CC BY
89
001: 10.24411/2226-0757-2019-12123
Алгоритмы диагностики и лечения хронических вегетативных невропатий
Л.Т. Ахмеджанова, А.Н. Баринов, И.А. Строков, Е.В. Мисюряева, Т.А. Белякова, Ю.А. Подковко
Нарушение функционирования вегетативной нервной системы наблюдается при многих полиневропатиях. Частой и в наибольшей степени инвалидизирующей пациента является кардиальная вегетативная невропатия. Лечение вегетативных невропатий представляет собой сложную задачу, так как эти заболевания длительно протекают бессимптомно. Поэтому актуальной является ранняя диагностика вегетативных расстройств. В статье обсуждаются клинические проявления вегетативных невропатий, диагностика этих форм патологии, подходы к лечению и возможности антиок-сидантной терапии (в том числе с использованием препарата Берлитион) в коррекции выявляемых нарушений. Ключевые слова: вегетативные невропатии, кардиальная вегетативная невропатия, диабетическая полиневропатия, кардиоваскулярные тесты, лечение диабетической полиневропатии, а-липоевая кислота, Берлитион.
Заболевания периферической нервной системы (ПНС) характеризуются поражением соматических и вегетативных (автономных) нервов. Вегетативные нервы в зависимости от нозологии могут вовлекаться в разной степени, а иногда именно вегетативные нарушения становятся ядром клинической картины. Вегетативная нервная система (ВНС) регулирует функцию висцеральных органов, гладкой мускулатуры сосудистой стенки, эндокринных и экзокрин-ных желез, иммунной системы и трофику мягких тканей. По словам профессора А.1. У1п1к, известного специалиста в области заболеваний ПНС, тот, кто познает ВНС, познает всю медицину. Действительно, проявления вегетативной невропатии (ВН) удивительно разнообразны и могут различным образом сочетаться. К ним относятся кардиоваскулярные, гастроинтестинальные симптомы, нарушение функции зрачка, потоотделения, мочеполовой системы. Поэтому пациенты с ВН обращаются к врачам самых разных специальностей: терапевтам, кардиологам, гастроэнтерологам, эндокринологам, урологам, гинекологам. Симптомы ВН часто недооцениваются врачами, хотя именно поражение ВНС, осуществляющей регуляцию жизненно
Институт клинической медицины ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" МЗ РФ (Сеченовский университет). Луиза Талгатовна Ахмеджанова - канд. мед. наук, доцент кафедры нервных болезней и нейрохирургии. Алексей Николаевич Баринов - канд. мед. наук, доцент кафедры нервных болезней и нейрохирургии. Игорь Алексеевич Строков - канд. мед. наук, доцент кафедры нервных болезней и нейрохирургии. Екатерина Викторовна Мисюряева - врач-невролог 2-го неврологического отделения. Татьяна Александровна Белякова - студентка VI курса. Юлия Андреевна Подковко - студентка VI курса. Контактная информация: Ахмеджанова Луиза Талгатовна, luiziana78@mail.ru
важных функций организма, определяет тяжесть и исход заболеваний. Поражение ВНС наблюдается при острых, хронических и наследственных невропатиях. Ниже перечислены полиневропатии, при которых ВНС поражается наиболее часто.
1. Диабетическая полиневропатия.
2. Амилоидная полиневропатия.
3. Токсические полиневропатии:
• алкогольная;
• лекарственные (винкристин, цисплатин, амиодарон).
4. Инфекционные полиневропатии (дифтерийная, ВИЧ-индуцированная (ВИЧ - вирус иммунодефицита человека), полиневропатия при нейроборрелиозе).
5. Паранеопластические полиневропатии (например, при лимфомах).
6. Наследственные полиневропатии:
• наследственная сенсорно-вегетативная полиневропатия;
• болезнь Фабри;
• порфирийная полиневропатия;
• семейная амилоидная полиневропатия;
• болезнь Танжера.
Вегетативная невропатия может быть клинически представлена как нарушениями вегетативной регуляции во многих органах и системах, что приводит к развитию пан-дизавтономии, так и дисфункцией вегетативной иннервации только в одном органе или системе.
Клинические формы ВН
Из всех форм ВН наиболее частой, серьезной и инвали-дизирующей является кардиальная ВН (КВН).
Кардиальная ВН характеризуется поражением вегетативных нервных волокон, иннервирующих сердце и кровеносные сосуды, что приводит к нарушению сердечной деятельности и неадекватным сосудистым реакциям.
Тахикардия покоя - одно из самых ранних проявлений КВН, когда пульс учащается до 90 уд/мин и более. Этот симптом может использоваться как критерий диагностики КВН при исключении других причин тахикардии. Тахикардия покоя развивается вследствие поражения парасимпатических ветвей блуждающего нерва, что приводит к преобладанию симпатических влияний. Частота сердечных сокращений (ЧСС) при последующем поражении симпатических волокон блуждающего нерва может снижаться. Тахикардия покоя может рассматриваться как независимый фактор риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти, а также способствует развитию атеросклероза [1].
Фиксированный пульс характеризуется отсутствием изменения ЧСС при физических нагрузках, перемене положения тела (симптом денервированного сердца). Фиксированный пульс препятствует компенсаторному увеличению сердечного выброса, что приводит к усилению симптомов ортостатической гипотензии (ОГ).
Ортостатическая гипотензия - это снижение артериального давления (АД) при перемене положения тела. Ортостатическая гипотензия относится к поздним проявлениям автономной невропатии и, пожалуй, оказывает наиболее сильное инвалидизирующее влияние на состояние больных. В основе развития ОГ лежит поражение симпатических нервных волокон, иннервирующих брюшную полость и гладкую мускулатуру стенок артерий нижних конечностей. При этом наблюдается нарушение компенсаторной вазоконстрикции, возникающей при вставании, и отсутствие компенсаторного увеличения ЧСС для поддержания АД. Вследствие снижения АД развиваются церебральная гипоперфузия и липотимические состояния. Ортостатическую гипотензию связывают с недостаточным высвобождением норадреналина в симпатических нервах [2]. Критерием диагностики ОГ является снижение систолического АД >20 мм рт. ст. и/или диастолического АД >10 мм рт. ст. через 3 мин после вставания или при подъеме головного конца кровати минимум на 60 град. У некоторых пациентов снижение АД наблюдается позднее, чем через 3 мин, поэтому время вертикализации можно увеличить. Степень повышения ЧСС, сопутствующего снижению АД, позволяет отличить нейрогенную ОГ от ОГ другой этиологии (вследствие кардиогенных или ятрогенных факторов). Так, увеличение ЧСС менее чем на 15 в 1 мин при перемене положения тела свидетельствует о снижении вариабельности сердечного ритма и подтверждает нейрогенную природу ОГ [2].
Пациенты с ОГ жалуются на общую слабость, предобморочное состояние или обмороки, особенно при вставании, длительном пребывании стоя, после приема пищи, падения с/без обмороков. Реже встречается снижение когнитивных функций в положении стоя, возможно вследствие гипоперфузии лобных долей головного мозга, боль/дискомфорт в шее или затылочной области из-за поддержания
Таблица 1. Скрининговый опросник для выявления пациентов с возможной ОГ [2]
Вопросы
Были ли у вас обмороки/потемнение в глазах в недавнее время?
Чувствуете ли вы головокружение при вставании?
Имеются ли у вас расстройства зрения при вставании?
Имеются ли у вас нарушения дыхания при вставании?
Имеются ли у вас подкашивание/слабость в ногах при вставании?
Имеются ли у вас боли в шее при вставании?
Уменьшаются ли или исчезают вышеперечисленные симптомы, когда вы садитесь или ложитесь? Усиливаются ли вышеперечисленные симптомы по утрам и после приема пищи? Были ли у вас падения в последнее время?
Наблюдаются ли у вас какие-либо иные симптомы
при вставании и стоянии в течение 3 мин, уменьшающиеся,
когда вы садитесь или ложитесь?
определенного положения ("вешалка для пальто"), так как вследствие недостаточной вентиляции верхушек легких может возникать одышка [2, 3]. Разработан скрининговый опросник для пациентов с возможной ОГ (табл. 1). Если пациент ответил "да" как минимум на один вопрос, необходимо провести более детальное обследование. При наличии падений надо уточнить, нет ли других возможных причин неустойчивости у пациента. Следует помнить, что отдельные лекарственные препараты могут приводить к транзиторному снижению АД и усугублять течение ОГ, поэтому у пациента с выявленной ОГ важно провести анализ сопутствующей медикаментозной терапии и отменить препараты, снижающие АД, или уменьшить их дозу. Список лекарственных средств, способных вызывать или усиливать проявления ОГ, представлен в табл. 2.
Артериальная гипертония в положении лежа характеризуется повышением систолического АД более 150 мм рт. ст. и диастолического АД более 90 мм рт. ст. и часто сопровождает ОГ у пациентов с ВН, что приводит к трудностям регулирования АД в положении стоя и лежа. Повышение АД в положении лежа связано с постденер-вационной гиперчувствительностью адренорецепторов гладких мышц сосудов к медиаторам ВНС [1]. Для выявления эпизодов как снижения АД в положении стоя, так и артериальной гипертонии в положении лежа целесообразно проведение 24-часового мониторирования АД.
Аритмии являются следствием избыточной симпатической активности и дестабилизации сердечного ритма. Изменения, выявляемые на электрокардиограмме при КВН, следующие: удлинение интервала QT, депрессия интервала ЭТ вследствие неравномерной симпатической иннервации правого и левого желудочков сердца, а также инверсия положительного зубца Т, псевдокоронарный подъем
Таблица 2. Лекарственные средства, вызывающие или усиливающие симптомы ОГ [2]
сегмента ЭТ [1]. Подобные нарушения ритма сердца могут приводить к внезапной смерти больного.
Снижение толерантности к физическим нагрузкам -это снижение реакции сердца и АД в ответ на физическую активность.
У пациентов с безболевой ишемией миокарда отсутствует лимитирующий фактор при избыточной физической нагрузке, что приводит к несвоевременной диагностике, повышению риска развития острого инфаркта миокарда и внезапной смерти. Инфаркт миокарда является основной причиной смерти больных диабетической КВН. В основе развития безболевой ишемии миокарда лежит ряд механизмов, главные из которых - поражение кардиальных афферентных нервных волокон и изменение порога болевой чувствительности. Поэтому так важны ранняя диагностика КВН и предупреждение пациентов о необходимости обращения за медицинской помощью при любых непонятных жалобах и ощущениях в области груди.
Интраоперационная сердечно-сосудистая лабильность проявляется недостаточной вазопрессорной реакцией во время анестезии, гипотермией и кардиореспиратор-ными остановками [1]. Поэтому важным является предоперационный скрининг больных на возможное наличие КВН, особенно в группах пациентов, страдающих какой-либо из полиневропатий, при которых поражается ВНС.
Гастроинтестинальная ВН развивается вследствие поражения ганглиев и вегетативных парасимпатических
волокон в стенках желудка и кишечника. Проявлениями гастроинтестинальной ВН служат дисфагия, гастропарез, атония пищевода, снижение моторики желудочно-кишечного тракта, рефлюкс-эзофагит, запоры, диарея, атония желчного пузыря и дискинезия желчевыводящих путей, абдоминальный болевой синдром, реактивный панкреатит, аноректальная дисфункция.
Гастропарез развивается из-за снижения перистальтики и задержки эвакуации содержимого желудка. При этом характерны шум всплеска натощак в области эпигастрия и мезогастрия [3]. У пациентов с сахарным диабетом (СД) замедленное опорожнение желудка может вызывать эпизоды гипогликемии. Поэтому у больных СД при наличии необъяснимых скачков гликемии, тошноты, рвоты, раннего чувства насыщения, болей в эпигастрии рекомендуется исключать вегетативную гастропатию [4].
Рефлюкс-эзофагит развивается вследствие поражения нервных сплетений пищевода, что приводит к ослаблению амплитуды и уменьшению частоты перистальтических волн, асинхронной перистальтики и снижению давления в нижнем сфинктере пищевода [5].
Диарея при вегетативных нарушениях, как правило, безболевая, профузная, с частотой стула до 30 раз в сутки, усиливающаяся ночью и после приема пищи, продолжающаяся до нескольких часов или дней, после чего она внезапно прекращается и сменяется запорами. Механизмы развития диареи сложные и включают наряду с поражением автономных нервов вторичное бактериальное обсеменение, ферментативную недостаточность, нарушение полостного и пристеночного пищеварения [5]. У пациентов с СД 2-го типа диарея может быть следствием приема мет-формина.
Аноректальная дисфункция проявляется императивными позывами на дефекацию, недержанием газов и каловых масс, выпадением рефлексов на дефекацию [5].
Нарушения мочеиспускания характеризуются учащенным болезненным мочеиспусканием, императивными позывами на мочеиспускание, неполным опорожнением мочевого пузыря, никтурией, атонией мочеточников и мочевого пузыря, рефлюксом и стазом мочи. Изначально больной отмечает увеличение интервала между мочеиспусканиями, затруднение при мочеиспускании, затем -подтекание мочи и задержку мочеиспускания [3].
Нарушения в половой сфере у мужчин проявляются эректильной дисфункцией, отсутствием спонтанных ночных и утренних эрекций, а также ретроградной эякуляцией. Последний симптом обусловлен нарушением работы внутреннего сфинктера шейки мочевого пузыря во время эякуляции, так как этот сфинктер и семенные пузырьки ин-нервируются симпатическими волокнами. Наличие эрек-тильной дисфункции у больных СД 2-го типа служит неблагоприятным прогностическим фактором сердечно-сосудистых осложнений [1].
Класс препаратов Препараты
Антидепрессанты Амитриптилин, нортриптилин, имипрамин
Антихолинергические препараты Атропин
Диуретики Фуросемид, гидрохлоротиазид, спиронолактон
Нитраты Нитроглицерин, нитропруссид, изосорбида динитрат
а1-адреноблокаторы Алфузозин, празозин, теразозин, доксазозин, ницерголин
Блокаторы кальциевых каналов Амлодипин, нифедипин, верапамил, дилтиазем
Другие вазодилататоры Гидралазин, миноксидил
в-адреноблокаторы Пропранолол, метопролол, атенолол, бисопролол, небиволол
Леводопа, агонисты дофаминовых рецепторов Леводопа, прамипексол, пирибедил
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента Каптоприл, эналаприл
Антагонисты рецепторов ангиотензина II Лозартан, кандесартан
Нарушение зрачковых реакций проявляется замедлением реакции зрачка на свет, нарушением сумеречного зрения, миозом, снижением или исчезновением спонтанных осцилляций зрачка. Частота нарушений зрачка наиболее хорошо изучена при СД, они встречаются в 23-59% случаев [6]. В настоящее время данные о прогностической значимости зрачковых нарушений, в частности при СД, отсутствуют.
Нарушение потоотделения также служит частым проявлением ВН и может возникать в виде гипо- и ангидроза или гипергидроза при приеме пищи. Зоны гипо- и ангидроза при полиневропатии симметричны и, как правило, локализуются в дистальных отделах ног. Ангидроз развивается вследствие постганглионарного поражения симпатических судомоторных нервов. В верхней половине тела может иметь место гипергидроз. Этот симптом часто встречается при диабетической ВН.
Диагностика ВН
Для выявления ВН разработаны опросники, которые являются субъективными и могут использоваться как ориентировочный инструмент [7].
Диагностика КВН основывается на 5 тестах, предложенных D.J. Eving: 1) изменение ЧСС при медленном глубоком дыхании (6 дыхательных движений в 1 мин); 2) тест Валь-сальвы; 3) тест Шеллонга (ортостатическая проба); 4) тест 30:15; 5) проба с изометрической нагрузкой. Эти тесты высокоспецифичны, чувствительны, безопасны, неинвазивны и позволяют диагностировать КВН на ранней стадии. В настоящее время существует упрощенный вариант проведения теста с глубоким дыханием, теста Вальсальвы и теста 30:15 с использованием пульсоксиметра, что позволяет существенно сократить время диагностики и приемлемо для амбулаторного приема врачей любых специальностей.
Методика теста с глубоким дыханием с использованием пульсоксиметра. Пациент под счет врача начинает медленно дышать с частотой 6 раз в 1 мин (5 с вдох и 5 с выдох). При этом оценивается вариабельность сердечного ритма (разница между максимальной и минимальной ЧСС во время дыхательного цикла), или экспираторно-инспираторное отношение. В норме наблюдается увеличение ЧСС на вдохе и снижение на выдохе. При недостаточности парасимпатической иннервации сердца разница между минимальной и максимальной ЧСС уменьшается. Разница ЧСС 10 в 1 мин и менее свидетельствует о нарушении парасимпатической иннервации сердца (норма >15 в 1 мин) [7].
По результатам исследования КВН при СД в зависимости от степени тяжести подразделяется на 3 стадии: 1) ранняя КВН (изменения по данным 1 теста или пограничные значения показателей 2 тестов); 2) достоверная КВН (изменения по данным 2 тестов и более); 3) тяжелая КВН (при наличии ОГ) [8].
Кроме того, для диагностики КВН используются инструментальные методы исследования, например R-R-кар-
диоинтервалография. Проведение позитронной эмиссионной томографии с [1231]метайодбензилгуанидином или [11С]метагидроксиэфедрином также позволяет оценить адренергическую иннервацию сердца [9].
Для диагностики гастроинтестинальной формы ВН могут использоваться сцинтиграфия пищевода, импе-дансное суточное рН-мониторирование, рентгеноскопия с контрастированием бариевой взвесью, ультразвуковой метод определения периода полувыведения содержимого желудка, антродуоденальная манометрия, колоноскопия, магнитно-резонансная томография, ультразвуковое исследование с ректальным датчиком, анальная манометрия и электромиография мышц ануса [5]. Для диагностики га-стропареза наиболее оптимальным методом является дыхательный тест с октановой кислотой, меченной стабильным изотопом углерода 13С. Перед проведением теста для получения достоверных результатов рекомендуется нормализовать уровень глюкозы в крови [4].
Также одним из вариантов ранней диагностики ВН является установление судомоторной дисфункции. Для этого могут использоваться различные методики: применение пластыря Neuropad, исследование вызванных кожных симпатических потенциалов, тест QSART (quantitative sudomotor axon reflex test - количественный тест вызванного судомоторного аксон-рефлекса).
Диабетическая ВН представляет собой заболевание ВНС у пациентов с клинически выраженным СД или с метаболическими расстройствами, обусловленными доклинической стадией этого заболевания при исключении других причин. Распространенность КВН составляет как минимум 30% среди всех пациентов, страдающих СД более 20 лет, и как минимум 60% среди больных СД 2-го типа с длительностью заболевания более 15 лет [4]. Ранее считалось, что КВН является поздним осложнением СД. Однако в настоящее время установлено, что КВН может встречаться и на ранних стадиях заболевания, а также на стадии предиабе-та или субклинической стадии. Согласно рекомендациям ADA (The American Diabetes Association - Американская диабетическая ассоциация), все пациенты с СД 1-го типа должны быть обследованы для выявления диабетической полиневропатии через 5 лет от начала заболевания, а при СД 2-го типа - сразу после постановки диагноза (уровень доказательности В) [4]. По результатам нашего исследования, изменения вегетативной кардиоиннервации по данным количественного автономного тестирования (аппарат CASE IV, США) у пациентов с СД 1-го типа возникали уже на субклинической стадии диабетической полиневропатии в 20% случаев, на II стадии диабетической полиневропатии - в 61,9%, а на III стадии - в 83,3% [10]. Таким образом, учитывая высокий процент пациентов с СД 1-го типа и КВН, исследование вегетативной иннервации должно проводиться у всех больных СД независимо от срока заболевания, особенно при наличии кардиоваскулярных рисков. Это
обусловлено и тем, что наличие КВН у больных СД является серьезным предиктором сердечно-сосудистых осложнений и повышенной смертности в сравнении с больными СД без симптомов КВН. Так, по данным 6-летнего наблюдения за пациентами, страдающими СД, уровень смертности среди пациентов с СД и КВН составил 29% в сравнении с 6% среди пациентов с СД без КВН [11]. Кардиальная ВН также является независимым предиктором диабетической нефропатии у больных СД [4].
Факторами риска развития КВН являются возраст, длительность СД, плохой контроль уровня глюкозы в крови, артериальная гипертония, повышение уровня холестерина и триглицеридов в крови, наличие диабетической ретинопатии и нефропатии, курение [6]. В недавно проведенных исследованиях наличие КВН у больных СД ассоциировалось с дефицитом витамина В12 в крови, а также с низким уровнем витамина D у больных СД 1-го типа и с высоким его уровнем у больных СД 2-го типа [12].
Алкогольная ВН у большинства пациентов проявляется тахикардией покоя, нарушением потоотделения, изменением окраски кожных покровов, отечностью и гиперпигментацией кожи, дистрофическими изменениями ногтей, нарушениями зрачковых реакций. Такие симптомы, как нарушение мочеиспускания, запоры и ОГ, выражены умеренно [13].
Лечение ВН
Лечение ВН представляет собой сложную медицинскую проблему. Это связано с тем, что ВН может длительное время протекать бессимптомно и выраженные изменения возникают на поздней стадии заболевания, когда лечение уже малоэффективно. Терапия ВН в зависимости от формы заболевания может быть этиологической, патогенетической или симптоматической.
Этиологическая терапия зависит от причины заболевания. Так, при диабетической полиневропатии важным является контроль уровня глюкозы в крови. По результатам исследования DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) у больных СД 1-го типа было продемонстрировано снижение риска развития КВН на 45% при интенсивном контроле уровня глюкозы в крови [14]. В то же время у больных СД 2-го типа при интенсивном контроле уровня глюкозы в крови подобных результатов не выявлено [15, 16]. Это позволило сделать вывод, что контроль уровня глюкозы в крови позволяет предотвратить прогрессирование диабетической полиневропатии при СД только 1-го типа, но не 2-го типа.
При алкогольной и других токсических полиневропатиях этиологическим лечением является исключение повреждающего фактора. При паранеопластических полиневропатиях этиологическая терапия заключается в лечении основного заболевания. При инфекционных полиневропатиях используются антибактериальные и противовирусные препараты в зависимости от возбудителя инфекции.
Патогенетическая терапия направлена на механизмы развития заболеваний. Так, при СД ведущая роль в повреждении соматических и вегетативных нервов принадлежит окислительному стрессу, который является следствием накопления токсичных конечных продуктов гликирования и их предшественников (метилглиоксаля). При этом наблюдается повышение продукции свободно-радикального супероксидного аниона и образующихся из него активных форм кислорода. Также отмечается снижение активности собственных антиоксидантных систем организма у больных СД.
На сегодняшний день единственным антиоксидантом с доказанной клинической эффективностью, который используется в лечении диабетической полиневропатии, является а-липоевая кислота (АЛК). Эффективность внутривенного введения АЛК в дозе 600 мг/сут в течение 15 дней была доказана в 4 двойных слепых плацебоконтролируе-мых исследованиях (ALADIN, ALADIN III, SYDNEY, NATHAN 2) и 1 метаанализе, включавшем 1258 человек [17-20]. Эффективность применения АЛК в отношении позитивных неврологических симптомов по шкале TSS (Total Symptom Score - шкала общей оценки симптомов) в основной группе была статистически достоверно выше таковой в группе плацебо (p < 0,05). Важной является также достоверная положительная динамика симптомов неврологического дефицита по шкале NIS-LL (Neuropathy Impairment Score of the Lower Limbs - шкала симптомов невропатии для нижних конечностей) (двигательных и чувствительных нарушений). Таким образом, внутривенное введение АЛК в течение 3 нед (15 внутривенных инфузий) достоверно приводило к значительному улучшению неврологической симптоматики. Полученные результаты позволяют говорить об АЛК как о препарате с доказанной эффективностью в лечении диабетической полиневропатии (уровень доказательности А) [8]. Частота побочных эффектов в основной группе была сопоставима с таковой в группе плацебо, т.е. препарат является безопасным.
В исследовании SYDNEY 1 Follow up положительный эффект внутривенного введения АЛК в виде достоверного снижения симптомов невропатической боли сохранялся у пациентов как минимум в течение 6 мес после окончания лечения. Однако отсутствие прогрессирования заболевания по шкале неврологического дефицита NIS-LL наблюдалось только в группе, продолжившей прием АЛК per os [19]. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности приема таблетированной формы АЛК после внутривенного введения препарата.
Кардиальная ВН при СД является курабельным и обратимым заболеванием, особенно при лечении на ранних стадиях. В рандомизированном клиническом исследовании DEKAN, включавшем больных СД 2-го типа с нарушением вариабельности сердечного ритма, пациенты основной группы принимали АЛК в таблетках по 200 мг 4 раза в день
(800 мг/сут) в течение 4 мес. По результатам исследования было выявлено достоверное увеличение вариабельности сердечного ритма в группе АЛК в сравнении с группой плацебо (p < 0,05) [21]. Такие факторы, как молодой возраст, снижение уровня гликированного гемоглобина, снижение массы тела, отсутствие микро-/макроальбуминурии и меньшая продолжительность СД, ассоциировались с улучшением течения КВН [22].
Одним из препаратов, содержащих а-липоевую кислоту, является Берлитион (Берлин-Хеми/А. Менарини). Результаты проведенных зарубежных, а также российских клинических исследований позволили разработать следующую оптимальную схему назначения препарата при диабетической полиневропатии. Начальная терапия: Берлитион в дозе 600 мг внутривенно капельно в течение 15 дней. После внутривенного введения препарата назначается поддерживающая терапия: прием Берлитиона в дозе 600 мг (2 таблетки по 300 мг) 1 раз в день в течение 2-6 мес. Так как пища может снижать максимальную концентрацию АЛК в плазме и увеличивать время установления пика концентрации препарата в крови, таблетирован-ную форму препарата рекомендуют принимать за 30 мин до еды. Берлитион является препаратом выбора в лечении диабетической полиневропатии, особенно на ранней стадии заболевания, когда симптомы обратимы, а также при наличии у пациентов КВН. У пациентов с гастроинтести-нальной формой невропатии с поражением желудочно-кишечного тракта предпочтительно внутривенное введение препарата в связи с возможным нарушением всасывания вследствие мальабсорбции.
По результатам многочисленных исследований, АЛК является препаратом с симптоммодифицирующим эффектом, т.е. уменьшает выраженность симптомов диабетической полиневропатии. Данные отдельных исследований, например ALADIN II, NATHAN 1, в которых пациенты принимали препарат в течение 2-4 лет, позволяют обсуждать также нозомодифицирующий эффект препарата, т.е. не только уменьшение симптомов заболевания, но и замедление его прогрессирования [23, 24]. Долговременный прием АЛК безопасен для пациентов. Очевидна необходимость дальнейших клинических исследований с длительным приемом АЛК для более полного изучения его терапевтического потенциала при диабетической полиневропатии.
Антиоксидантная терапия наряду с применением тиамина является одним из основных направлений в лечении и алкогольной полиневропатии. Так, АЛК оказалась эффективной у 70% пациентов с алкогольной полиневропатией. а-липоевая кислота влияет на полимодальные сенсорные и моторные симптомы, обусловленные поражением различных волокон периферических нервов. Применение АЛК приводило к уменьшению как чувствительных, так и двигательных симптомов полиневропатии [25].
Симптоматическая терапия ВН. Одной из самых сложных задач является лечение ОГ, оказывающей наиболее инвалидизирующее воздействие на пациентов. Терапию ОГ следует начинать с применения нефармакологических методов, к которым относятся: 1) диета с повышенным содержанием соли (1-2 чайные ложки в день); 2) увеличение потребления жидкости; 3) медленное, постепенное изменение положения тела; 4) избегание напряжения, натуживания и изометрических упражнений; 5) проведение компенсаторных физических упражнений для нижней половины тела; 6) сон с приподнятой головой; 7) ношение компрессионного белья; 8) избегание нагревания тела (горячие ванны, сауна); 9) коррекция сопутствующей медикаментозной терапии, которая усугубляет течение ОГ. Пациентам следует увеличить прием потребляемой жидкости как минимум до 2 л/сут, а оптимально, при отсутствии противопоказаний со стороны сердечно-сосудистой системы, до 3 л/сут. Отмечено, что прием 500 мл воды приводит к повышению систолического АД на 30 мм рт. ст. в течение 5 мин, которое поддерживается в течение последующего часа. Другие жидкости не обладают таким эффектом [26]. Анемия также может усугублять симптомы ОГ. Поэтому у пациентов с ОГ следует определять уровень витамина В12 в крови для исключения В12-дефицитной анемии, особенно у больных СД, принимающих метформин. При недостаточном эффекте немедикаментозной терапии следует назначить минералокортикоиды (флудрокортизона ацетат в дозе 0,1-0,2 мг/сут). Также к препаратам первой линии относятся мидодрин и дроксидопа (не зарегистрирована в РФ) [2]. К препаратам второго ряда относятся пиридостигмин и синтетические аналоги вазопрессина, эритропоэтин, кофеин и ингибиторы циклооксигеназы (индометацин, флур-бипрофен, ибупрофен, напроксен), которые не используются в монотерапии и могут быть рекомендованы только в качестве дополнительных препаратов.
При тахикардии покоя следует назначить в-адренобло-каторы и антагонисты кальция.
Лечение диареи у пациентов с СД включает в себя анти-биотикотерапию. При заболеваниях пищевода и желудка необходимы диетические рекомендации: питание 6 раз в сутки, малыми порциями, исключение из диеты насыщенных жиров, трудноперевариваемой клетчатки. Из медикаментозных препаратов показаны прокинетики, анти-эметики, спазмолитики. При аноректальной дисфункции рекомендуется ограничение приема сорбитола, лактозы, фруктозы и увеличение потребления клетчатки [5]. При гастропарезе также рекомендуется метоклопрамид короткими курсами, однако в связи с побочными эффектами препарата курс терапии не должен превышать 5 дней [4].
Лечение ВН представляет собой сложную мультидис-циплинарную проблему, требующую активного сотрудничества неврологов, эндокринологов, кардиологов, терапевтов, хирургов и урологов. Своевременное назначение
патогенетической антиоксидантной терапии (Берлитион) пациентам с диабетической полиневропатией и ВПН при наличии вегетативных симптомов диабетической полиневропатии, а также на субклинической стадии позволит улучшить качество жизни пациентов и отсрочить тяжелые проявления заболевания.
Список литературы
1. Ткачева О.Н., Верткин А.Л. Диабетическая автономная нейро-патия. М.: Гэотар-Медиа; 2009. 176 с.
2. Gibbons C, Schmidt P, Biaggioni I, Frazier-Mills C, Freeman R, Isaacson S, Karabin B, Kuritzky L, Lew M, Low P, Mehdirad A, Raj SR, Vernino S, Kaufmann H. The recommendations of a consensus panel for the screening, diagnosis, and treatment of neurogenic orthostatic hypotension and associated supine hypertension. Journal of Neurology 2017 Aug;264(8):1567-82.
3. Мозолевский Ю.В. Заболевания периферической нервной системы. М.: МЕДпресс-информ; 2019. 432 c.
4. Pop-Busui R, Boulton AJ, Feldman EL, Bril V, Freeman R, Malik RA, Sosenko JM, Ziegler D. Diabetic neuropathy: a position statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care 2017 Jan;40(1):136-54.
5. Погромов А.П., Батурова В.Ю. Диабетическая автономная невропатия и органы пищеварения. Фарматека 2011;5(218):42-5.
6. Llewelyn JG, Tomlinson D, Thomas PK. Diabetic neuropathies. In: Peripheral neuropathy. Dick P, Thomas PK, editors. 2-vol set. V. 2. Philadelphia, PA: Elsevier; 2005: 1951-91.
7. Баринов А.Н. Вегетативная невропатия при сахарном диабете и метаболическом синдроме: клинические проявления, диагностика и лечение. Эффективная фармакотерапия 2017;29:40-50.
8. Tesfaye S, Boulton AJ, Dyck PJ, Freeman R, Horowitz M, Kempler P, Lauria G, Malik RA, Spallone V, Vinik A, Bernardi L, Valensi P; Toronto Diabetic Neuropathy Expert Group. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care 2010 0ct;33(10):2285-93.
9. Agashe S, Petak S. Cardiac autonomic neuropathy in diabetes mellitus. Metodist DeBakey Cardiovascular Journal 2018 Oct-Dec;14(4):251-6.
10. Строков И.А., Зилов А.В., Альбекова Ж.С., Фокина А.А. Диабетическая автономная кардиоваскулярная невропатия. Русский медицинский журнал 2011;19(30):1874-8.
11. Vinik AI, Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. Circulation 2007 Jan;115(3):387-97.
12. Spallone V. Update on the impact, diagnosis and management of cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: what is defined, what is new, and what is unmet. Diabetes & Metabolism Journal 2019 Feb;43(1):3-30.
13. Ангельчева О.И., Зиновьева О.Е., Яхно Н.Н. Нервно-мышечные нарушения при хроническом алкоголизме. М.: МЕДпресс-ин-форм; 2009. 70 c.
14. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive diabetes therapy on measures of autonomic nervous system function in the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Diabetologia 1998 Apr;41(4):416-23.
15. Pop-Busui R, Evans GW, Gerstein HC, Fonseca V, Fleg JL, Hoogwerf BJ, Genuth S, Grimm RH, Corson MA, Prineas R; Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of cardiac autonomic dysfunction on mortality risk in the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial. Diabetes Care 2010 Jul;33(7):1578-84.
16. Vasheghani M, Sarvghadi F, Beyranvand MR. The association between cardiac autonomic neuropathy and diabetes control. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity 2019 Apr;30:581-7.
17. Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ, Meissner HP, Lobisch M, Schütte K, Gries FA. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxydant alpha-lypoic acid. (ALADIN study group). Diabetologica 1995 Dec;38(12):1425-33.
18. Ziegler D, Nowak H, Kempler P, Vargha P, Low PA. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a meta-analysis. Diabetic Medicine 2004 Feb;21(2):114-21.
19. Аметов А.С. Рекомендации по лечению диабетической невропатии в России. Русский медицинский журнал 2010;14:869-78.
20. Аmetov A, Barinov A, Dyck PJ, Hermann R, Kozlova N, Litchy WJ, Low PA, Nehrdich D, Novosadova M, O'Brien PC, Reljanovic M, Samigullin R, Schuette K, Strokov I, Tritschler HJ, Wessel K, Yakh-no N, Ziegler D; SYDNEY Trial Study Group. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alpha-lipoic acid: The SYDNEY Trial. Diabetes Care 2003 Mar;26(3):770-6.
21. Ziegler D, Schatz H, Conrad F, Gries FA, Ulrich H, Reichel G. Effects of treatment with the antioxidant alpha-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients. A 4-month randomized controlled multicenter trial (DEKAN Study). Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie. Diabetes Care 1997 Mar;20(3):369-73.
22. Jun JE, Lee SE, Choi MS, Park SW, Hwang YC, Kim JH. Clinical factors associated with the recovery of cardiovascular autonomic neuropathy in patients with type 2 diabetes mellitus. Cardiovascular Diabetology 2019;18:29.
23. Строков И.А., Ахмеджанова Л.Т., Баринов А.Н., Фокина А.С. Патогенетическая терапия диабетической полиневропатии альфа-липоевой кислотой с точки зрения доказательной медицины. Эффективная фармакотерапия 2019;1:32-40.
24. Ziegler D, Low PA, Litchy WJ, Boulton AJ, Vinik AI, Freeman R, Samigullin R, Tritschler H, Munzel U, Maus J, Schütte K, Dyck PJ. Efficacy and safety of antioxidant treatment with а-lipoic acid over 4 years in diabetic polyneuropathy: the NATHAN 1 trial. Diabetes Care 2011 Sep;34(9):2054-60.
25. Емельянова А.Ю., Зиновьева О.Е. Алкогольная полиневропатия: клинико-патогенетические варианты, принципы диагностики и лечения. Эффективная фармакотерапия 2015;2:28-36.
26. Jordan J, Shannon JR, Black BK, Ali Y, Farley M, Costa F, Diedrich A, Robertson RM, Biaggioni I, Robertson D. The pressor response to water drinking in humans: a sympathetic reflex? Circulation 2000 Feb;101(5):504-9. j
Diagnostic and Treatment Algorithms for Chronic Autonomic Neuropathies
L.T. Akhmedzhanova, A.N. Barinov, I.A. Strokov, E.V. Misyuryaeva, T.A. Belyakova, and Yu.A. Podkovko
Autonomic nervous system dysfunction is observed in many polyneuropathies. The most frequent and disabling disorder is cardiac autonomic neuropathy. Autonomic neuropathy treatment is a difficult task since these diseases remain asymptomatic for a long period of time. Therefore early diagnosis of autonomic disorders is relevant. This article covers clinical manifestations of autonomic neuropathies, diagnosis, therapeutic approaches and antioxidant therapy capabilities, including Berlithion use for treatment of these disorders.
Key words: autonomic neuropathies, cardiac autonomic neuropathy, diabetic polyneuropathy, cardiovascular tests, diabetic polyneuropathy treatment, a-lipoic acid, Berlithion.
