CC BY
63
ОБМЕН КЛИНИЧЕСКИМ ОПЫТОМ
УДК 618.396-079: 616-072: 616-089.17 © 2017 Ахметгалиев и др.
АЛГОРИТМ ИДЕНТИФИКАЦИИ УГРОЗЫ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ
РОДОВ
Артур Ринатович Ахметгалиев1*, Ильдар Фаридович Фаткуллин1, Аделя Азатовна Мунавирова1, Фарид Ильдарович Фаткуллин2
Казанский государственный медицинский университет, г. Казань, Россия;
2Городская клиническая больница №7, г. Казань, Россия
Поступила 21.09.2016; принята в печать 27.09.2016.
Реферат DOI: 10.17750/KMJ2017-132
Цель. Разработать алгоритм идентификации угрозы преждевременных родов, основываясь на статистическом и клиническом сравнении современных доступных диагностических тестов: ультразвуковой цервикомет-рии и экспресс-тест-системы для определения содержания плацентарного а^микроглобулина в цервикальном секрете.
Методы. Проведён анализ историй родов пациенток с диагнозом «угроза преждевременных родов».
Результаты. Всего преждевременно родили 12 пациенток, что составляет 14,12%. У 8 из них результат теста на содержание плацентарного а^микроглобулина в цервикальном секрете оказался положительным, в то же время лишь у 5 пациенток длина шейки матки была по данным ультразвуковой цервикометрии <20 мм. У 4 пациенток, родивших преждевременно (в интервале от 48 ч до 7 сут), результат теста оказался ложноотрица-тельным. У 7 (8,2%) пациенток был ложноположительный результат теста на плацентарный а^микроглобулин, и у этих пациенток в дальнейшем состоялись срочные роды. Чувствительность теста на определение плацентарного а^микроглобулина как маркёра преждевременных родов составила 66,67%, специфичность — 95,9%, специфичность ультразвуковой цервикометрии — 47,9%, чувствительность — 41,7%. Используя оба метода в тандеме, можно в значительной мере снизить гипердиагностику угрозы преждевременных родов.
Вывод. Женщинам с короткой шейкой матки по данным ультразвуковой цервикометрии целесообразно провести определение содержания а^микроглобулина в цервикальном отделяемом с помощью тест-системы: положительным результат данного теста будет у пациенток, у которых вероятность родить в течение 14 сут достигает 72,73%, а высокая прогностическая ценность отрицательного результата теста позволяет отпустить пациенток под наблюдение в условиях женской консультации.
Ключевые слова: плацентарный а1-микроглобулин, ПАМГ-1, прогностические маркёры угрозы преждевременных родов, цервикометрия.
ALGORITHM TO IDENTIFY THE SIGNS OF THREATENED PRETERM LABOuR
A.R. Akhmetgaliev1, I.F. Fatkullin1, A.A. Munavirova1, F.I. Fatkullin2
'Kazan state medical university, Kazan, Russia;
2City clinical hospital №7, Kazan, Russia
Aim. To develop the algorithm of identification the signs of threatened preterm labour based on statistical and clinical comparison of modern available diagnostic tests: ultrasound cervicometry and express test-systems for measuring placental a1-microglobulin in cervical secretion.
Methods. The analysis of case histories of patients with a diagnosis of «threatened preterm labor» was performed.
Results. Total of 12 patients had premature labour accounting for 14.12%. In 8 of them placental а1-microglobulin in cervical secretion was positive and only in 5 patients cervical length was <20 mm according to ultrasound cervicometry. 4 patients with premature birth (ranging from 48 hours to 7 days) had false-negative test results. 7 (8.2%) patients had a false-positive result of placental а1-microglobulin test, and these patients subsequently had term birth. The sensitivity of the test for placental а1-microglobulin as a marker of premature birth was 66.67%, specificity 95.9%, specificity of ultrasound cervicometry — 47.9%, and sensitivity — 41.7%. Use of the combination of both tests can significantly reduce hyperdiagnosis of threatened preterm labour.
Conclusion. Females with short cervix according to ultrasound cervicometry should reasonably be tested for placental а1-microglobulin in cervical discharge; positive result of this test will be found in those whose probability to give preterm labour during the next 14 days reaches 72.72%, and high prognostic value of a negative test result allows observing the patients in outpatient setting.
Keywords: placental а1-microglobulin, PAMG-1, prognostic markers of threatened preterm labour, cervicometry.
Несмотря на приоритетность и актуальность проблемы преждевременных родов (ПР), многие её аспекты остаются нерешёнными. В их числе вопросы прогнозирования и диагностики спонтанных ПР. Не секрет, что большинство женщин, направленных в стационар с диагнозом «угрожающие ПР», рожают в срок. Так, к примеру, в Казани за 2014 г. с диагнозом «угроза ПР» на сроке 22-27 нед получили лечение 1326 женщин, из которых преждевременно родили только 106 (8%).
Адрес для переписки: ahmetgaliev.a@mail.ru 132
Анализ обоснованности отказов в госпитализации в родильный дом №1 городской клинической больницы №7 г. Казани показал, что из 921 беременной с направительным диагнозом «угрожающие ПР» повторно поступили 9 (1%!) со следующими диагнозами: преэклампсия — 5, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты — 1, угрожающие ПР — 2, преждевременное излитие вод — 1.
Возникает вопрос об аккуратности диагностики, целесообразности госпитализации, назначения токолитической и стероидной терапии большинству женщин с жалобами на тянущие
боли в низу живота и сомнительными данными объективного исследования [1]. Это оборачивается серьёзными экономическими затратами, связанными с длительной госпитализацией и получением беременной неоправданного лечения, граничащего с ятрогенией. Нельзя также не учитывать, что продолжительное пребывание в стационаре способствует инфицированию госпитальной флорой с хорошо известными последствиями.
Диагностика (хотя на данный момент более корректный термин — идентификация) угрожающих ПР связана с определёнными трудностями. Диагноз начала ПР может быть уточнён с помощью трансвагинального ультразвукового исследования с измерением длины шейки матки или определения биохимических маркёров в шеечно-влагалищном секрете. К последним относят определение фетального фибронектина, плацентарного а^-микроглобулина (ПАМГ-1) и фосфорилированного белка-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста [3].
Длину шейки матки определяют при трансвагинальном ультразвуковом исследовании. Пальцевое или абдоминальное исследование длины шейки матки не является достоверным и не может быть использовано в качестве истинного критерия её длины. Согласно современным представлениям, у пациенток при длине шейки матки более 25 мм нет риска ПР, при длине шейки матки 15-25 мм риск умеренный (в этой группе необходим более тщательный контроль с применением дополнительных маркёров), при длине шейки матки менее 15 мм — высокий риск ПР [4]. Данный метод обладает низкой чувствительностью, но высокой прогностической ценностью отрицательного результата.
Использование достаточно доступных и вместе с тем высокочувствительных тест-систем для определения фосфорилированного белка-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста, и ПАМГ-1 в цервикальном секрете повышает диагностическую точность и снижает риск ятрогенных осложнений, так как препятствует гипердиагностике ПР [2].
ПАМГ-1 — белок, который экспрессирует-ся клетками децидуальной оболочки плаценты и секретируется в амниотическую жидкость в большом количестве [5]. Механизм проникновения ПАМГ-1 в цервикальный секрет ещё до конца не установлен, но самая популярная гипотеза авторства Lee, Romero и соавт. объясняет наличие данного белка в цервикальном секрете в завышенной концентрации в сравнении с нормой двумя способами [8]:
1) транссудация ПАМГ-1 через поры в плодных оболочках во время маточных сокращений;
2) деградация экстрацеллюлярного матрик-са в плодных оболочках ввиду наличия воспалительных процессов, обусловленных родами и/ или инфекцией.
По сравнению с тестами на определение фе-тального фибронектина и фосфорилированного
белка-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста, производители теста на определение ПАМГ-1 заявляют более высокую прогностическую ценность положительного результата: положительный результат теста у беременных с симптомами угрожающих ПР с высокой вероятностью указывает на возможность наступления родов в течение 7 дней, отрицательный же результат теста свидетельствует о малой вероятности наступления родов в течение 14 дней после постановки теста [7].
Цель исследования — разработать алгоритм идентификации угрозы ПР, основываясь на статистическом и клиническом сравнении современных доступных диагностических тестов: ультразвуковой цервикометрии (УЗЦ) и экспресс-тест-системы для определения содержания ПАМГ-1 в цервикальном секрете в качестве предиктора наступления ПР.
Данное исследование является проспективным когортным исследованием, которое проведено на основании анализа историй родов пациенток, поступивших в роддом №1 ГАУЗ «Городская клиническая больница №7» г. Казани в период с 1 июля 2015 г. по 30 апреля 2016 г. с диагнозом «угроза ПР».
В группу вошли 85 беременных с диагнозом «угрожающие ПР», выставленным по анамнестическим, клиническим, инструментальным данным на сроке беременности от 22 до 36 нед. С целью идентификации угрозы ПР всем беременным при поступлении проводили тест на качественное определение содержания ПАМГ-1 в шеечно-вагинальном секрете, затем — влагалищное исследование с целью определение состояния родовых путей, а также УЗЦ. Все женщины были старше 18 лет и дали добровольное информированное согласие на обследование.
Основания для включения в исследование:
1) клиническая картина, характерная для спонтанных ПР, — тянущие или схваткообразные периодические боли в низу живота;
2) одноплодная беременность;
3) срок гестации от 22 до 36 нед;
4) интактные мембраны;
5) наличие ПР в анамнезе или отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза;
6) добровольное информированное согласие.
Критерии исключения пациенток:
1) хориоамнионит;
2) преждевременный разрыв плодных оболочек;
3) предлежание плаценты;
4) установленные хромосомные аномалии плода;
5) любое состояние матери или плода, требующее досрочного родоразрешения;
6) проведение влагалищного исследования в течение 24 ч перед постановкой теста;
7) кровянистые выделения из половых путей.
Срок гестации определяли как среднее значение, полученное по результатам первого и второго скринингового ультразвукового исследования.
Таблица 1
Демографические характеристики группы
Возраст (M±SD), годы 29,4±5,3
Паритет, % (п): - первобеременные; - первородящие; - повторнобеременные; - повторнородящие 29,4 (25/85) 57,6 (49/85) 70,6 (60/85) 42,4(36/85)
Преждевременные роды в анамнезе, % (п) 10,6 (9/85)
Средний гестационный срок при поступлении (M±SD), недели 29±4,03
Таблица 2
Частота спонтанных преждевременных родов в зависимости от времени до наступления родов, длины шейки матки, результата теста на ПАМГ-1 и срока гестации
Примечание: ПАМГ-1 — плацентарный с^-микрогло-булин; ПР — преждевременные роды.
Измерение длины шейки матки проводили трансвагинальным датчиком при условии, что церви-кальный канал и ось шейки матки находились в одной сагиттальной плоскости и вне схватки. Производили 3-кратный замер длины шейки матки, и наименьший принимали за истинный.
В качестве тест-системы для качественного определения наличия ПАМГ-1 в шеечно-вагинальном секрете использовали тест-системы PartoSure© 2013 AmniSure® International LLC / 24 School Street, 6th Floor Boston, MA 02108. Забор материала для определения ПАМГ-1 производили из заднего свода влагалища до ультразвукового и влагалищного исследований.
Исследуемые переменные показатели: частота спонтанных ПР в течение 48 ч, 7 и 14 сут, частота ПР среди женщин с длиной шейкой матки больше или меньше 20 мм. Для показателя длина шейки матки (по данным УЗЦ) и тест ПАМГ-1 были высчитаны: специфичность, чувствительность, прогностические значения положительного и отрицательного результатов, отношение шансов. Данные обработаны с помощью программ Microsoft Excel 2011. Высчитывали среднее значение (М) и стандартное отклонение (SD).
В табл. 1 представлены демографические ха-
рактеристики исследуемой группы. 15 (17,6%) пациенток можно отнести к группе высокого риска по наступлению ПР. У 9 из них были ПР в анамнезе, у 4 — три и более внутриматочных вмешательств, у 2 — индуцированная беременность.
Наряду с результатами теста на наличие ПАМГ-1 оценивали такой показатель, как длина шейки матки. По данным литературы, короткую шейку матки на сроке до 37 нед считают одним из прогностических критериев наступления ПР [4, 6]. В данном исследовании за короткую шейку матки была принята величина <20 мм по данным УЗЦ.
По данным УЗЦ длина шейки матки <20 мм была выявлена у 43 (50,6%) пациенток. Все поступили с жалобами на тянущие/схваткообразные периодические боли в низу живота в течение от 2 ч до нескольких суток. По данным объективного осмотра, периодический тонус матки был зарегистрирован у 14 (16,5%) пациенток из 85. Частота варьировала от 1 схватки в 30 мин до 1 схватки в 5 мин, длительность — от 5-10 до 25-30 с. В табл. 2 представлены данные частоты досрочного завершения беременности в зависимости от времени до наступления родов, длины шейки матки и срока гестации.
Всего преждевременно родили 12 пациенток, что составляет 14,12% (95% ДИ 7,5-23,4). У 8 из них результат теста на содержание ПАМГ-1 в цервикальном секрете оказался положительным, у 5 пациенток по данным УЗЦ длина шейки матки была <20 мм. В данной группе в течение 48 ч родили 4 пациентки (на сроках беременности 23, 24-25, 32 и 32-33 нед, у 2 из них длина шейки матки составила <20 мм, у 2 превышала 20 мм), в первые 7 сут родили 3 пациентки (на сроках беременности 22 и 27-28 нед), у 1 из них длина шейки матки составила <20 мм. В течение 14 сут родила 1 пациентка (на сроке беременности 3334 нед) с длиной шейки матки <20 мм.
У 4 (4/12) пациенток, родивших преждевременно (в интервале от 48 ч до 7 сут), результат теста оказался ложноотрицательным, длина шейки матки <20 мм была зарегистрирована у 3 беременных.
У 7 (8,2%) пациенток был зафиксирован лож-ноположительный результат теста на ПАМГ-1, у всех в дальнейшем состоялись срочные роды.
Токолитическая терапия была назначена 55 пациенткам, у 44 из них она продолжалась 24 ч и более, что составило 51,8%. ПР в этой группе произошли у 11 (11/44) женщин. 34 пациенткам также был проведён курс антенатальной профилактики респираторного дистресс-синдрома плода.
В табл. 3 и 4 представлены статистические расчёты отношения шансов и прогностической значимости положительного и отрицательного результата теста на определение ПАМГ-1 и УЗЦ.
Не было отмечено статистически значимого изолированного влияния короткой шейки матки на риск спонтанных ПР, при этом положительный тест на ПАМГ-1 был значимо сопряжён с развитием ПР.
Изучаемое событие (признак) % (абс.)
Общая частота ПР 14,12 (12/85); 95% доверительный интервал (ДИ) 7,5-23,4
Спонтанные ПР в течение 48 ч 7(6/85)
Спонтанные ПР в течение 7 сут 5,9 (5/85)
Спонтанные ПР в течение 14 сут 1,2 (1/85)
Спонтанные ПР >14 сут 0(0/85)
Спонтанные ПР на сроке <32 нед 9,4 (8/85)
Спонтанные ПР на сроке <32-37 нед 4,7 (4/85)
Длина шейки матки (M±SD), мм 19,48±5,12 (1-25)
Длина шейки матки <20 мм 50,6 (43/85)
Длина шейки матки >21 мм 49,4 (42/85)
Результат теста ПАМГ-1 (+) 17,6 (15/85)
Таблица 3
Частота спонтанных преждевременных родов в течение 48 ч, 7 и 14 сут в зависимости от длины шейки матки и определения содержания ПАМГ-1 в шеечно-влагалищном секрете
Показатель 48 ч ОШ 7 сут ОШ 14 сут ОШ
Длина шейки матки <20 мм 9,3% (4/43) 2,051 (ДИ 95% 0,355-11,849) 4,65% (2/43) 0,634 (ДИ 95% 0,100-4,002 2,32% (1/43) Неопределимо
Длина шейки матки >21 мм 4,8% (2/42) 7,14% (3/42) 0% (0/42)
Результат теста ПАМГ-1 (-) 2,85% (2/70) 12,364* (ДИ 95% 2,017-75,774 2,85% (2/70) 8,500* (ДИ 95% 1,282-56,352 0% (0/70) Неопределимо
Результат теста ПАМГ-1 (+) 26,6% (4/15) 20% (3/15) 6,6% (1/15)
Примечание: ПАМГ-1 — плацентарный а1-микроглобулин; ОШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал; *статистически значимый результат.
Таблица 4
Оценка значимости результатов ПАМГ-1 и параметров ультразвуковой цервикометрии в прогнозировании преждевременных родов в течение 14 сут
Маркёр преждевременных родов Чувствительность, % Специфичность, % Предсказательное значение положительного результата Предсказательное значение отрицательного результата
Положительный тест на ПАМГ-1 66,7 (95% ДИ 34,89-90,08) 95,9 (95% ДИ 88,46-99,14) 72,73% (95% ДИ 39,03-93,98) 94,59% (95% ДИ 86,73-98,51)
Результаты ультразвуковой цервикометрии <20 мм 41,7 47,9 11,63% (95% ДИ 3,89-25,08) 83,33% (95% ДИ 68,64-93,03)
Примечание: ПАМГ-1 — плацентарный а1-микроглобулин; ДИ — доверительный интервал.
Таблица 5
Сопряжённость длины шейки матки и определения ПАМГ-1 с различным исходом родов в течение
14 сут (п=85)
Оцениваемые факторы риска преждевременных родов Время оценки Преждевременные роды Срочные роды
Длина шейки матки <20 мм От 0 ч до 14 сут 12 73
ОШ=1,44 (ДИ 95% 0,42-4,95)
Положительный результат теста на ПАМГ-1 От 0 ч до 14 сут 12 73
ОШ=18,86 (ДИ 95% 4,51-78,87)
Примечание: ПАМГ-1 — плацентарный а1-микроглобулин; ОШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал.
Пациентки с длиной шейки матки >20 мм и отрицательным результатом теста на ПАМГ-1 имеют низкий риск родить в течение 7-14 сут. Необходимо отметить значительное снижение частоты родов на контрольных точках 7 и 14 сут в сравнении с отметкой 48 ч. Из этого можно сделать вывод, что если пролонгировать беременность более чем на 48 ч, риск ПР существенно снижается вне зависимости от результатов теста и длины шейки матки.
Результат теста на ПАМГ-1 свидетельствует о том, что вероятность наступления родов в течение 7-14 сут при положительном результате в 6 раз выше, чем у пациенток с отрицательным результатом теста, в то время как вероятность родить преждевременно среди беременных с укороченной шейкой матки по данным УЗЦ лишь в 1,2 раза выше.
Из данных, приведённых в табл. 4, видно, что как тест на определение ПАМГ-1 в шеечно-влагалищном секрете, так и метод УЗЦ обладают невысокой чувствительностью, что не позволяет вполне доверять отрицательным результатам
тестов и использовать их, например, в качестве скрининговых методов. Несмотря на это, показатели «положительное прогностическое значение» и «отношение шансов» в отдалённой динамике выгодно отличаются в пользу теста на определение ПАМГ-1 (табл. 4 и 5). Уменьшение длины шейки матки с крайне низкой вероятностью, которой можно пренебречь, указывает на возможность в данном случае риска ПР.
Специфичность метода УЗЦ несколько выше его чувствительности, но уступает биохимическому методу, а высокая специфичность теста на определение содержания ПАМГ-1 свидетельствует о низкой вероятности получения лож-ноположительных результатов, сужает коридор ложноотрицательных результатов.
Итак, результаты исследования позволили рекомендовать следующий алгоритм идентификации ПР, который сводится к тому, что изначально необходимо тщательно оценить клини-ко-анамнестическую картину, затем провести УЗЦ. Данные методы доступны как экономически, так и технически на всех этапах оказания
медицинской помощи и могут снабдить клинически значимой информацией. Дальнейший этап — постановка теста на наличие ПАМГ-1 женщинам с короткой шейкой матки. Следует ещё раз отметить, что результаты теста на определение ПАМГ-1 содержательны только при короткой шейке матки.
Тест на определение ПАМГ-1 обладает высокой специфичностью для прогнозирования ПР в течение 14 сут, которая достигает 95,9%. Отрицательный результат теста позволяет с большой уверенностью сказать о том, что роды не произойдут в течение 14 сут.
В данной ситуации УЗЦ может дать большой процент ложноположительных результатов. Однако, используя оба метода в тандеме, можно в значительной мере снизить гипердиагностику угрозы ПР и, как следствие, количество необоснованных госпитализаций и назначений. Методом УЗЦ можно выделить женщин, нуждающихся в более пристальном наблюдении и обследовании.
После уточнения анамнестических и клинических данных с целью прогнозирования наступления родовой деятельности таким пациенткам целесообразно провести определение содержания ПАМГ-1 в цервикальном отделяемом с помощью тест-системы. Положительный результат данного теста оставит группу пациенток, у которых вероятность родить в течение 14 сут достигает 72,73%, а высокая прогностическая ценность отрицательного результата теста на определение ПАМГ-1 в шеечно-влагалищном секрете позволяет отпустить пациенток под наблюдение в условиях женской консультации. При отрицательном результате теста у женщин как с выраженными, так и со слабо выраженными (незначительные тянущие боли в низу живота) симптомами угрожающих ПР можно быть уверенным, что роды не произойдут в течение 14 дней с вероятностью 94,59%.
Несовпадение с заявляемой ценностью как положительного, так и отрицательного результата теста на определение содержания ПАМГ-1 в шеечно-влагалищном содержимом можно объяснить тем, что в данное исследование вошли женщины как с выраженными симптомами (наличие трёх и более схваток за 30 мин), так и с менее выраженными проявлениями угрозы спонтанных ПР (периодические тянущие боли в низу живота), а также маленькой выборкой (п=85). В связи с последним необходимо проведение дальнейших исследований на большей группе пациенток. Следует выделить, что для последней группы пациенток (с невыраженной клинической картиной ПР) существует недостаточное количество исследований по данным литературы.
С большой долей уверенности можно судить о том, что тесты на определение содержания ПАМГ-1 в шеечно-влагалищном секрете можно использовать рутинно для определения риска развития спонтанных родов, особенно среди женщин, относящихся к группе высокого риска, 136
но не следует пренебрегать данными клинического обследования. Если недоступны экспресс-тесты, УЗЦ не стоит сбрасывать со счетов, так как этот метод позволяет отобрать пациенток в группу риска и более тщательно проконтролировать сложившуюся ситуацию.
ВЫВОД
Женщинам с короткой шейкой матки по данным ультразвуковой цервикометрии целесообразно провести определение содержания а1-микроглобулина в цервикальном отделяемом с помощью тест-системы: положительным результат данного теста будет у пациенток, у которых вероятность родить в течение 14 сут достигает 72,73%, а высокая прогностическая ценность отрицательного результата теста позволяет отпустить пациенток под наблюдение в условиях женской консультации.
ЛИТЕРАТУРА
1. Савельева Г.М., Шалина Р.И., Плеханова Е.Р. и др. Современные проблемы преждевременных родов. Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2010; (3): 52-59. [Savel'eva G.M., Shalina R.I., Plekhanova E.R. et al. Modern pissues of preterm labour. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa. 2010; (3): 52-59. (In Russ.)]
2. Ходжаева З.С., Сидельникова В.М. Эффективность применения новых диагностических тестов для определения начала родовой деятельности и несвоевременного излития околоплодных вод. Вопр. гинекол., акушерства и перинатол. 2007; 6 (1): 47-51. [Khodzhaeva Z.S., Sidel'nikova V.M. Efficacy of the use of novel diagnostic tests for determining the start of delivery and preterm discharge of amniotic fluids. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii. 2007; 6 (1): 47-51. (In Russ.)]
3. Alfirevic Z., Allen Coward F., Molina F. et al. Targeted therapy for threatened preterm labor based on sonographic measurement of the cervical length: a randomized controlled trial. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2007; (29): 47-50.
4. Gomez R., Romero R., Medina L. et al. Cervicovaginal fibronectin improves the prediction of preterm delivery based on sonographic cervical length in patients with preterm uterine contractions and intact membranes. Am. J. Obstetr. Gynecol. 2005; (192): 350-359.
5. Petrunin D. Immunochemical identification of organ specific human placental alpha-globulin and its concentration in amniotic fluid. Akush. Ginekol. 1977; (1): 64-65.
6. Romero R., Nicolaides K., Conde-Agudelo A. et al. Vaginal progesterone in women with an asymptomatic sonographic short cervix in the midtrimester decreases preterm delivery and neonatal morbidity: a systematic review and metaanalysis of individual patient data. Am. J. Obstet. Gynecol. 2012; 206 (2): 124.
7. World Health Organization. WHO: recommended definitions, terminology and format for statistical tables related to the perinatal period and use of a new certificate for cause of perinatal deaths. Modifications recommended by FIGO as amended October 14, 1976. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1977; 56: 247-253.
8. Lee S.M., Romero R., Park J.W. et al. The clinical significance of a positive Amnisure test (™) in women with preterm labor and intact membranes. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2012; 25 (9): 1690-1698.
