CC BY
12Cl]+ (1), 193/195 (22/8), 165/167 (40/13), 157 (21), 129 (100), 108 (9), 91 (55), 75 (15), 65 (40). Соединение VIII6: масс-спектр т е. (101Н, %): 300/302 М+ (35/12), 265 [М-С1]+ (0.5), 193/195 (23/8), 165/167 (34/10), 157 (19), 129 (100), 108 (9), 91 (49), 75 (14), 65 (40).
1,1'- [ [(2Z)-2-(xлopмeтилeн)циклoпpoпaн-1,1-диил]бис(окси)]бис(4-хлорбеюол) (IX): Т.кип. 214°С (1 мм.рт.ст.). Спектр ЯМР 1Я (CDC13, 5, м.д.): 2.03 (д, 2Н, цСН2, J=2.7), 6.89 (т, 1Н, СНС1, J=3.2), 7.06 - 7.3 (м, 8Н, Ph). Спектр ЯМР 13С (CDC13, 5, м.д.): 21.06 (пСН2); 85.27 (цС); 114.23 (=СНС1); 118.25 (орто-Ph); 125.23 (цС=); 128.16 (Ph); 129.48 (мета-Ph); 154.19 (Ph). Масс-спектр т/е, (101Н, %): 340/342/344/346 М+ (1), 339/341/343/345 [М-1]+ (1), 303/305/307 (1), 213/215/217 (43/27.5/5), 185/187/189 (45/27.5/5), 177/179 (27/8), 149/151 (100/31), 128/130 (14/4),
125/127 (82/32), 111/113 (46/17), 99/101 (27/10), 85/87 (8.5/3), 75 (75), 63 (14), 50 (15).
ЛИТЕРАТУРА
1. Казакова А.Н., Злотский С.С. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2011. Т. 54. Вып. 3. С. 3-6; Kazakova A.N., Zlotskiy S.S. // Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 2011. V. 54. N 3. P. 3-6. (in Rusian)
2. Арбузова T.B. Синтезы замещенных гем.-дихлорцикло-пропанов и реакции на их основе. Дисс. ...к.х.н. Уфа. 2006. 111 с;
Arbuzova T.V. Synthesis of substituted gem.-dichloro-cyclopropanes and reactions on their base. Kandidate dissertation for chemical science. Ufa. 2006. 111 p.
3. Ганиуллина Э.Р., Злотский C.C., Вороненко Б.И., Куттауа А. Абдухади. // Башк. хим. журнал. 2007. Т. 14. №3. С. 44^6;
Ganiullina E.R., Zlotskiy S.S., Voronenko B.I., Kuttaua A. Abduhadi. // Bashkir. Khim. Zhurn. 2007. V. 14. N 3. P. 44-46 (in Russian).
Кафедра общей и аналитической химии
УДК 547.584, 547.852.7
Т.А. Бобова, A.A. Шетнев, М.С. Черкалин, A.B. Колобов, В.В. Плахтинский
АЛКИЛИРОВАНИЕ 4-К-ЗАМЕЩЕННЫХ-2Н-ФТАЛАЗИН-1-ОНОВ
(Ярославский государственный технический университет) e-mail: bobovata@ystu. ru
Взаимодействием 4-Я-замещенных-2Н-фталазин-1-онов с алкилирующими агентами различной активности синтезирован ряд новых NH-производных фталазинона.
Ключевые слова: производные фталазина, N-алкилирование
Препараты на основе фталазина используются в качестве противовоспалительных и обезболивающих средств [1,2], а также проявляют нейролептическую [3], бронхолитическую [4] и противодиабетическую активность [5]. В этой связи разработка путей синтеза новых производных фталазина является актуальной задачей. Настоящая работа посвящена получению ряда новых N алкилпроизводных соединений этого класса.
4-Хлор-2Н-фталазин-1-он (1а) получали обработкой 1,4-диоксифталазина оксихлоридом фосфора с последующим гидролизом в уксусной кислоте [6]. 2Н-Фталазин-1-он (16) получали исходя из у-кстокислоты — продукта окислительного расщепления нафталина [7].
Остальные 4-К-замещенные-2Н-фталазин-1-оны синтезировали из продуктов конденсации фталевого ангидрида с малоновой [8] и фенилук-сусными кислотами [9].
Синтез 4-К-замещенных-2Н-фталазин-1 -онов (1в-д) был осуществлен взаимодействием у-кетокарбоновых кислот с гидразингидратом в спиртовом растворе [10].
Ранее в работе [11] сообщалось о проведении алкилирования ЫН-кислот, содержащих фта-лазиноновый фрагмент с использованием сильных оснований, таких как трет-бутокспд калия и гидрид натрия. Нами было показано, что алкилирова-ние подобных структур с успехом происходит в условиях, аналогичных алкилированию производных пиридазинона с применением системы карбонат калия - ДМФА [10]. Избыток алкилирующего агента варьировался от 1,3 моль в случае бензил-галогенидов, до 1,5 моль для фенацилбромидов. Температурный режим реакции определялся активностью алкилирующего агента. В случае применения галогенацетамидов и бензилгалогенидов реакция проводилась при 90 °С, а в случае фена-
цилбромидов - при комнатной температуре. Увеличение времени реакции приводит к осмолению продуктов.
Помимо вышеперечисленных алкилирую-щих агентов, были опробованы эфиры алифатических галогензамещенных карбоновых кислот, а также эпихлоргидрин. Алкилирование соединения (1) эфиром хлоруксусной кислоты и последующий гидролиз позволили получить кислоту (4в). Для взаимодействия фталазинона (1) с эпихлоргидри-ном, ввиду склонности последнего к образованию полимерных продуктов, была использована система гидроксид калия - карбонат калия [12]. Реакция проводилась при температуре 20-25°С.
Cl
IV
I
NH
O 2 в
R= a-Cl, f>- II, Fi - СИЗ, г - Ph д - 4-Cl-Ph
O
I Cl^OMe O 2. NaOH, H2O
X
Схема Scheme
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Спектры 'Н ЯМР 5% растворов анализируемых соединений в ДМСО-сЬ, с внутренним стандартом ТМС записьшали на приборе "Bruker MSL-300". Ниже приводятся общие методики синтеза продуктов алкилирования фталазинонов и характеристики отдельных соединений.
Инфракрасные спектры снимались на Фурье-спектрометре Perkin-Elmer «Spectrum RX-1». Кристаллические вещества анализировались в виде суспензии в вазелиновом масле.
Спектры электронной ионизации записьшали на приборе GC/MS Perkin-Elmer «Clarus 500». Масс-спектрометр — квадрупольный, энергия ионизации 70 эВ, температура источника ионизации 180°С, частота сканирования - 5 с"1, диапазон масс - 30 - 500 Да. Калибровка масс-спектрометра проводилась по перфтортрибутиламину.
Колонка газового хроматографа - капиллярная Elite 5MS, длина 30 метров, диаметр 0,25 мм, толщина фазы 0,25 мкм.
Общая методика алкилирования соединений (1) а-галогенацетамидами. Смесь 0,006 моль ЫН-кислоты 1, 0,006 моль а-галогенацет-амида и 0,0078 моль К2СОз в 10 мл ДМФА нагревали при 90°С в течение 2 ч. Охлаждали, высаж-дали в 50 мл воды, фильтровали, кристаллизовали из смеси этанол-ДМФА
2-(1-Оксо-4-хлорфталашнил)-Л'-(4-меток-сифенил)-2-метилацетамид 5а (Я' = 4-СН30-Р11, Я"= СН3). ЯМР ^ 8 м.д.: 1.65 (д, ЗН, /=7.0 Гц); 3.71 (с, ЗН); 5.52 (кв, 1Н, /=7.0 Гц); 6.87 (д, 2Н, /= 8.7 Гц); 7.46 (д, 2Н, /=8.7 Гц); 7.97-8.01 (м, ЗН); 8.33 (д, 1Н, /=7.6 Гц); 9.95 (уш с, 1Н). Выход 33%. Т. пл. 150-152°С. ИК спектр, см1: 3252 (ЪГН), 1652 (С=0), 1534 (С=0), 1597(Аг), " 1506 (Аг), 1210 (О-СНз). Най-
дено: С 59,34%, Н 4,42%, N 11,70%, С18Н16СШ30з . Вычислено: С 60,43%, Н 4,51%, N 11,74%.
2-(1-Оксофталашнил)-Л^-(2-фторфенил)-2-метилацет-амид 56 (Я'=2-Г-Р11, К"=СН3). ЯМР 1Н: 8, м.д.: 1.63 ( д, ЗН, /=7.0 Гц); 5.71 (кв, 1Н, /=7.0 Гц); 7.11-7.26 (м, ЗН); 7.70-7.75 (м, 1Н); 7.84-7.96 (м, ЗН); 8.27
9.82 (уш. с, 1Н). Выход 53%. Т.
65,47%, Н 4,23%, N 13,15%, СпНнГ^зОг . Вычислено: С 66,59%, Н 4,53%, N 13,50%. ИК спектр, см1: 3246 (ОТ), 1667 (С=0), 1642 (С=0), 1615 (Аг), 1593 (Аг), 1190 (С-Р). М8: 200 (52), 172 (100), 131 (28), 76 (25).
2-(1-Оксофталазин-2 (1Я)-ил)-Л?-фенил-иропанамид 56 (Я'=РЬ. К"=СН3). Выход 58%. Т. пл. 168-170°С. Найдено: С 69,34%, Н 5,32%, N 14,20%, С17Н15Кз02 . Вычислено: С 69,61%, Н 5,15%, N 14,33%. ИК спектр, см1: 3251 (ЪГН), 1649 (С=0), 1554 (С=0), 1609 (Аг), 1597 (Аг), 1588 (Аг). М8: т/г = 293 (М+), 200 (50), 172 (100), 131 (30), 103 (20), 77(21).
№(5-Хиор-2,4-диметоксифенил)-2-(4-метил-1-оксофталазин-2(1Д)-ил) ацетамид 5в (11'=2,4-- 5хлорфенил, Я"=Н). ЯМР 8 м.д.: 2.56 (с, ЗН); 3.87 (с, ЗН); 3.91 (с, ЗН); 4.98 (с, 2Н); 6.86 (с, 1Н); 7.86-7.97 (м, 4Н); 8.28 (д, 1Н, /=7.7 Гц), 9.50 (уш. с, 1Н). Выход 75%. Т. пл. 170-172 °С. Найдено: С 57,79%, Н 4,69%, N 10,29%, С19Н18С11Кз04.Вычислено: С 58,84%, Н 4,68%, N 10,83%. ИК спектр, см1: 3256 (Ш), 1657 (С=0), 1538 (С=0), 1594(Аг), 1508 (Аг), 1392 (Аг), 1213 (О-СН3).
O
R
2-[4-(4-Хлорбензил)-1-оксофталазин-2(1Я)-ил]-ЛГ-фенилацетамид 5д (Я'=РЬ, К"=Н). ЯМР :Н: 8 м.д.: 4.33 (с, 2Н); 7.06 (т, 1Н, /=7.4 Гц); 5.00 (с, 2Н); 7.22-7.40 (м, 7Н); 7.60 (д, 2Н, 7=7.4 Гц); 7.73-7.78 (м, ЗН); 8.29 (т, 1Н, 1=7.4 Гц), 10.30 (с, 1Н). Выход 36%. Т. пл. 138-140 °С. Найдено: С 67,90%, Н 4,10%, N 10,10%, СгзН^СШзОг.Вычислено: С 68,40%, Н 4,49%, N 10,40%. ИК спектр, см1: 3159 (Щ), 1685 (С=0), 1662 (С=0), 1608 (Аг).
Общая методика алкилирования соединений (1) бешилгалогенидами. Смесь 0,006 моль ЫН-кислоты 1 или и 0,0078 моль а-галогенацетамида, 0,009 моль К2СОз в 10 мл ДМФА нагревали при 90 °С в течение 5 ч. Охлаждали, высаждали в 50 мл воды, фильтровали, кристаллизовали из смеси этанол-ДМФА.
2-(2-Хлор-6-фторбензил)-фталазин-1(2Я)-он 36 (Х=2-С1, б-Б). ЯМР 8 м.д.: 5.48 (с, 2Н); 7.22 (т, 1Н, 7=8.8); 7.32 (д, 1Н, 7=8.1); 7.40 (т, 1Н; 7=7.4); 7.84-7.92 (м, ЗН); 8.29 (д, 1Н, 7=7.4), 8.34 (с, 1Н). Выход 78%. Т. пл. 136-140°С. Найдено: С 62,31%, Н 3,88%, N 9,73%, С^Нк^СЩгОь Вычислено: С 62,40%, Н 3,49%, N 9,70%. ИК спектр, см"1: 1680 (С=0), 1660 (С=0), 1606 (Аг), 760 (С-Аг). М8: 252 (100), 131 (52), 88 (45), 62 (26).
Синтез (4-метил-1-оксофталазин-2(1Д)-ил)-уксусной кислоты 4в. Смесь 30 г (0,187 моль) 4 - метил-2Н-фталазин-1-она 1, 40,4 г (0,29 моль) К2СОзи 24,4 г (0,24 моль) метилового эфира хлоруксусной кислоты в 100 мл ДМФА выдерживали при 90-100°С в течение 5 ч. Прибавляли раствор 21 г (0,37 моль) КОН в 200 мл воды и нагревали в течение 1-2 ч до растворения осадка. Реакционную смесь охлаждали, смешивали с 62 мл уксусной кислоты, фильтровали. ЯМР 1Н: 8 м.д.: 2.56 (с, ЗН); 4.74 (с, 2Н); 7.82-7.88 (м, ЗН); 8.28 (д, 1Н, 7=7.8); 12.8 (с. 1Н). Выход 70%. Т. пл. 105-108 °С. Найдено: С 58,77%, Н 4,52%, N 12,58%, СпН^гОз. Вычислено: С 60,55%, Н 4,62%, N 12,84%. ИК спектр, см1: 2719 (уОН), 1731 (С=0),
1630 (С=0), 1584 (Ar), 974(5 ОН).
Синтез эпоксида 2в осуществляли по методу [12]. ЯМР 1Я: 8 м.д.: 2.56 (с, ЗН); 2.65 (м, 1Н); 2.78 (т, 1Н, 7=4.5), 3.32(уш. с. 1Н); 4.24 (м, 2Н); 7.87 (м, ЗН); 8.27 (д, 1Н, 7=7.8). Выход 52%. Т. пл. 142-145 °С. Найдено: С 65,31%, Н 5,57%, N 12,82%, C12H12N202. Вычислено: С 66,65%, Н 5,59%, N 12,95%. MS: m/z = 216 (М+), 173 (42), 160 (50), 146 (100), 103 (30), 77 (21).
ЛИТЕРАТУРА
1. Dogruer D., Kupeli E., Yesilada E., Sahin F. // Arch. Pharm. 2004. V. 337. N 6. P. 303-310.
2. Takay M., Sato M. // J. Med. Chem. 1979. V. 22. N 1. P. 53-58.
3. Norman M.H., Rigdon G.C., Navas III, F., Cooper B.R. //
J. Med. Chem. 1994. V. 37. N 16. P. 2552-2563.
4. Masahisa Y. J., Kamei K., Koga K., Akima M., Kuroki
T., Ohi N. // J. Med. Chem. 1993. V. 36. N 25. P. 40524060.
5. De Frozo RA. // Diabetologia. 1992. V. 35. N 5. P. 389-397.
6. Бузыкин Б.И., Быстрых А.П., Столяров А.П., Китаев
Ю.П. // Химия гетероциклических соединений. 1978. Т. 5. №7. С. 699-707;
Buzykin B.I., Bystrykh A.P., Stolyarov A.P., Kitaev Yu.P.
// Himiya geterociklicheskih soedineniu. 1978. V. 5. N 7. С. 699-707.
7. Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты. М.: Медицина. 1971. 328 е.; Rubtsov M.V., Baiychikov A.G. Synthetic chemical-pharmaceutical preparations. M.: Meditsyna. 1971. 328 p. (in Russian).
8. Li J.; Zhao, Y.F.; Yuan X.Y.; Xu J.X.; Gong P. // Molecules. 2006. V. 11. N 7. P. 574-582.
9. Ошкая В.П. Ангидридная конденсация. Рига. Зинатне. 1973.205 е.;
Oshkaya V.P. Anhydride condensation. Riga. Zinatne. 1973. 205 p. (in Russian).
10. Колобов A.B., Овчинников K.JI., Данилова A.C., Ко-фанов Е.Р. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2006. Т. 49. Вып. 3. С. 24;
Kolobov A.V., Ovchinnikov K.L., Danilova A.S., Kofanov E.R. // Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 2006. V. 49. N 3. P. 24 (in Russian).
11. Banavara L. M. // J. Med. Chem. 1992. V. 35. N 3. P. 457465.
12. Станисшаускайте A.A. Патент. 135054. 1987. SU; Stanisshauskaiyte A.A. Patent. 135054. 1987. SU.
Кафедра органической химии
