АЛКИЛИРОВАНИЕ 1-ГИДРОКСИИМИДАЗОЛОВ Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.781.1

Куликова Е.А., Басанова Е.И., Перевалов В.П., Никитина П.А. АЛКИЛИРОВАНИЕ 1-ГИДРОКСИИМИДАЗОЛОВ

Куликова Екатерина Андреевна - бакалавр 4-го года обучения кафедры технологии тонкого органического синтеза и химии красителей;

Басанова Елизавета Ивановна - аспирант, инженер 1 категории кафедры технологии тонкого органического синтеза и химии красителей; basanovaei@muctr.ru.

Перевалов Валерий Павлович - доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой технологии тонкого органического синтеза и химии красителей;

Никитина Полина Андреевна - кандидат химических наук, доцент кафедры технологии тонкого органического синтеза и химии красителей; ФГБОУ ВО «Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева», Россия, Москва, 125047, Миусская площадь, дом 9.

В работе был осуществлен синтез ранее не описанных производных N - алкоксиимидазола и N-оксид имидазола. Изучена реакция алкилирования 1-гидроксиимидазолов, протекающая по атому кислорода гидроксильной группы. Рассмотрены спектральные особенности алкилированных производных в сравнении с 3-оксидом имидазола.

Ключевые слова: 1-гидроксиимидазолы; N-алкоксиимидазолы, алкилирование.

ALKYLATION OF 1-HYDROXYIMIDAZOLES

Kulikova E.A., Basanova E.I., Perevalov V.P., Nikitina P.A.

1 D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russian Federation

In this work, the synthesis of previously undescribed derivatives of N-alkoxyimidazole and imidazole N-oxide was realized. The alkylation of 1-hydroxyimidazoles at the oxygen atom of the hydroxyl group has been studied. The spectral features of alkylated derivatives in the presence of imidazole 3-oxide are excluded. Key words: 1-hydroxyimidazoles; N-alkoxyimidazoles, alkylation.

Введение

Производные имидазола занимают важное место в химии гетероциклических соединений благодаря тому, что входят в состав важных биологических объектов, а также представляют интерес в медицинской химии. Молекулы, содержащие имидазольный цикл, обладают широким спектром противовирусной активности [1-4]. Так ранее на кафедре технологии тонкого органического синтеза и химии красителей была обнаружена перспективная активность производных 1-гидроксиимидазола в отношении ортопоксвирусов (рис.1) [5].

=\ «Л1: СН3;

ЙД1: СНг(СН3)2СН2.

Рисунок 1. Производные 1-гидроксиимидазола, обладающие противовирусной активностью в отношении осповакцины.

Целью настоящего исследования является алкилирование производных 1 -гидроксиимидазола с целью получения потенциальных биологически активных соединений.

Экспериментальная часть

Распространённым и удобным методом синтеза 1 -гидроксиимидазолов является конденсация

исходных альдегидов с соответствующими оксимами и ацетатом аммония [6].

Сначала был получен исходный оксим 1 реакцией нитрозирования димедона в растворе серной кислоты (схема 1).

О

MaNO-

Н-50,

Схема 1. Синтез оксима 1.

Затем был получен 1-гидроксиимидазол 2

реакцией конденсации монооксима 1 с 4-

нитробензальдегидом и ацетатом аммония в уксусной кислоте (схема 2).

Схема 2. Синтез 1-гидроксиимидазола 2.

Реакцию алкилирования1-гидроксиимидазола 2 проводили в присутствии йодида калия, карбоната калия в ацетонитриле при кипении (Схема 3).

С1

Сн.СГч

К

К а ■ Н. Ь - З-Р. С 3.4-С1

Схема 3. Алкилирование 1-гидроксиимидазола 2.

■и

За-с

Реакция алкилирования 1 -гидроксиимидазолов может протекать по атому кислорода в гидрокси группе и по азотому азота в гетероцикле [7]. Для того, чтобы доказать О-алкилирование был синтезирован К-оксид имидазола 5 через азометин 4 (схема 4). Реакцию проводили в этаноле с бензиламином при комнатной температуре. 3-Оксид 1-бензилимидазола 5 был получен реакцией конденсации азометина 4 с оксимом 1 в уксусной кислоте при комнатной температуре и длительной выдержки.

Рассмотрим спектр N - алкокси-производного 3

и N - оксида 5 (рис. 2). Сигналы алифатических сно

мн2

протонов метильных и метиленовых групп практически совпадают. У N - оксида 5 ароматические протоны бензильного фрагмента наблюдаются в виде триплета на 7.28 м.д. (1=8,5 Гц) и дублета на 7.01 м.д. (0=7,1 Гц). При алкилировании 1-гидроксиимидазола 2 в спектре соединения 3а протоны бензильного фрагмента наблюдаются в виде синглета на 7.23 м.д.. Багодаря изменению сигналов для бензила можно предположить, что

алкилирование идет гидроксильной группе

по атому кислорода в

ЛГ^О

Схема 4. 3-оксида имидазола 5 через азометин 4.

сп ед * 1 пп

рп ед 6 3-t.fi!?

о

ш

N0?

За

° О

Уи.

1

8,5 8.А Л5 >.« 6-5 6.« Ь.1 4.0 «.О М ЗА И 1.0

П

Рисунок 2. 1Н ЯМР спектр N - алкокси-производного 3а и N - оксида 5 в DMSO-d6 в области 0.5 - 8.5 м.д.

Таким образом, в данной работе исследованы реакции алкилирования 1-гидроксиимидазолов. На примере содениения 3а и модельного N-оксида 5 рассмотрены 1Н ЯМР спектры, подтверждающие протекание О-алкилирования.

Список литературы

1. Wittine K., Babic M. S., Makuc D., Plavec J., Pavelic S.K., Sedic M., Pavelic K., Leyssen P., Neyts J., Balzarini J., Mintas M. Novel 1,2,4-triazole and imidazole derivatives of l-ascorbic and imino-ascorbic acid: Synthesis, anti-HCV and antitumor activity evaluations // Bioorg. Med. Chem., 2012, 20. P. 36753685.

2. Kirsch P., Jakob V., Oberhausen K., Stein S.C., Cucarro I., Schulz T.F., Empting M. Fragment-based discovery of a qualified hit targeting the latency-associated nuclear antigen of the oncogenic kaposi's sarcoma-associated herpesvirus/human herpesvirus 8 // J. Med. Chem., 2019, 62. P. 3924-3939.

3. Peters H.L., Jochmans D., de Wilde A.H., Posthuma C.C., Snijder E.J., Neyts J., Seley-Radtke K.L. Design,

synthesis and evaluation of a series of acyclic fleximer nucleoside analogues with anti-coronavirus activity // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2015, 25. P. 2923-2926.

4. Cheng H., Wan J., Lin M., Liu Y., Lu X., Liu J., Xu Y., Chen J., Tu Zh., Cheng Y.E., Ding K. Design, synthesis, and in vitro biological evaluation of 1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide derivatives as new anti-influenza a agents targeting virus nucleoprotein // Chem. Res. Chin. Univ., 2015, 31(6). P. 942-951.

5. Nikitina P.A., Bormotov N.I., Shishkina L.N. et al. Synthesis and antiviral activity of 1-hydroxy-2-(2-hydroxyphenyl)imidazoles against vaccinia virus // Russ. Chem. Bull., 2019, 68(3). P. 634-637.

6. Никитина П.А., Перевалов В.П. Методы синтеза и физико-химические свойства 1-гидроксиимидазолов, имидазол-3-оксидов и их бензоаннелированных аналогов. // Химия гетероциклических соединений. 2017. 53(2). С. 123-149.

7. Kamitori Y. A convenient synthesis of 4-trifluoromethylimidazol-1-ols. // Heterocycles. 2000. V. 53. № 1. P. 107-113.