АЛКИЛИРОВАНИЯ ХИНАЗОЛИН-4-ОНА «МЯГКИМ» И «ЖЕСТКИМ» АЛКИЛИРУЮЩИМИ АГЕНТАМИ Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

АЛКИЛИРОВАНИЯ ХИНАЗОЛИН-4-ОНА «МЯГКИМ» И «ЖЕСТКИМ» АЛКИЛИРУЮЩИМИ АГЕНТАМИ

Саиткулов Фозилжон Эргашевич

ст. преподаватель,

Ташкентского Государственного Аграрного Университета, Республика Узбекистан, г. Ташкент E-mail: fsaitkulov@bk. ru

Элмурадов Бурхон Жураевич

д-р хими. наук, гл. науч. сотр., Институт химии растительных веществ Академии наук Республики Узбекистан Республика Узбекистан, г. Ташкент

Гиясов Кучкар

канд. хим. наук, доц., Ташкентский государственный аграрный университет, Республика Узбекистан, г. Ташкент

ALKYLATIONS OF QUINAZOLIN-4-ONE WITH "SOFT" AND "HARD"

ALKYLATING AGENTS

Foziljon Saitkulov

Cand. chem. Sciences, Senior Lecturer, Tashkent State Agrarian University, Republic of Uzbekistan, Tashkent

Burkhon Elmuradov

Doctor of Chemical Sciences, Chief Researcher, Institute of Chemistry of Plant Substances Academy of Sciences of the Republic of Uzbekistan, Republic of Uzbekistan, Tashkent

Kuchkar Giyasov

Cand. chem. Sciences, Senior Lecturer, Tashkent State Agrarian University, Republic of Uzbekistan, Tashkent

АННОТАЦИЯ

Впервые проведено алкилирование хиназолин-4-она «мягкими» и «жесткими» алкилирующими агентами (метил йодидом, диметилсульфатом, метилтозилатом) в полярных этаноле, аполярных, апротон диполярных растворителях (диоксан-1,4, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид). Показано, что реакция идет по двум направлениям на атоме азота N-3 и кислорода O-4. Установлено, что соотношение N-3/O-4 зависит от природы алкилрующих агентов, растворителя и температуры.

ABSTRACT

For the first time alkhilation of qumazolm-4-опе by "soft" and "hard" alkylation agents (methyl iodide, dimethyl sulfate, methyltosylate) in proton polar ethanol, aproton аpolar, aproton dipolar solvents (dioxane-1,4, acetonitrile, dimethyl formamide, dimethyl sulfoxide) was studied. It was shown, that the reaction goes in two directions on atom nitrogen N-3 and oxygen O-4. It is find, that N-3/O-4 relation depends on nature of methylation agents, solvent and temperature.

Ключевые слова: алкилирование, хиназолин-4-он, «мягкий» и «жесткий», алкилирующие агенты, йодистый метил, диметилсульфат, метилтозилат, полярный этанол, аполярный, апротондиполярный растворители, диоксан-1,4, ацетонитрил, диметилформамид., диметилсульфоксид.

Библиографическое описание: Саиткулов Ф.Э., Элмурадов Б.Ж., Гиясов К. АЛКИЛИРОВАНИЯ ХИНАЗОЛИН-4-ОНА "МЯГКИМ" И "ЖЕСТКИМ" АЛКИЛИРУЮЩИМИ АГЕНТАМИ // Universum: химия и биология : электрон. научн. журн. 2022. 1(103). URL: https://7universum. com/ru/nature/archive/item/14 723

Keywords: methylation, qinazolin-4-on, "soft" and "hard", alkylation agents, methyl iodide, dimethylsulfate, methyltosylate, proton polar ethanol, aproton apolar, aproton dipolar solvents, dioxane-1,4, acetonitrile, dimethyl formamide, dimethyl sulfoxide, atom nitrogen N-3 and oxygen O-4.

Введение

Известно, что метилирование производных пиримидина и хиназолин-4-она протекает в разных направлениях с образованием одного или двух изомеров [1]. Так, если 2-оксохиназолин-4-он алкили-руется по атому N-1 и N-3 или одновременно по этим двум центрам [2], то метилирование 2-тиоксо-хиназолин-4-она идет, в основном, по «мягкому» реакционному центру, которым является атом серы [3]. Второй возможный изомер 2-тиоксо-3-метилхина-золин-4-он образуется в небольших количествах [1, 3]. Метилирование 2-аминохиназолин-4-она метилирующими агентами различной природы происходит преимущественно по атому N-3 [5]. В случае использования «жестких» агентов, например, метилтозилат, в зависимости от природы растворителя продукты метилирования также образуются по атому О-2 2-оксохиназолин-4-он, О-4 2-оксо-, -тиоксо-, -метилтио-, -амино-, -метиламинохиназолин-4-оны [4-8]. Поэтому в случае этих субстратов можно ожидать изменения направления реакции алкилирования.

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР 1Н регистрировали на спектрометре UNITY 400 plus (Varian) с рабочей частотой 400 МГц в смеси растворителей ССЦ+ДМСО^6. Гексаметилдисилоксан (ГМДС) использовали в качестве внутреннего стандарта в спектрах ЯМР 1Н. Также проводили гахохроматографические исследования с применением хроматографов "Хроматэк -Кристалл 5000" и "ХРОМАТЭК КРИСТАЛЛ" с масс-спектрометрическим детектором (РФ).

Получение 4-хлорхиназолин-4-она

В ампулу помещали 2 ммоль хиназолин-4-она и 2 ммоль хлорокиси фосфора. Ампулу запаивали и нагревали на масляной бане при 140°С в течение шести часов. После этого реакционную массу охлаждали, растворяли в бензоле, промывали 5%-ным

раствором основания гидроксида натрия и отгоняли растворитель после обычной обработки. Выделено 0,421 г (81%) продукта с Т.пл. = 206°С (гептан). Rf=0,88 (бензол: ацетон 5:2).

Получение 4-метоксихиназолин-4-она

Смесь 1,46 г (1 ммоль) 4-хлорхиназолин-4-она и 15 мл раствора метилата натрия, полученного растворением 0,023 г 1 (ммоль) натрия в метаноле, кипятили в течение двух часов. Охлаждали, разбавляли водой, сушили. Выделено 0,2 г (72%) продукта с Т.пл. = 262°С (этанол).

Rf=0,89 (бензол: ацетон 5:2).

Общая методика метилирования хиназолин-4-она

К раствору или суспензии (0,05 моль) хиназолин-4-она в 50 мл абсолютного растворителя добавляли гидрид натрия (0,05 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут. Капли (0,05 моль) йодистого метила (диметилсульфат, метилтозилат) добавляли к 5 мл растворителя. Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 24 часов или при 80-90°С в течение 4 часов, отгоняли растворитель, остаток обрабатывали водой. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили. Изомерный состав и соотношение изомеров определяли с помощью спектроскопии ЯМР 1Н.

В данной работе мы решили использовать в качестве метилируюшего агента его простейшего представителя - хиназолин-4-она. В молекуле этого соединения в реакции метилирования должны участвовать, в основном, атомы азота N-3 и кислорода 0-4. Возможность участия в реакции атома азота N -1 маловероятна из-за наличия двойной связи N-1^2.

Молекула хиназолин-4-она [I] под действием гидридов щелочных металлов образует анионы [II], в которых происходит перераспределение отрицательного заряда по Система N-3-^4^-4:

O

NH

N

MeH^ -H

I

II

O

N

N

© Me

Me = Li,Na,K

Амбидентатный анион натриевой соли алкилиру-ется действием алкилирующих агентов по атому N-3 и O-4. Действительно, метилирование натриевой соли

йодидом метила, диметилсульфат или метилтозилат протекает по этим атомам с образованием 3-метил-хиназолин-4-она [III] и 4-метоксихиназолина [IV].

О

N

^СИ3

III

ОСН

N

Метилирование натриевой соли хиназолин-4-она проводили йодидом метила, диметилсульфатом и метилтозилатом. В качестве растворителя использовали неполярный диоксан-1,4, полярный протонный этанол, полярный апротонный ацетонитрил, полярные апротонные растворители диметилформамид

(ДМФА) и диметилсульфоксид (ДМСО). Реакции проводили при 20-25°С и при нагревании на водяной бане (80-90°С). Полученные результаты соотношения изомеров приведены в таблице.

Таблица 1.

Соотношения изомеров №Ю4 при метилировании хиназолин-4-она

№ Исходное соединение Алкилирующий агент Растворитель Температура 0С Продолжи тельность в час O4%

1. Хиназолин-4-он СШ этанол 20-25 24 N400

2. Хиназолин-4-он СШ этанол 77-78 4 №-90 04-10

3. Хиназолин-4-он CHзOTs этанол 20-25 24 -

4. Хиназолин-4-он CHзOTs этанол 77-78 4 №-100

5. Хиназолин-4-он (СНз)2SO4 этанол 20-25 24 -

6. Хиназолин-4-он (СНз)2SO4 этанол 77-78 4 -

7. Хиназолин-4-он СШ диоксан-1,4 20-25 24 №-40 04-60

8. Хиназолин-4-он СШ диоксан-1,4 80-90 4 №-100

9. Хиназолин-4-он CHзOTs диоксан-1,4 20-25 24 -

10. Хиназолин-4-он CHзOTs диоксан-1,4 80-90 4 №-60 04-40

11. Хиназолин-4-он (СНз)2SO4 диоксан-1,4 20-25 24 №-100

12. Хиназолин-4-он (СНз)2SO4 диоксан-1,4 80-90 4 №-100

13. Хиназолин-4-он СШ ДМФА 20-25 24 №-100

14. Хиназолин-4-он СШ ДМФА 80-90 4 04-100

15. Хиназолин-4-он CHзOTs ДМФА 20-25 24 №-100

16. Хиназолин-4-он CHзOTs ДМФА 80-90 4 №-100

17. Хиназолин-4-он (СНз)2SO4 ДМФА 20-25 24 -

18. Хиназолин-4-он (СНз)2SO4 ДМФА 80-90 4 -

19. Хиназолин-4-он СШ ацетонитрил 20-25 24 -

20. Хиназолин-4-он СШ ацетонитрил 80-90 4 -

21. Хиназолин-4-он CHзOTs ацетонитрил 20-25 24 -

22. Хиназолин-4-он CHзOTs ацетонитрил 80-90 4 -

23. Хиназолин-4-он (СНз)2SO4 ацетонитрил 20-25 24 -

24. Хиназолин-4-он (СНз)2SO4 ацетонитрил 80-90 4 -

25. Хиназолин-4-он СШ ДМСО 20-25 24 -

26. Хиназолин-4-он СШ ДМСО 80-90 4 -

27. Хиназолин-4-он CHзOTs ДМСО 20-25 24 -

28. Хиназолин-4-он CHзOTs ДМСО 80-90 4 -

29. Хиназолин-4-он (СНз)2SO4 ДМСО 20-25 24 №-100

30. Хиназолин-4-он (СНз)2SO4 ДМСО 80-90 4 №-5 №-87 O4-8

Как видно из данных, приведенных в таблице, метилирование натриевой соли йодидом метила в этаноле, диоксане-1,4, ацетонитриле приводит к образованию, в основном, продукта N-3-метилирования хиназолин-4-она (III), что объясняется «мягким» атомом азота N-3 и метилирующего агента, что кор-релируется принципом Пирсона [8]. Доля 4-меток-сихиназолина (IV) увеличивается в ходе реакции при нагревании (80-90°С).

При переходе на «жесткие» метилирующие агенты - диметилсульфат и метилтозилат, соотношение N-3/O-4 значительно снижается.

Оно составляло почти 1:3 для йодистого метила и диметилсульфата в этаноле, а также в ацетонитриле. При использовании ДМФА и ДМСО фракция (III) резко уменьшается или вообще не образуется.

Соотношение изомеров №3Ю-4 определяли путем измерения относительной интегральной интенсивности протонов метильных групп в N-3 и 0-4. Химические сдвиги этих протонов сравнивали со сдвигами 3-метилхиназолин-4-она ((III)) и 4-меток-сихиназолина (IV).

Соединение III синтезировано метилированием соединения 1 метил йодида в этаноле в присутствии гидрида натрия по схеме:

о

NH

N

CH3I

Синтез соединения (IV) осуществляли из (I) и хлорида фосфора с последующей обработкой полученного 4-хлорхиназолина (V) метилатом натрия в абсолютном метаноле по реакциям:

о

N

N-CH3

<У

III

о

N

NH

POCI

N

N

CH3ONa,

V

N

N

IV

Таким образом, выявлено, что метилирование хиназолин-4-она, в отличие от соответствующих хи-назолин-4-онов, протекает преимущественно через два реакционных центра N-3 и О-4.

Список литературы:

1. Шахидоятов Х.М., Ходжаниязов Х.У. Функционально замещенные пиримидины. Ташкент: Наука, 2010. 314 с.

2. Ураков Б.А. Множественная реакционная способность 2-оксо-, -тиоксо-, ацетиламино-, -метоксикарбониламино-4-оксихиназолинов в реакциях метилирования: Дис... канд. хим. наук. Алма-Ата. КазГУ, 1990. - 160 с.

3. Самиев Р.А. Алкилирование окружающих анионов амино (тиоксо) хиназолонов-4: Дис... канд. хим. наук. Ташкент. ИХРВ имени Юнусова А.Ю. 1989 г. - 138 с.

4. Нурбаев Х.И. Алкилирование полидент -анионов 2-оксо-, -тиоксо-, -селеноксо-, -метилэтил-, -амино-6-метил, 2-тиоксо-6-фенилпиримидинонов-4-алкилгалогенидов С4-С9: Дисс...канд. Химические науки. Ташкент. ИХРВ имени Юнусова А.Ю. 1998 г. - 128 с.

5. Саиткулов Ф.Э., Алимова М.Ж., Шахидоятов Х.М. Алкилирование 2-фенилхиназолин-4-она «мягкими» и «жесткими» метилирующими агентами. ИЗ РУЗ. 2011. № 3 . - С. 51.

6. F.E. Saitkulov, B.Zh. Elmuradov. Influence of the nature of the methylating agent and solvent on the directions of the methylation reaction of 2n (methyl-, -phenyl-, -p-nitrophenyl) quinazolin-4-ones.2022/7/30

7. F.E. Saitkulov, B.J. Elmuradov, N. Sh. Ropijonova. Methylation of quinazolin-4-one with "soft" and "hard" methylating agents. International Journal of Development and Public Policy | e-ISSN: 2792-3991 | www.openaccessjour-nals.eu | Volume: 1 Issue: 8.