкоголя [22].
Дополнительные факторы риска инсульта при употреблении больших доз алкоголя: аритмия, вазоконстрикция, повышение вязкости крови вследствие дегидратации, гипергомоцистеинемия [22].
В последние годы появились данные, указывающие на вовлеченность генетических механизмов в реализации эффектов алкоголя в плане риска инсульта. Как известно, аполипопротеин Е (ароЕ) является ключевым компонентом ЛПВП и обладает посреднической ролью между потреблением алкоголя и риском инсульта [11]. Так, в одном из исследований было показано, что ароЕ4-позитивный генотип повышает риск ишемического инсульта у потребителей алкоголя по сравнению с абстинентами, хотя механизм этого эффекта не удалось идентифицировать [11]. В более раннем исследовании было продемонстрировано, что ароЕ генотип моделирует эффекты алкоголя на формирование каротидного атеросклероза [10]. Некоторые исследователи указывают на то, что оценка связи между употреблением малых доз алкоголя и риском инсульта может быть затруднена в силу целого ряда проблем методологического характера [4, 5]. Наиболее часто обсуждаемой проблемой, потенциально способной привести к ошибочным выводам является высокая вероятность включения в контрольную группу абстинентов лиц, ранее злоупотреблявших алкоголем, но прекративших употребление в силу возникших проблем со здоровьем. В особенности эта проблема касается исследований, выполненных согласно дизайну «случай-контроль» [5]. В одном из таких исследований было продемонстрировано, как качество отбора участников контрольной группы может влиять на результаты исследования [17]. С этой целью были использованы три контрольные группы: пациенты отделения терапевтического профиля, пациенты терапевтического профиля за исключением тех, у кого заболевание имело алкогольную этиологию, и представители общей популяции. Оказалось, что риск инсульта при употреблении более 300 г алкоголя в неделю составляет 0,73 (95% ДИ 0,54-3,49) при использовании в качестве контроля первой группы, 1,3 (95% ДИ 0,42-4,05) при использовании в качестве контрольной группы второй группы и 1,93 (95% ДИ 0,87-4,28) при использовании третьей контрольной группы. Это значит, что после исключения из контрольной группы лиц, злоупотребляющих алкоголем, риск инсульта при употреблении более 300 г в неделю возрастает на 30-93%. Следует отметить, что во многих исследованиях
Проблемы общественного здоровья мн| и реформирование здравоохранения
данной проблемы удалось избежать посредством включения в контрольную группу лиц, не употреблявших алкоголь в течение всей жизни. Методологической проблемой иного характера является относительно низкая надежность оценки уровня потребления алкоголя с помощью самоотчетов. Это значит, что реальный уровень потребления алкоголя может быть недооценен, особенно участниками исследования, злоупотребляющими алкоголем.
Какие рекомендации общественного здравоохранения можно сформулировать, исходя из современных представлений о протективных эффектов малых доз алкоголя в плане риска инсульта? Функция риска ¿образной формы предполагает наличие определенного оптимального уровня потребления, при котором реализуются кардиопротективные эффекты, а уровень риска связанных с алкоголем проблем минимален. Как показывают исследования, самое большое сокращение риска по сравнению с трезвостью возможно на очень низком уровне потребления - одна стандартная порция в день. Дальнейшее повышение потребления алкоголя повышает риск различных неблагоприятных последствий. Из опросов населения
известно, что потребление одной дозы алкоголя в день встречается очень редко, поэтому рекомендация употреблять алкоголь с целью снижения риска инсульта может стимулировать рост уровня потребления алкоголя. Необходимо иметь в виду, что в большинстве исследований ¿образная связь между потреблением алкоголя и инсультом была показана для пожилых людей, в то время как для молодых людей функция риска, как правило, имеет линейный характер. Таким образом, поскольку большинство исследований показывают, что для риска возникновения связанных с алкоголем проблем не существует четкого нижнего предела, польза от приема алых доз алкоголя может превосходить вред у людей в возрасте старше 50 лет. Поэтому основная рекомендация для безопасного потребления алкоголя - «чем меньше - тем лучше».
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Castelnuovo A.D., Rotondo S., lacoviello L. et al. // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P. 2836-2844.
2. Djousse L., Ellison C., Beiser A. et al. // Stroke. -2002. - Vol. 33. - P. 907-912.
3. Djousse L., Lee I.M., Buring J.E., Gaziano J.M. // Circulation. - 2009. - Vol. 120. - P. 237-244.
4. Emberson J.R., Bennett D.A. // Vascular Health and Risk Management. - 2006. - Vol. 2, N 3. - P. 239-249.
5. Fillmore K.M., Stockwell T., Chikritzhs T. et al. // Ann. Epidemiol. - 2007. - Vol. 17. - P. 16-23.
6. Gorelick P.B. // Stroke. - 1987. - Vol. 18, N 1. -P. 268-270.
7. Hillbom M., Numminen H., Juvela S. // Stroke. -1999. - Vol. 30. - P. 2307-2312.
8. Kiviniemi TO., Saraste A., Lehtimaki T. et al. // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. - 2009. - Vol. 16. -P. 161 - 163.
9. Mostofsky E., Burger M.R., Schlaug G. et al. // Stroke. - 2010. - Vol. 41. - P. 1-5.
10. Mukamal K.J., Ascherio A., Mittleman M.A. et al. // Ann. Intern. Med. - 2005. - Vol. 145. - P. 11-19.
11. Mukamal K.J., Chung H., Jenny N.S. et al. // Stroke. - 2005. - Vol. 36. - P. 1831-1834.
12. Patra J., Taylor B., Irving H. et al. // BMC Public Health. - 2010. - Vol. 10. - P. 258.
13. Rehm J., Taylor B. // Addiction. - 2006. - Vol. 101. - P. 1679-1681.
14. ReynoldsK., LewisL.B., Nolen J.D. et al. // JAMA. -2003. - Vol. 289. - P. 579-588.
15. Romelsjo A., Leifman A. // BMJ. - 1999. - Vol. 319. - P. 821-822.
16. Sacco R.L., Elkind M., Boden-Albala B. et al. // JAMA. - 1999. - Vol. 281. - P. 53-60.
17. Shipley M., Marmot M.G. // Stroke. - 1992. - Vol. 23. - P. 1093-1098.
18. Spaak J., Merlocco A., Soleas J. et al. // J. Physiol. Heart Circ Physiol. - 2008. - Vol. 294. - P. 605-612.
19. Truelsen T, Gronbaek M., Schnohr P., Boysen G. // Stroke. - 1998. - Vol. 29. - P. 2467-2472.
20. Feigin V.L., Lawes C.M.M., Bennett D.A. et al. // Lancet Neurology. - 2009. - Vol. 8. - P. 355-369.
21. Strong K., Mathers C., Bonita R. // Lancet Neurology. - 2007. - Vol. 6. - P. 182-187.
22. Teunissen L.L., RinkelG.J.E., AlgraA., van Gijn J. // Stroke. - 1996. - Vol. 27. - P. 544-549.
23. Thrift A., Donnan G., McNeil J. // Epidemiology. -1999. - Vol. 10. - P. 307-312.
Поступила 05.09.2011 г.
Веселье без похмелья!
Почему зоЗЭЗЭ
• Оказывает дезинтоксикационное действие - связывает и выводит продукты окисления алкоголя
• Оказывает выраженное гепатопротекторное действие
• Безопасен и удобен в применении
гзоаша? 10
Производитель «Валента Фармацевтика»
За дополнительной информацией в Минске обращаться по тел.: (+375 17) 250-24-19
www.valenta.ru
Лекарственное средство. Перед применением ознакомьтесь с инструкцией
РУ МЗ РБ №8550/07 от 28.06.2007 г. до 28.06.2012 г.
