Алгоритм прогнозирования течения болезни Крона у детей Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

АЛГОРИТМ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ КРОНА У ДЕТЕЙ

Федулова Э. Н., Шумилова О. В., Тутина О. А., Федеральное государственное бюджетное учре здравоохранения Российской федерации (ФГБУ «ПФМИЦ» МЗ РФ)

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Приволжский федеральный медицинский исследовательский центр» Министерства

ФГБУ

THE ALGORITHM OF PREDICTING THE COURSE OF CROHN'S DISEASE IN CHILDREN

Fedulova EN, Shumilova OV, Tutyna OA.,

The Federal State Budgetary Institution "Privolzhsky Federal Medical Research Center" of the Ministry of Health of the Russian Federation (PFMTS "PFMTS" of the Ministry of Health of Russia)

Федулова Федулова Э. Н. — главный научный сотрудник отдела «Ревматологических и других системных заболеваний», д. м. н.

Эльвира Николаевна ... _ _ „ „ ,

Fedulova Elvira N Шумилова О. В. — младший научный сотрудник отдела «Ревматологических и других системных заболеваний».

[email protected] Тутина О. А. — научный сотрудник отдела «Ревматологических и других системных заболеваний».

Резюме

Цель исследования: оптимизировать диагностику и лечение болезни Крона у детей на основе использования выявленных прогностических критериев различных форм заболевания.

Материалы и методы: проведен ретроспективный анализ историй болезни у 59 детей с болезнью Крона в возрасте от 3 до 17 лет при их первичной госпитализации до формирования фенотипических форм заболевания не менее 8 лет наблюдения. Сравнивали 3 группы пациентов: группа А (инфильтративная форма) — 39 человек, группа В (сте-нозирующая форма) — 12 человек, группа С (свищевая форма) — 8 человек.

Результаты. Установлены клинико-анамнестические, лабораторно-инструментальные и морфологические признаки вариантов развития заболевания. Разработан алгоритм прогнозирования разных форм болезни Крона на основе выявленных критериев.

Заключение: при первичном обращении пациента наряду с постановкой диагноза БК можно прогнозировать течение заболевания и определять тактику ведения больного с целью предупреждения развития осложнений.

Ключевые слова: болезнь Крона, дети, прогнозирование течения заболевания, диагностический алгоритм Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2017; 146 (10): 20-25

Summary

The aim of the study was to optimize the diagnosis and treatment of Crohn's disease in children on the basis of the use of the revealed prognostic criteria for various forms of the disease.

Materials and methods: A retrospective analysis of the case histories in 59 children with Crohn's disease aged 3 to 17 years with their primary hospitalization to the formation of phenotypic forms of the disease for at least 8 years of follow-up. Three groups of patients were compared: group A (infiltrative form) — 39 people, group B (stenosing form) — 12 people, group C (fistula form) — 8 people. Clinico-anamnestic, laboratory-instrumental and morphological signs of variants of the development of the disease have been revealed. Results: An algorithm for predicting various forms of Crohn's disease based on the identified criteria was developed.

Conclusion: at the primary treatment of the patient, along with the diagnosis of BC, it is possible to predict the course of the disease and determine the tactics of managing the patient with a view to preventing the development of complications.

Keywords: Crohn's disease, children, prognosis of the disease course, diagnostic algorithm Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2017; 146 (10): 20-25

Введение

В настоящее время болезнь Крона (БК) является одной из самых сложных патологий в детской гастроэнтерологии, что обусловлено особенностями локализации и течения патологического процесса, «омоложением» данного заболевания, развитием резистентности к консервативной базисной терапии, и, как следствие, высоким риском развития жизнеугрожающих и инвалидизирующих осложнений, связанных с развитием стриктур, свищей [1].

Этиопатогенез БК до сих пор до конца не раскрыт. Известно, что фенотипический вариант БК определяет прогноз течения заболевания и риск формирования в последующем стенозов либо свищей. В настоящее время большинством авторов признается теория детерминирующего генетического фактора в развитии БК. Однако диагностическая ценность одних и тех же мутаций в разных странах мира различна, что не позволяет использовать

генетические маркеры в качестве единых критериев прогноза течения БК [2].

Были предложены различные клинико-лабо-раторные и морфологические прогностические критерии осложненного и неосложненного течения БК у детей [3, 4, 5]. В то же время не были выделены критерии, определяющие ранний прогноз свищевой и стенозирующей форм БК у детей.

Ввиду увеличения случаев неэффективности консервативной терапии, роста гормонозависимых и гормонорезистентных форм БК, развития первичной и вторичной рефрактерности к препаратам генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ) в практической медицине всё больше возникает потребность к дифференцированному лечебному подходу, основанному на прогнозе течения заболевания и риска развития осложнений.

Цель работы: разработать алгоритм прогнозирования разных форм болезни Крона у детей.

Материалы и методы исследования

Обследовано 59 детей с БК в возрасте от 3 до 17 лет. Сравнивали 3 группы пациентов: группа А (инфильтративная форма) - 39 человек, группа В (стриктурирующая форма) - 12 человек, группа С (свищевая форма) - 8, при их первичном обращении в институт путём ретроспективного анализа по ряду критериев в периоде обострения заболевания. Срок катамнестических наблюдений составлял не менее 8 лет от момента появления первых симптомов. На момент первичной госпитализации ни один пациент не имел сформированных осложнений (стенозов, свищей). Исследуемые группы не имели статистически значимых различий по половой принадлежности и возрасту на момент первичной госпитализации, по временному интервалу от начала заболевания и до поступления в стационар, а также по объему и продолжительности получаемой ранее базисной терапии (препараты месалазина (5-АСК), цитотоксические цитостати-ки, системные и местные глюкокортикостероиды (ГКС)). В исследование не были включены дети, получающие, либо получавшие ранее, генно-инже-нерныыми биологическими препаратами (ГИБТ) препаратами анти-ТОТ-а.

Диагноз устанавливался с помощью Монреальской классификация БК, рекомендованная Европейским обществом по изучению БК и язвенного колита (ЕССО), определяющей различные варианты БК в зависимости от локализации, фенотипа и возраста пациентов. Для определения тяжести обострения (атаки) заболевания использовался расчётный педиатрический индекс активности Беста (PCDAI) для детского населения ^еуте А., 2011).

Эндоскопическое исследование желудка и двенадцатиперстной кишки проводилось фиброскопами фирмы «PENTAX» типа FG-24V, толстой кишки - видеоколоноскопами «PENTAX» (EC-3830K), «FUJINON» (EC-450LP5; EC-530WL), состояние слизистой оценивалось согласно общепринятым критериям (Долецкий, 1984).

Гистологический, гистоморфометрический и иммуногистохимический анализ биоптатов слизистой оболочки толстой и подвздошной кишок.

Для оценки информативности, диагностической и прогностической значимости показателей использована методика Кульбака, последовательная диагностическая процедура, предложенная Генкиным А. А. и Гублером Е. В., составлены диагностические и прогностические таблицы заболеваний [6]. Она может быть применена при различном характере распределения признаков в рассматриваемых группах наблюдения, являясь непараметрической методикой.

Обработка цифрового материала результатов исследования проводилась с использованием пакета компьютерной программы Statistica 6.0 и BioStat (для WindowsXP) в соответствии с общепринятыми методами медицинской статистики [7].

С учётом небольших выборок небольших и непараметрического распределения при сравнении двух независимых признаков применялись критерии Манна-Уитни, точный критерий Фишера (двусторонний). Описательная статистика признака при непараметрическом распределении включала медиану (Ме), интерквартильный размах (Q25-Q75), который не зависимо от вида распределения включал 50 % значений признака в выборке.

Результаты исследования и их обсуждение

Болезнь Крона имеет 3 фенотипических, генетически детерменированных, варианта течения: воспалительный, стенозирующий, свищевой.

Инфильтративная форма БК характеризуется благоприятным течением, тогда как две другие (сте-нозирующая и свищевая) имеют неблагоприятный

Таблица 1.

Информативность и прогностическая значимость клинических признаков стенозирующей и свищевой форм БК у детей

Примечание:

ПК - прогностический коэффициент, Инф - информативность признака, методика Кульбака

Признаки

Манифестация с болевого синдрома

Температурные реакции в дебюте

Похудание в дебюте заболевания

Интенсивность болевого синдрома

Синдром гемоколита в дебюте

Поражение глаз

Аноректальная локализация

Возраст манифестации

Характер начала

Температурные реакции в период обострения

Профиль стационара при первичной госпитализации

Потеря массы в период обострения

Внекишечные проявления в дебюте заболевания

Задержка ростовых показателей

Задержка полового развития

Градация признака

Да

Нет

Да

Нет

Да

Нет

Отсутствует

Слабый

Умеренный

Интенсивный

Да

Нет

Да

Нет

Да

Нет

До 7 лет

7-11 лет

12-17 лет

Острое

Постепенное

Да

Нет

Соматический

Хирургический

Инфекционный

Нет

Да

Нет

Да

Нет

Да

Нет

Да

Нет

ПК

-8,75

-8,75

7,27

-4,19

2,3

4,35

2,3

-10,71

-1,5

7,53

7,53

-1,5

7,53

-1,5

3,01

1,25

-4,77

-6,53

1,66

-4,77

2,22

2,3

-4,67

-1,67

-1,18

3,68

-2,55

6,28

-0,99

-3,01

1,76

4,26

-1,18

Инф.

3,42

3,42

3,1

2,9

1,24

1,24

1,24

1,22

1,2

1,16

1,12

1,04

0,69

0,6

0,57

3

3

Таблица 2.

Информативность и прогностическая значимость лабораторных показателей стенозирующего и свищевого течения БК у детей

Примечание:

ПК - прогностический коэффициент, Инф - информативность признака, методика Кульбака

Признаки

Градация признака

Уровень общего белка

80-65

Менее 65

ПК

1,25

-3,52

Инф

Норма -1,76

СОЭ при поступлении До 20 мм/ч -7,78 2,45

Выше 20 мм/ч 3,47

Более 110 г/л <0,05

Нв при поступлении 110-100 г/л -1,76 0,6

Менее 100 г/л 4,26

Норма <0,05

Лейкоцитоз при поступлении 9-11,9 х 10 9 /л -4,77 0,59

Более 12 х 10 9 /л 3,01

0,5

Таблица 3.

Информативность и прогностическая значимость эндоскопических признаков стенозирующего и свищевого течения БК у детей

Примечание:

ПК - прогностический коэффициент, Инф - информативность признака, методика Кульбака

Признак Градация признака ПК Инф

Нет -3,54

Сужение/деформация просвета кишки Да 9,96 3,54

Нет -1,5

Ригидность кишечной стенки при ин-суффляции воздухом - Да Да 7,53 1,24

Наличие дефектов по типу «язв-трещин» Нет -2,55

Да 3,68 1,04

Изменение рельефа по типу «булыжной Нет -1,18 0,57

мостовой» Да 4,26

в отношении развития осложнений прогноз. Основываясь на предложенном ранее алгоритме прогнозирования осложненного и неосложненного течения БК, нами предложен алгоритм дифференциальной диагностики различных вариантов неблагоприятного течения - стенозирующей и свищевой форм БК. В алгоритме выделены прогностически значимые признаки, характеризующиеся определенным уровнем информативности (Инф.). Алгоритм прогнозирования течения заболевания характеризуется этапностью и преемственностью между различными уровнями медицинских учреждений. Врач первичного звена на основании клинико-анамнестиче-ских данных и результатов клинических и биохимических анализов, складывает прогностические коэффициенты (ПК), представленные в таблицах 1, 2 в порядке снижения информативности. После прогнозирования у пациента неблагоприятного течения БК, следующим этапом диагностики является оценка прогноза развития тех или иных осложнений. Ко «второму этапу» прогнозирования мы можем перейти с любого шага «первого этапа», на котором нами был выставлен прогноз осложненного течения заболевания. Для оценки прогноза заболевания необходимо сложить все прогностические коэффициенты в порядке снижающейся информативности признака поэтапно: от клинических до морфологических данных. Диагностические коэффициенты со знаком «-» свидетельствуют о большей доли вероятности развития свищевой формы БК, со знаком «+» - стенозирующей формы. Суммарный прогностический коэффициент «+13» с вероятностью 95 % констатирует прогноз развития стенозов, тогда как «-13» - предопределяет развитие свищей.

Информативность и прогностическая значимость каждого признака представлены в текущем разделе в виде прогностических таблиц (таблицы 1, 2), где они расположены согласно уровню их информативности. Жалобы и клинические симптомы заболевания не всегда являются диагностически информативными между разными формами БК, а сравнительная оценка интенсивности, продолжительности и даже локализации болевого синдрома, астенических проявлений зачастую носит субъективный характер, зависит от возраста пациента, его неврологического статуса. Поэтому нами были выделены клинические признаки по принципу «есть/ нет», количественно определяемые лабораторные параметры, эндоскопические характеристики слизистой оболочки подвздошной и толстой кишки и её морфологические критерии.

Общая информативность прогностической таблицы, основанной на клиническо-лабораторных данных, составляет 22,92 (таблица 1).

Надо отметить, что из клинических проявлений неблагоприятного прогноза свищевой формы БК с самым высоким показателем информативности (Инф.=3,42) были: манифестация заболевания с болевого синдрома и лихорадка в дебюте заболевания. Прогностические коэффициенты были равными и составили «-8,75».

Прогностическими признаками свищевой формы явились также: указание на интенсивный болевой синдром (прогностический коэффициент (ПК)= -10,75), возраст манифестации старше 12 лет (ПК=

-4,77), острое начало (ПК= -6,53) с первичной госпитализацией в хирургический (ПК= -4,67) или инфекционный стационар (ПК= -1,67), температурные реакции при рецидивах заболевания (ПК= -4,77), задержка роста (ПК= -3,01).

Из клинических проявлений неблагоприятного прогноза стенозирующей формы БК с самым высоким показателем информативности (Инф.=3,1) явилось похудание в дебюте заболевания (ПК=7,27). Прогностическими признаками стенозирующей формы были: поражение глаз (ПК=7,53), анорек-тальная локализация (ПК=7,53), возраст манифестации до 7 лет (ПК=3,01) и с 7 до 11 лет (ПК=1,25), постепенное начало заболевания (ПК=1,66), нередко с внекишечных проявлений (ПК=6,28) и с первичной госпитализацией преимущественно в соматический стационар (ПК=2,3), потеря массы при рецидивах заболевания (ПК=3,68), отставание в половом развитии (ПК=4,26).

Надо отметить, что прогностическая значимость лабораторных показателей и эндоскопических изменений слизистой оболочки кишечника оказалась ниже, соответственно, в 5,5 и 6,8 раз (таблицы 2, 3). При этом прогностически неблагоприятными признаками стенозирующей формы БК, в порядке снижения информативности, оказались: высокие показатели СОЭ при первичном обращении пациента (Инф.=2,45, ПК=3,47), анемия менее 100 г/л (ПК=4,26), лейкоцитоз более 12 х 10 х 9/л. Прогностически неблагоприятными признаками свищевой формы БК, в порядке снижения значимости, были: умеренные показатели СОЭ при первичном обращении пациента (Инф.=2,45, ПК= -7,78), анемия выше 100 г/л (ПК= -1,76), лейкоцитоз до 11,9 х 10 х 9/л, общая гипопротеинемия (ПК= -3,52) (таблица 5.1.2).Общая информативность прогностической таблицы, основанной на лабораторных данных, составляет 4,14.

Таким образом, уже при первичном обращении пациента с БК к врачу на основании клинико-лабо-раторных данных можно оценить прогноз течения заболевания.

При проведении колоноскопии достоверно чаще при стенозирующем течении БК отмечались сужение и/или деформация просвета кишки (ПК=9,96), ригидность кишечной стенки при инсуффляции воздухом (ПК=7,53), наличие глубоких дефектов по типу язв-трещин (ПК=3,68), изменение рельефа по типу «булыжной мостовой» (ПК=4,26) (таблица 3).Общая информативность прогностической таблицы, основанной на эндоскопических данных, составляет 3,39.

Следующим этапом прогностического алгоритма является оценка морфологических изменений со стороны слизистой оболочки кишечника при различном течении заболевания (таблица 4).Об-щая информативность прогностической таблицы, основанной на морфологических признаках, составляет 16,12. Согласно статистическому анализу наиболее информативными признаками стенозиру-ющего течения оказались: инфильтрация эпителия лимфоцитами (ПК=1,92) и ЭГ (ПК=6,69), изменение собственной пластинки (СП) слизистой оболочки (СО) с явлениями фиброза (ПК=7,36), лимфоцитар-ный и лимфо-плазмоцитарный состав клеточного

Таблица 4.

Информативность и прогностическая значимость морфологических признаков стенозирующей и свищевой форм БК у детей

Примечан^:

ПК - прогностический коэффициент, Инф - информативность признака, методика Кульбака

Морфологический признак Градация признака ПК Инф

- преимущественно лимфоцитами 1,92

Инфильтрация эпителия - повышено содержание ЭГ 6,69 4,27

- повышено содержание НГ -8,08

Фиброз СП СО - нет -5,86 4,2

- да 7,36

Состав клеточного инфильтрата СП СО -преимущественно лимфоцитарная и лимфо-плазмоцитарная 6,69 2,83

-смешанная -4,10

Присутствие в клеточном инфильтрате -нет или единичные 4,93 3,92

НГ -да -8,08

-сохранена -3,98

Конфигурация ворсин -определяется сглаженность, укорочение, расширение 2,04 0,9

Рисунок 1.

Схема алгоритма прогнозирования течения БК у детей

1 шаг: амбулаторно-поликлинический Клинико-анамнестические, лабораторные_данные

^ о

< -13

> -13 +13<

>+13 ^

свищевая форма БК

сомнительным прогноз

стенозирующая форма БК

2 шаг: специализированный стационар Инструментальное исследование < -13 > -13 +13< ,>+13

V л? О ^ у

свищевая форма БК

сомнительным прогноз

стенозирующая форма БК

3 шаг: специализированный стационар Морфологическое исследование

< -13/> <Х . > +13

свищевая форма БК

стенозирующая форма БК

инфильтрата (ПК=6,69), дистрофические изменения ворсин в терминальном отделе подвздошной кишки (ПК=2,04). Прогностически неблагоприятными признаки свищевой формы были: повышенное содержание межэпителиальных нейтрофильных гранулоцитов (НГ) (ПК= -8,08), смешанный состав клеточного инфильтрата (ПК= -4,10), присутствие в клеточном инфильтрате повышенного количества НГ (ПК= -8,08).

По нашим данным, клиническая характеристика пациентов и морфологические изменения СО кишки

при различном течении БК имеют самую высокую прогностическую значимость.

Прогнозирование течения БК уже при первичной постановке диагноза имеет большое значение, мак как определяет выбор тактики ведения больного и своевременное назначение адекватной терапии, что позволит предупредить развитие осложнений, а, следовательно, и предотвратить инвалидизацию детей, повысить качество их жизни. Схема алгоритма прогнозирования течения БК представлена на рисунке 1.

Обсуждение полученных результатов

В прогнозировании осложненного течения болезни Крона важное значение имеет резкое похудание, высокий уровень С-реактивного белка, тонкокишечная локализация процесса с выявлением язв-трещин, перипроцесса в виде гиперэхо-генной инфильтрации брыжейки, визуализации регионарных лимфоузлов. В слизистой оболочке толстой кишки определяются изменения ма-крофагально-фибробластического пула клеток с преимущественным содержанием неактивных

макрофагов и юных фибробластов, инфильтрация мышечной пластинки нейтрофильными грану-лоцитами.

Таким образом, при первичном обращении пациента наряду с постановкой диагноза БК можно прогнозировать течение заболевания, а значит, определять долгосрочную тактику ведения больного, предотвращая тем самым развитие осложнений и инвалидизацию детей, используя «окно» терапевтических возможностей.

Литература

1. Потапов А. С., Алиева Э. И., Габрусская Т. В. и соавт. Клиническая картина, диагностика и лечение язвенного колита у детей: Российский педиатрический консенсус // Вопросы современной педиатрии, 2013, 12 (3), 18-30.

2. Шумилов П. В., Зоненко О. Г., Касперович А. А. и соавт. Полиморфизм генов // Лечение и профилактика, 2011, № 1, 16-21.

3. Федулова Э. Н., Жукова Е. А., Тутина О. А. и соавт. Некоторые морфологические критерии прогнозирования степени тяжести течения болезни Крона у детей // Вопросы современной педиатрии, 2013, Т. 12, № 5, 108-111.

4. AllezM., Lemann M. Role of endoscopy in predicting the disease course in inflammatory bowel disease // World. J. Gastroenterol., 2010, Vol. 16, 2626-2632.

5. Lewis J. D. The utility of biomarkers in the diagnosis and therapy of inflammatory bowel disease // Gastroenterology, 2011, Vol. 140, 1817-1826.

6. Гублер Е. В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. - М.: Медицина, 1990. - 296 с.

7. Реброва О. Ю. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. - М.: Медиа-Сфера, 2002. - 312 с.