CC BY
252
Al
SSM
3. Drewnowska K., Clemo H.F., Baumgarten C.M. Prevention of myocardial intracellular edema induced by St. Thomas Hospital cardioplegic solution. J Mol Cell Cardiol. 1991. № 23 (11). Р. 1215-1221.
4. Жидков И.Л., Кожевников В.А., Иванов В.А. и др. Сравнительная оценка клинического применения кардиоплегических растворов Кустодиол и Консол при коррекции патологии клапанов сердца. URL: http://www.samsonmed.ru/ konsol?id=83 (Дата обращения: 02.02.15).
Zhidkov I.L., Kozhevnikov V.A., Ivanov V.A. i dr. Sravnitelnaya otsenka klinicheskogo primeneniya kardioplegicheskih rastvorov Kustodiol i Konsol pri
korrektsii patologii klapanov serdtsa. URL: http://www.samsonmed.ru/ konsol?id=83 (Data obrascheniya: 02.02.15).
5. Николаева И.Е., Ижбульдин Р.И., Шикова Ю.В., Долганов А.А. Средство для кардиоплегии (варианты). Заявление о выдаче патента Российской Федерации на изобретение № 2406015 от 11.12.2014.
Nikolaeva I.E., Izhbuldin R.I., Shikova Yu.V., Dolganov A.A. Sredstvo dlya kardioplegii (variantyi). Zayavlenie o vyidache patenta Rossiyskoy Federatsii na izobretenie № 2406015 ot 11.12.2014. m
УДК 615.012:633.9
АЛКАЛОИДЫ ДВУХ ВИДОВ ПОДСНЕЖНИКА: ХИМИЧЕСКИЙ СОСТАВ, БИОСИНТЕЗ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Д.О. Боков, И.А. Самылина,
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова»
Боков Дмитрий Олегович - e-maii: [email protected]
В настоящей статье представлен краткий анализ физико-химических и фармакологических свойств, структурных особенностей, а также путей биосинтеза амариллисовых алкалоидов двух представителей рода Подснежник (Galanthus L.) - подснежника Воронова (Galanthus woronowii Losinsk.) и подснежника белоснежного (Galanthus nivalis L.). Информационный обзор представлен в аспекте стандартизации гомеопатических препаратов и лекарственного растительного сырья. Поскольку компонентный состав алкалоидов указанных растений весьма гетерогенен, особый интерес представляют фармакологические эффекты каждой группы в отдельности.
Ключевые слова: подснежник белоснежный, подснежник Воронова, алкалоиды, галантамин, ликорин, настойка гомеопатическая матричная.
This article presents a brief analysis of physicochemical and pharmacological properties, structural features, and Amaryllidaceae alkaloids biosynthesis pathways of the two species of the Snowdrop (Galanthus L.) genus - Galanthus woronowii Losinsk. and Galanthus nivalis L. Review is presented in terms of homeopathic medicines and medicinal plants standardization. Since the snowdrop alkaloid composition is very heterogeneous, the pharmacological effects of each group separately are of particular interest.
Key words: Galanthus nivalis, Galanthus woronowii, alkaloids, galanthamine, lycorine, mother tincture.
Введение
Семейство Атагу1Иасеае _l.St.-HiL является одним из важнейших семейств растений, содержащих алкалоиды. Включает в себя более 1100 видов, объединённых в 85 родов, произрастающих в тропиках и теплых умеренных широтах [1-3]. Алкалоиды семейства Атагу1Иасеае всегда привлекали внимание исследователей в связи с их интересными фармакологическими свойствами.
Среди великого множества амариллисовых алкалоидов наиболее значимым является галантамин - селективный, обратимый конкурентный ингибитор ацетилхолинэстеразы продолжительного действия [4]. В настоящее время галантамин выпускается многими зарубежными фармацевтическими компаниями в виде гидробромида (галантамина г/б) под коммерческими названиями: «Гальнора® СР» (КРКА, Словения), «Галантамин-Тева®» (Тева, Израиль), «Реминил®» (Джонсон & Джонсон, Италия) и др. [5]. Он назначается в комплексной терапии болезни Альцгеймера, полиомиелита и других неврологических расстройств [6].
После исследований галантамина в подснежнике Воронова (Galanthus woronowii Losinsk, рис. 1А)
Н.Ф. Проскуриной с соавт. в 1955 г. [7] его фармакологические свойства вскоре привлекли внимание фармацевтической промышленности. Впервые он был изготовлен компанией Sopharma под названием «Nivalin®» из подснежника белоснежного (Galanthus nivalis L., рис. 1Б) в начале 1960-х годов, но из-за небольшого размера растений и вариабельности содержания галантамина стали использовать другие сырьевые источники [8, 9].
Тем не менее, подснежники продолжают использоваться в гомеопатической практике. В гомеопатию G. nivalis был введён Dr. A. Whiting Vancouver, в нашей стране к медицинскому применению разрешён G. woronowii. Используются разведения D1-D5 настойки гомеопатической матричной (НГМ) двух видов подснежника (рис. 2). Показания к применению: обморочные состояния, мигрень, тупые головные боли, мышечная слабость, а также сердечная недостаточность [12]. Алкалоиды - основные компоненты комплекса биологически активных соединений (БАС) НГМ подснежников. Компонентный состав и количественное содержание алкалоидов являются основными показателями качества, которые контролируются
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
при стандартизации НГМ. Таким образом, химический состав, пути биосинтеза, фармакологические свойства амариллисовых алкалоидов являются важными аспектами при стандартизации лекарственного растительного сырья (ЛРС) и НГМ подснежников.
РИС. 1.
Внешний вид растений рода Galanthus L.: А - подснежника Воронова (Galanthus woronowii Losinsk.) [10]; Б - подснежника белоснежного (ваШп^иэ пмаИэ Ь) [11].
РИС. 2.
НГМ «Galanthus nivalis» [13].
Систематика рода G
Род Galanthus, согласно базе данных World Checklist of Selected Plant Families [14], включает в себя около 19 видов и 2 гибрида естественного происхождения: G. alpinus Sosn., G. angustifolius Koss, G. cilicicus Baker, G. elwesii Hook.f., G. fosteri Baker, G. gracilis Celak., G. ikariae Baker, G. koenenianus Lobin, C.D. Brickell & A.P. Davis, G. krasnovii Khokhr., G. lagodechianus Kem., G. nivalis L., G. peshmenii A.P. Davis & C.D. Brickell, G. platyphyllus Traub & Moldenke, G. plicatus M. Bieb., G. reginae-olgae Orph., G. rizehensis Stern, G. transcaucasicus Fomin, G. trojanus A.P. Davis & Ozhatay, G. woronowii Losinsk., G. x allenii Baker, G. x valentinei Beck.
З.Т. Артюшенко существенно пересматривает систематику рода [1], критически подходя к ранее предложенным классификациям. С учётом целого комплекса признаков (морфологических и анатомических признаков, хромосомных чисел и др.) предложена наиболее совершенная система рода Galanthus L.
Секция 1.
Galanthus
1. П. белоснежный (G. nivalis L.);
2. П. королевы Ольги (G. reginae-olgae Orph.);
3. П. корфский (G. corcyrensis Stern);
4. П. греческий (G. graecus Orph. ex Boiss.);
5. П. Элвиса (G. elwesii Hook.);
6. П. складчатый (G. plicatus Orph.);
7. П. византийский (G. byzantinus Baker);
Секция 2.
Viridifolii Kem.- Nath.
8. П. кавказский (G. caucasicus (Baker) Grossh.);
9. П. альпийский (G. alpinus Sosn.);
РИС. 3.
Биосинтез амариллисовых алкалоидов представителей рода Galanthus L. [9].
Al
SSM
10. П. Борткевича (G. bort-kewitschianus G. Koss);
11. П. икарийский (G. ikariae Baker);
12. П. широколистный (G. platyphyllus Traub et Mold.);
13. П. Краснова (G. krasnovii Khokhr.);
14. П. Фостера (G. fosteri Baker);
15. П. закавказский (G. transcaucasicus Fomin);
16. П. киликийский (G. cilicicus Baker);
17. П. лагодехский (G. lagodechianus Kem.-Nath.) [1].
Биосинтез алкалоидов G. woronowii и G. nivalis.
Биосинтез алкалоидов у представителей рода Galanthus
L., как и у большинства растений семейства Amaryllidaceae (рис. 3.), происходит путем внутримолекулярной окислительной конденсации норбелладинов, производных аминокислот - L-фенилаланина и L-тирозина. Ключевым промежуточным метаболитом является O-метилнорбелладин. В результате окислительной конденсации с орто-пара' фенолом O-метилнорбелладина формируется скелет ликорина, из которого впоследствии синтезируются соединения гомоликоринового типа. Алкалоиды галантами-нового типа синтезируются путём окислительной конденсации с пара-орто' фенолом. Окислительная конденсация с пара-пара' фенолом приводит к образованию структур кринина, гемантамина, тацеттина, нарциклазина и монта-нина. Биогенетический путь синтеза грацилинов начинается с 6-гидроксипроизводных гемантамина, в то время как алкалоиды пликаминового ряда, принимая во внимание их структурные сходства, скорее всего, синтезируются из алкалоидов тацеттинового типа [15, 16, 17].
Компонентный состав алкалоидов G. woronowii и G. nivalis.
Из G. woronowii Н.Ф. Проскурниной с соавт. выделены галантамин, галантин, ликорин и галантамидин. А.П. Яковлевой выделены нивалидин и тацеттин. Установлено, что общее содержание алкалоидов в луковицах G. woronowii составляет 1,8%, а галантамина - 0,36% [7].
Исследования G. nivalis проводили H.G. Boit, G.R. Clemo, D.G.I. Felton, C.K. Briggs. В опытах C.K. Briggs выделил следующие алкалоиды: нивалин (0,0007%), ликорин (0,018%), таццетин (0,04%) - суммарно 0,26%. Согласно H.G. Boit, установлено 10 алкалоидов: галантамин, ликорин, гиппеа-стрин, тацеттин, магнарцин, гемантамин, масонин, нарве-дин, кривеллин, нартацин [9]. По данным Л.Б. Ивановой в G. nivalis, произрастающем в Болгарии, содержатся галан-тамин, ликорин, гиппеастрин, нивалидин. В фазе цветения: 0,50% - в надземной части, 0,80% - в подземной [18]. В таблице 1 представлены данные о компонентном составе алкалоидов, согласно различным авторам [2, 6, 7, 8, 9].
Физико-химические и фармакологические свойства, биологическая активность алкалоидов G. woronowii и G. nivalis.
Биологическая активность (БА) многих алкалоидов рода Galanthus L. остается пока не до конца выясненной, и только для небольшого числа алкалоидов в полной мере установлена фармакологическая активность. Формулы наиболее важных соединений представлены в таблице 2, наряду с их физико-химическими свойствами и фармакологической активностью.
Наиболее изученным алкалоидом растений рода Galanthus L. является галантамин. Благодаря своей АХЭ-ингибирующей активности, галантамин используется для
лечения болезни Альцгеймера на определенных этапах. Согласно данным, представленным в докладе Международной ассоциации болезни Альцгеймера (ADI), к 2050 году количество пациентов с деменцией может значительно увеличиться [19].
ТАБЛИЦА 1.
Состав алкалоидов G. woronowii и G. nivalis
Группа алкалоидов Соединение G. nivalis G. woronowii
Галантаминовые алкалоиды галантамин + +
ликорамин + -
3-эпиликорамин + -
нивалидин + -
галантамидин - +
Ликориновые алкалоиды ангидроликорин + -
11,12-дегидроангидроликорин + -
каранин + -
галантин + +
ликорин + +
инкартин + -
2-O-(3'-Гидроксибутаноил)ликорин + -
2-O-(3'-Гидроксибутаноил) ликорин изомер + -
2-O-(3'-ацетоксибутаноил) ликорин + -
унгеремин + -
8^-деметилвасконин + -
нартацин + -
Гомолико-риновые алкалоиды масонин - +
гиппеастрин - +
Тирамин и его производные тирамин + -
метилтирамин + -
хорденин + -
Нарцикла-зиновые алкалоиды исмин + -
трисферидин + -
Гемантаминовые алкалоиды Гемантамин + -
гамаин (3-эпигидроксибулбиспермин) + -
11-О-(3'-гидроксибутаноил гамаин + -
3,11-O-(3',3" -дигидроксибутаноил) гамаин + -
3-O-(2'' -бутеноил)-1Ю-(3' -гидроксибутаноил)гамаин + -
3,11,3'-O-(3', 3'', 3''' - тригидроксибутаноил) гамаин + -
3,3'-O -(3',3'' дигидроксибутаноил) гамаин + -
11,3'-O-(3',3и-дигидроксибутаноил) гамаин + -
Тацеттиновые алкалоиды тацеттин + +
11-деокситацеттин + -
6-O-метилпретацеттин + -
кривеллин + -
марконин + -
эпимарконин + -
Галантамина г/б включен в ГФ СССР X издания, лекарственная форма - порошок и ампулы по 1 мл 0,1%, 0,25%, 0,5%, 1% р-р [21]. Для галантамина г/б характерен более благоприятный фармакологический профиль и более высокая переносимость по сравнению с типичными АХЭ-ингибиторами, физостигмином или такрином [22]. Кроме того, интересным фармакологическим эффектом является способность галантамина стимулировать фагоцитарную активность [23].
▲1
mm
ТАБЛИЦА 2.
Алкалоиды G. woronowii и G. nivalis: физико-химические свойства и фармакологическая активность
Название, формула
Физико-химические свойства
Фармакологическая активность
Галантамин, C17H21NO3, М.в. 287,35
Однокислотное основание. Тпл1=126-127°С,
[а]в = -118,8°, легко растворим в горячей воде, хлороформе, этиловом спирте, ацетоне. Труднее в бензоле и эфире. Г/б галантамина трудно растворим в воде, практически не растворим в 95 % этаноле, хлороформе и диэтиловом эфире.
АХЭ действие,
декурарезирующий
эффект
Нивалидин, C17H19NO2, М.в. 271,35
Третичное основаниее. Тпл = 206-208°С, оптически неактивен. Основание легко растворимо в хлороформе, несколько труднее в бензоле и эфире, горячем этилацетате. Трудно растворим в спирте, ксилоле, ацетоне, толуоле, не растворим в воде.
гипотензивное (ГТ)
Третичное основание. Тпл =235-238°С,
[а]в = +32,3°. С кислотами образует ряд солей, например хлоргидрат (Тпл =197-198°С).
ГТ, рвотное, отхаркивающее
Ликорин, C16H17NO4, М.в. 287,30
Нартацин, C20H23NO6, М.в. 373,39
Тпл =185-186°C,
[a]p = - 120°. Основаниее, представляет собой диацетил-дигидроликорином, с кислотами образует соли: перхлорат (Тпл =151°C), йодметилат (Тпл =209-210°C).
антиаритмическое действие
Галантин, C10H23NO4, М.в. 317,39
Третичное основание. Тпл =132-134°С (кристаллогидрат), Тпл =160-161°С (безводн.). [а]в = -37°. С кислотами образует ряд солей: перхлорат Тпл =199-201°С), пикрат (Тпл =199-200°С), хлоргидрат (Тпл =198-199°С), бромгидрат (Тпл =201-203°С), йодгидрат (Тпл =165-167°С). Легко растворим в спирте, хлороформе, ацетоне, труднее в воде и эфире.
ГТ
Масонин, C17H17NO4 М.в. 285,32
Третичное основание с лактонной
группой.
Тпл =180 °С,
[а]р = +140°.
С кислотами образует соли, например пикрат (Т„л =253 °С), перхлорат (Тпл = 281°С), йодгидрат (Т„л = 239°С).
ГТ
Гиппеастрин, C17H17NO5, М.в. 315,31
Тпл =215-217 °C, [a]D = +150°. Основание гиппеастрина с кислотами образует соли: перхлорат (Тпл =256°C), пикрат (Тпл = 253-255°C), хлоргидрат (Тпл =305-307 °C), бромгидрат (Тпл =277-278°C).
ГТ, седативное
Ь-(п-оксифенил)-этиламин,
Тирамин, C8H10NO, М.в. 137,18
биогенный амин, выполняет роль нейротрансмитте-ра, сужает кровеносные сосуды и повышает АД
Тпл = 164-165°С
Ликорин (LYC) - один из наиболее распространенных алкалоидов семейства Amaryllidaceae, который обладает широким спектром фармакологических эффектов. LYC тормозит синтез аскорбиновой кислоты, клеточный рост и деление, органогенез у высших растений, водорослей и дрожжей, выступая в роли ингибитора клеточного цикла в период интерфазы [15]. Кроме того, LYC обладает противовирусной (полиовирус, вирус вакциной оспы, ТОРС), противогрибковой (Saccharomyces cerevisiae, Candida albicans) и анти-протозойной (Trypanosoma brucei) активностью [24]. Противовоспалительные свойства LYC выражены в большей степени, чем у индо-метацина [25]. LYC можно рассматривать в качестве потенциального химиотерапевтического препарата, поскольку это соединение в эксперименте проявило высокую антипролиферативную (АП) активность на ряде клеточных линий (КЛ) опухолевых клеток (ОК) [26]. В экспериментах in vitro на КЛ HL-60 ликорин подавлял рост ОК и снижал выживаемость ОК путем блокады клеточного цикла и индукции апоптоза [27]. Дальнейшие исследования показали, что он способен замедлять рост ОК, при этом не наблюдается заметных побочных эффектов, поэтому LYC может назначаться при лечении лейкемий [28].
Ангидроликорин в отличие от каранина показал более высокую способность ингибировать синтез аскорбиновой кислоты, по сравнению с LYC [29]. Болеутоляющие и гипотензивные (ГТ) эффекты установлены для каранина и галантина, последний также активен в отношении Tripanosoma brucei rhodesiense и Plasmodium falciparum. Каранин обладает также АХЭ-ингибирующей активностью [15]. Инкартин проявляет цитотоксические (ЦТ) эффекты и слабо ингибирует АХЭ [9].
ЦТ активность свойственна гип-пеастрину, он также активен в отношении ВПГ-1. Кроме того, гиппеастрин продемонстрировал противогрибковую активность в
ivh
медицинский
АЛЬМАНАХ
ТАБЛИЦА 2. (продолжение)
Алкалоиды G. woronowii и G. nivalis: физико-химические свойства и фармакологическая активность
отношении Candida albicans [15]. Тирамин и его производные относятся к группе ароматических аминов, которые оказывают влияние на гипоталамо-гипофи-зарно-надпочечниковую систему [30] в связи с их структурным подобием адреналину (эфедрину). Последующее высвобождение адренокортикотропно-го гормона и кортизола приводит к возникновению симпатомиметической активности с развитием токсических эффектов у животных [31].
Трисферидин обладает высокой антиретровирусной активностью, но низким терапевтическим индексом. Исмин проявил значительное ГТ действие у крыс и высокую ЦТ на лимфоидных КЛ Molt 4 и клетках мышиных фибробластов КЛ LMTK [15]. В опытах трис-феридин увеличивал АП активность доксорубицина на КЛ L5178 MDR. МТТ-анализ также подтвердил выраженное АП действие на КЛ разных видов [32].
Гемантамин - мощный индуктор апоптоза, вызывает гибель ОК в микромолярных концентрациях [33]. Обладает антиретровирусной активностью, эффективен в отношении чувствительных к хлорохину штаммов малярийных плазмодиев, также оказывает ГТ действие [15]. Данные о БА недавно выделенных соединений, производных гамаина (син. бульбиспер-мин), в настоящий момент отсутствуют [34].
Установлена умеренная ЦТ активность тацеттина и эпимарконина [35]. Тацеттин, однако, является продуктом, получаемым при выделении химически лабильного претацеттина, который на самом деле присутствует в растениях. Это соединение обладает значительной ЦТ к различным КЛ ОК. Тацеттин терапевтически эффективен в отношении прогрессирующей лейкемии Раушера, КЛ асцитной карциномы Эрлиха, спонтанного лимфолейкоза мышей линии AKR и карциномы легких Льюиса [15].
Заключение
Таким образом, алкалоиды подснежников Воронова и белоснежного по фармакологическому действию условно можно разделить на три группы соединений, обладающих ГТ, АХЭ, противоопухолевыми эффектами. Следует отметить, что каждое конкретное соединение может проявлять все вышеперечисленные эффекты, однако доминирующий эффект, как правило, один. Актуальными являются исследования по стандартизации ЛРС и НГМ подснежников с целью изучения состава БАС и биологических особенностей сырья, установления показателей их качества.
Ш
ЛИТЕРАТУРА
1. Артюшенко З.Т. Амариллисовые СССР. Морфология, систематика и использование. АН СССР. Ботан. ин-т им. В.Л. Комарова. Л.: Наука, 1970. C. 41-83.
ArtjushenkoZ.T. Amarillisovye SSSR. Morfologija, sistematika iispol'zovanie. AN SSSR. Botan. in-t im. V.L. Komarova. L.: Nauka, 1970. S. 41-83.
2. Zhong J. Amaryllidaceae and Sceletium alkaloids. Nat. Prod. Rep. 2005. № 22. Р. 111-126.
3. Willis J.C. Amaryllidaceae. In: Shaw A.H.K. A Dictionary of the Flowering Plants & Ferns, 8th edn. Cambridge: Cambridge University Press, 1988. 847 р.
4. Thomsen T. et al. Stereoselectivity of cholinesterase inhibition by galanthamine and tolerance in humans. Eur J Clin Pharmacol. 1998. № 39. Р. 603-605.
5. ГосРеестр ЛС [Эл. ресурс]. Минздрав РФ [Офиц. сайт]. URL: http://grls. rosminzdrav.ru (дата обращения: 20.02.2015).
GosReestr LS [Jelektronnyj resurs]. Minzdrav RF [Ofic. sajt]. URL: http://grls. rosminzdrav.ru (data obrashhenija: 20.02.2015).
6. Heinrich M., Teoh H.L. Galanthamine from snowdrop-the development of a modern drug against Alzheimer's disease from local Caucasian knowledge. J Ethnopharmacol. 2004. № 92. Р. 147-162.
7. Яковлева А.П. Изучение алкалоидов подснежника Воронова: автореф. дис. ... к. хим. н. Москва, 1964. 9 c.
Jakovleva A.P. Izuchenie alkaloidov podsnezhnika Voronova: avtoref.... dis. k. him. nauk. Moskva,1964. 9 s.
8. Berkov S. et al. Plant sources of galanthamine: phytochemical and biotechnological aspects. Biotechnol Biotec Eq. 2009. № 23. Р. 1170-1176.
9. Berkov S., Codina C., Bastida J. The Genus Galanthus. A Source of Bioactive Compounds. Phytochemicals. InTech. 2012. Р. 235-254.
10. Малибог В. Цветущие растения. Украина, Киев, Нац. бот. сад (30.03.2011.) [Эл. ресурс]. URL: http://www.plantarium.ru/page/image/ id/90715.html (дата обращения: 25.02.2015).
Malibog V. Cvetushhie rastenija. Ukraina, Kiev, Nac. bot. sad (30.03.2011.) [Jel. resurs]. URL: http://www.plantarium.ru/page/image/id/90715.html (data obrashhenija: 25.02.2015).
11. Naturspaziergang [Electr. res.]. Schneegtockchen (Galanthus nivalis L.). URL: http://www.naturspaziergang.de/Pflanzen/Galanthus_nivalis.htm (accessed: 25.02.2015).
12. Патудин А.В., Мищенко В.С., Ильенко Л.И. Гомеопатические ЛС, разрешенные в РФ для применения в здравоохранении и ветеринарии. М.: «Знак», 2011. 352 с.
Название, формула Физико-химические свойства Фармакологическая активность
Нарведин, C^H^NOj, М.в. 285,33 Третичное основание. Тпл =188-190°С, [а]„ = +100°. С кислотами образует соли, например пикрат нарведина (Тпл=123°С) ГТ
Гемантамин, C17H19NO4' Мв 301,38 Тпл =200-201°С, [а> = +34°. Образует пикрат (Тпл =221°С). По строению является производным фенатри-дина ГТ
Тацеттин, C10H21NO5, М.в. 331,36 Тпл =208-210°С, [а]р = +150°. С хлорной кислотой образует трудно растворимый перхлорат (Тпл =105-107°С). Основание трудно растворимо в бензоле, спирте, ацетоне, легче в хлороформе и эфире, не растворимо в воде отхаркивающее, ГТ
Кривеллин, С10Н2^05,М.в. 331,36 Кривеллин является изомером тацеттина, Тпл =205-206°С, [а]р = +222°. Основание кривеллина с кислотами образует соли йодгидрат (Тпл =228-229°С), перхлорат (Тпл =218°С) отхаркивающее, ГТ
NK
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
PatudinA.V, Mishhenko V. S, Il'enkoL. I. GomeopaticheskieLS,razreshennye v RF dlja primenenija v zdravoohranenii i veterinarii. M.: «Znak», 2011.352 s.
13. Homeopathy - for Life [Electr. res.]. Herbal Mother Tinctures. URL: http:// www.dratiq.com/tinctures.html (accessed: 24.02.2015).
14. World Checklist of Selected Plant Families [Electr. res.]. The Royal Botanic Gardens, Kew [Off. web.]. URL: www.apps.kew.org/wcsp (accessed: 19.02.2015).
15. Bastida J. et al. Chemical and biological aspects of Amaryllidaceae alkaloids. In The Alkaloids. Amsterdam: Elsevier Scientific, 2006. Vol. 63. Р. 87-179.
16. Noyan S. et al. The Gracilines: a novel subgroup of the Amaryllidaceae alkaloids. Heterocycles. 1998. № 48. Р. 1777-1791.
17. Unver N. et al. Three new tazettine type alkaloids from Galanthus gracilis and Galanthus plicatus subsp. byzanthus. Planta Medica. 1999. № 65. Р. 347-350.
18. Иванова Л.Б. Фитохимическое исследование Galanthus nivalis var. gracilis. Болгария. Фармация. 1957. № 1. С. 82-83.
Ivanova LB. Fitohimicheskoe issledovanie Galanthus nivalis var. gracilis. Bolgarija. Farmacija. 1957. № 1. S. 82-83.
19. Калашников И.Д. Алкалоиды Galanthus nivalis. Химия природных соединений. 1970. № 3. 380 с.
Kalashnikov I.D. Alkaloidy Galanthus nivalis. Himija prirodnyh soedinenij. 1970. № 3.380 s.
20. The Alzheimer's Association [Electr. res.]. Annual Report 2014 [Off. web.]. URL: http://www.alz.org/annual_report/overview.asp (accessed: 23.02.2015).
21. ГФ СССР X. М.: Медицина, 1968. 1079 с. GFSSSR X. M.: Medicina, 1968. 1079 s.
22. Grutzendler J., Morris J.C. Cholinesterase Inhibitors for Alzheimer's Disease. Drugs. 2001. № 61. Р. 41-52.
23. Станчев Б.Д., Такева Ц. Влияние нивалина на фагоцитарную активность лейкоцитов крови. Фармакол. и токсикол. 1963. № 26 (1). С. 72-75.
Stanchev B.D., Takeva C. Vlijanie nivalina na fagocitarnuju aktivnost' lejkocitov krovi. Farmakol. i toksikol. 1963. № 26(1). S. 72-75.
24. McNulty et al. Structure-activity studies on the lycorine pharmacophore: A potent inducer of apoptosis in human leukemia cells. Phytochemistry. 2009. № 70. P. 913-919.
25. Citoglu G., Tanker M., Gumusel B. Antiinfl ammatory effects of lycorine and haemanthidine. Phytother Res. 1998. № 12. P. 205-206.
26. Likhitwitayawuid K. et al. Cytotoxic and antimalarial alkaloids from the bulbs of Crinum amabile. J Nat Prod. 1993. № 56. P. 1331-1338.
27. Liu J. et al. Effects of lycorine on HL-60 cells via arresting cell cycle and inducing apoptosis. FEBS Letters. 2004. № 578. P. 245-250.
28. Liu X. Lycorine induces apoptosis and downregulation of Mcl-1 in human leukemia cells. Cancer Letters. 2009. № 274. P. 16-24.
29. Evidente A. et al. Further experiments on structure-activity relationships among lycorine alkaloids. Phytochemistry. 1986. № 25. P. 2739-2743.
30. Vera-Avila H. et al. Plant phenolic amines. Domest Anim Endocrinol. 1996. № 13. P. 285-296.
31. Clement B. et al. Toxic amines and alkaloids from Acacia rigidula. Phytochemistry. 1998. № 38. P. 266-279.
32. Zupko I. et al. Antitumor activity of alkaloids derived from Amaryllidaceae species. In Vivo. 2009. № 23 (1). P. 41-48.
33. McNulty J. et al. Selective apoptosis-inducing activity of Crinum-type Amaryllidaceae alkaloids. Phytochemistry. 2007. № 68. P. 1068-1074.
34. Berkov S. et al. Alkaloids from Galanthus nivalis. Phytochemistry. 2007. № 68. P. 1791-1798.
35. Weniger B. et al. Cytotoxic Activity of Amaryllidaceae Alkaloids. Planta Medica. 1995. № 61. P. 77-79.
