CC BY
15
ФАРМАКОЛОГИЯ. ТОКСИКОЛОГИЯ
А. И. Луганченко, М. С. Новиков, А. А. Озеров
Волгоградский медицинский научный центр, лаборатория медицинской химии
АЛКИЛИРОВАНИЕ 6-М ЕТИЛУРАЦИЛА ТОЛУОЛСУЛЬФОНАТОМ 2-(2-НАФТИЛОКСИ)ЭТАНОЛА
УДК 547.854
1-[2-(2-Нафтилокси)этил]-6-метилурацил и 1,3-ди[2-(2-нафтилокси)этил]-6-метилурацил синтезированы с выходом 19 % и 54 % путем алкилирования калиевой соли 6-метилурацила л-толуолсульфонатом 2-(2-нафтилокси)этанола в растворе диметилсульфоксида.
Ключевые слова: 6-метилурацил, толуолсульфонат, алкилирование.
А. I. Luganchgenko, V. S. Novikov, A. A. Ozerov
ALKYLATION OF 6-METHYLURACIL WITH TOLUOLSULFONATE OF 2(2-NAPHTHYLOXY) ETHANOL
1-[2-(2-Naphthyloxy)ethyl]-6-methyluracil and 1,3-di[2-(2-naphthyloxy)ethyl]-6-methyluracil were synthesized with yields of 19 % and 54 % by alkylation of 6-methyluracil potassium salt with p-toluenesulfonate of 2-(2-naphthyloxy)ethanol in dimethylsulfoxide solution.
Key words: 6-methyluracil, toluenesulfonate, alkylation.
1
N -Замещенные производные урацила демонстрируют разнообразную фармакологическую активность. В последние годы среди них были найдены новые соединения, обладающие выраженным антипаразитарным действием [2, 6]. Несмотря на то, что известные методы синтеза ^-замещенных производных урацила достаточно разнообразны [3, 4], в ряде случаев, особенно при наличии заместителя в положении 6 пиримидиновой системы, их эффективность остается недостаточной [1, 7]. При этом разработка новых способов селективного алкилирования 6-замещенных производных урацила [5] требует соответствующих аналитических стандартов, полученных известными методами.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Синтез аналитических образцов ^-моно- и
1 3
N ^ -дизамещенных производных 6-метилу-рацила для разработки новых методов региосе-лективного ^-алкилирования соединений пи-римидинового ряда.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
1 13
Спектры ЯМР Ни С регистрировали на спектрометре «Bruker Avance 400» (400 МГц для 1H и 100 МГц для 13С) в ДМСО-De, внутренний стандарт тетраметилсилан. Тонкослойную хроматографию выполняли на пластинах «Сорбфил» (Россия), используя в качестве элюента смесь хлороформ-метанол (20:1). Пластины проявляли с помощью УФ-лампы VL-6.LC (Франция). Температуры плавления измерены в стеклянных капиллярах на приборе «Mel-Temp 3.0» (Laboratory Devices Inc., США).
1 -[2-(2-Нафтилокси)этил]-6-метилурацил и 1,3-ди[2-(2-нафтилокси)этил]-6-метилу-рацил. 5,0 г (0,040 моль) 6-метилурацила и 2,5 г (0,042 моль) 95%-го калия гидроксида растворяют в 20 мл воды, раствор упаривают досуха в вакууме при температуре бани 80-85 оС, дважды упаривают в вакууме с 20 мл толуола, остаток растворителя удаляют при температуре 80-90 оС и остаточном давлении 4-5 мм рт. ст. в течение 2 ч и получают 6,7 г (100 %) безводной калиевой соли 6-метилу-рацила.
Суспензию 2,5 г (0,015 моль) этой соли перемешивают в 100 мл безводного диметил-сульфоксида при температуре 80-90 оС в течение 30 мин, добавляют в один прием 6,2 г (0,015 моль) л-толуолсульфоната 2-(2-нафти-локси) этанола и перемешивают 1 ч при той же температуре, при этом происходит полное растворение осадка.
Раствор упаривают в вакууме на кипящей водяной бане, остаток охлаждают, добавляют 100 мл воды, перемешивают, охлаждают в течение суток при температуре 0-5 оС, фильтруют, осадок на фильтре промывают 20 мл воды, сушат на воздухе и получают 5,2 г смеси продуктов алкилирования.
Полученное вещество распределяют между 200 мл хлороформа и 200 мл 5%-го раствора калия гидроксида, органическую фазу дополнительно экстрагируют 2 раза по 100 мл 5%-го раствора калия гидроксида.
Объединенную водную фазу подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 12, выдерживают при температуре 0-5 оС в течение 24 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 25 мл воды, сушат на воздухе, дважды кристаллизуют из 50 мл 95%-го этилового спирта и получают 0,85 г (19 %) 1-[2-(2-нафтилокси)этил]-6-метилурацила в виде светло-желтого кристаллического вещества, Т. пл. 217-220 оС, Rf 0,56. Спектр ЯМР 1Н, б, м. д.: 2,35 с (3Н, СНз); 4,17 т (2Н, 6 Гц, СН2); 4,29 т (2Н, 6 Гц, СН2); 5,52 с (1Н, Н5); 7,12-7,47 м (4Н, арил); 7,76-7,83 м (3Н, арил), 11,28 с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13С, б, м. д.: 23,11; 46,46; 68,68; 104,52; 110,19; 121,75; 127,13; 129,85; 130,10;
130,89; 131,98; 132,81; 137,56; 155,01; 158,11; 159,25; 165,88.
Органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме при температуре 80-90 оС, остаток дважды кристаллизуют из 200 мл 95%-го этилового спирта и получают 1,90 г (54 %) 1,3-ди[2-(2-нафтилокси)этил]-6-метилурацила в виде светло-желтого кристаллического вещества, Т. пл. 154,5-157,5 оС, Rf 0,78. Спектр ЯМР 1Н, б, м. д.: 2,39 т (3Н, СН3); 4,21-4,28 м (6Н, СН2); 4,34 т (2Н, 6 Гц, СН2); 5,70 с (1Н, Н5); 7,00-7,48 м (8Н, арил); 7,68-7,83 м (6Н, арил).
б, м. д.: 23,08; 47,62 110,17; 121,76; 121,86 129,86; 130,03; 130,11 131,98; 132,61; 132,81 156,96; 159,25; 159,36
Спектр ЯМР 13С, 67,40; 68,67; 103,77;
126,99 130,81 137,54 164,71.
127,13 130,89 137,56
129,73 131,85 155,13
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В качестве аналитических стандартов для исследования селективности взаимодействия урацила с различными алкилирующими агентами нами были выбраны производные 6-метил-урацила с 2-(2-нафтилокси)этиль-ными заместителями при атомах азота, являющиеся хорошо кристаллизующимися веществами с различной хроматографической подвижностью.
Для получения этих соединений было осуществлено алкилирование калиевой соли 6-метил-урацила в «классических» условиях - в полярном апротонном растворителе при повышенной температуре в соответствии со схемой:
O
1МН
А,
O
1чн
3 H 3 I
+
н3с
O
N^0
о
о
Алкилирование 6-метилурацила л-толу-олсульфонатом 2-(2-нафтилокси)этанола в присутствии избытка калия карбоната в среде безводного диметилформамида при температуре 8085 оС дало неудовлетворительные результаты, однако использование в качестве субстрата отдельно приготовленной калиевой соли 6-- и замена растворителя на диметилсульфоксид позволили получить целевой продукт ^-моноза-мещения с
о
приемлемым выходом (19 %) наряду с продуктом ^^3-дизаме-щения (54 %).
Разделение смеси продуктов алкилирования было осуществлено на основании различия их кислотно-основных свойств методом экстракции щелочью из раствора в хлороформе. Последующая двукратная кристаллизация из 95%-го этилового спирта дала гомогенные по данным ТСХ и ЯМР соединения.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Осуществлен синтез аналитически чистых образцов ^-моно- и ^^3-дизамещенных производных 6-метилурацила, содержащих 2-(2-нафтилокси)этильные заместители при атомах азота. Полученные соединения могут быть использованы в качестве стандартов при разработке новых методов селективного ^-алкили-рования 6-метилурацила и его аналогов хроматографиче-скими или спектральными методами.
ЛИТЕРАТУРА_
1. Новиков М. С., Озеров А. А. // Хим. гетеро-циклич. соед. - 2005. - № 7. - С. 1071-1075.
2. Martinez-Botella G, Loch J. T, Green O. M. [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2013. - Vol. 23. -P. 169-173.
3. Novikov M. S., Ozerov A. A., Brel A. K. [et al.] // Chem. Heterocyclic Comp. - 1996. - Vol. 32, № 3. -P. 328-332.
4. Ogilvie K. K, Hamilton R. G, Gillen M. F. [et al.] // Can. J. Chem. - 1984. - Vol. 62. - P. 1621.
5. Ozerov A., Novikov M., Khandazhinskaya A., [et al.] // Heterocycles. - 2017. - Vol. 94, № 5. -P. 912-922.
6. Talamas F. X., Abbot S. C, Anand S. [et al.] // J. Med. Chem. - 2014. - Vol. 57. - P. 1914-1931.
7. Wu F., Buhendwa M. G, Weaver D. F. // J. Org. Chem. - 2004. - Vol. 69. - P. 9307-9309.
