CC BY
245
ю
АЛЬГИНАТ-РАФТОВЫЕ СОСТАВЫ В ЛЕЧЕНИИ ИЗЖОГИ И КИСЛОТНОГО РЕФЛЮКСА. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
Мандель К. Г.*, Дегги Б. П.*, Броди Д. А.**, Джейкоби Г И.**
* «СмитКляйн Бичем Консьюмер Хелскер», Парсиппани ** Консультанты по исследованию новых препаратов, Бригантайн, США
РЕЗЮМЕ
Основанные на альгинатах рафтобразующие составы появились на мировом рынке более 30 лет назад под разными брендами, в том числе «Гевискон». Они используются для симптоматического лечения изжоги и воспаления пищевода и, по-видимому, действуют благодаря уникальному механизму, отличающемуся от действия традиционных антаци-дов. В присутствии желудочной кислоты альгинаты преципитируются в гель. Основанные на альгинатах рафтобразующие составы обычно содержат соду или калий бикарбонат; в присутствии желудочной кислоты калий бикарбонат преобразуется в углекислоту, которую абсорбирует преципитат геля, превращая ее в пену, плавающую на поверхности содержимого желудка, как плот (рафт) на воде. Исследования, проведенные как в лабораторных, так и в естественных условиях, показали, что основанный на альгинатах «плот» может связывать углекислоту, а также антацидные компоненты, содержащиеся в некоторых составах, обеспечивая таким образом относительно нейтральный рН-барьер. Некоторые исследования показали, что альгинатный «плот» (рафт) может продвигаться в пищевод вместо или впереди кислотного содержимого желудка во время эпизодов гастроэзофагального рефлюкса; некоторые исследования дают возможность полагать, что «плот» может действовать как физический барьер для ослабления эпизодов рефлюкса.
Сила альгинатной массы зависит от нескольких факторов, в числе которых количество произве-
ВВЕДЕНИЕ К ИСТОРИИ ВОПРОСА
Изжога и кислотный рефлюкс снижают качество жизни миллионов людей. Огромное число страдающих изжогой и кислотным рефлюксом занимаются самолечением этих симптомов и прибегают к профессиональной помощи только тогда, когда болезнь с трудом поддается лечению или становится хрони-
денной и абсорбированной рафтом углекислоты, молекулярные свойства альгината и присутствие алюминия или кальция в антацидовых компонентах состава. Состав рафта действует быстро. Часто — в течение нескольких секунд после приема; следовательно, альгинатсодержащие антациды по скорости воздействия сравнимы с традиционными антацидами. Поскольку «плот» может оставаться в желудке несколько часов, основанные на альгинатах рафтобразующие составы дополнительно могут обеспечивать более долгое действие, чем традиционные антациды. Клинические исследования показали, что «Гевискон» во много раз превосходит плацебо и оказывает равное или более эффективное действие, чем традиционные антациды, для облегчения симптомов изжоги.
Основанные на альгинатах рафтобразующие составы применяются для лечения симптомов рефлюкса у детей любого возраста и лечения изжоги и рефлюкса во время беременности. «Гевискон» эффективен при разовом приеме; он совместим с действием антисекреторных препаратов, таких как циметидин. Даже при появлении новых антисекреторных и активирующих агентов альгинат-рафтовые составы сохранят свою роль в лечении симптомов изжоги и рефлюкса. Их уникальный несистемный механизм действия обеспечивает быстрое и долговременное избавление от симптомов изжоги и кислотного рефлюкса.
Мандель К. Г. и др.
ческой [1, 2]. Множество безрецептурных лекарственных средств для симптоматического лечения изжоги и расстройств, связанных с кислотным рефлюксом, доступно в настоящее время в США и по всему миру. Среди этих лекарств огромное количество жидких и таблетированных антацид-
ных составов, антацидов/альгинатов, антагонистов гистаминных Н2-рецепторов и висмутсодержащих составов. Ежегодные траты на продаваемые без рецепта антациды и средства от расстройства желудка только в США достигают 1,2 миллиарда долларов (Нильсон, 1998). Хотя альгинатные раф-тобразующие препараты, например «Гевискон», часто относят к антацидам, на самом деле они действуют по-другому. В отличие от традиционных антацидов, которые химически нейтрализуют желудочную кислоту, или антагонистов гистаминных Н2-рецепторов, фармакологически сокращающих выделение кислоты, альгинатные рафтобразующие препараты оказывают, по-видимому, скорее, физическое, чем химическое или фармакологическое воздействие. Этот уникальный механизм действия приводит как к быстрому облегчению состояния, что свойственно обычным антацидам, так и к более длительному эффекту. Хотя некоторые составы «Гевискона» обеспечивают значительную нейтрализацию кислоты, они, видимо, не являются строгим требованием для нейтрализации всего содержимого желудка, чтобы достичь эффекта.
Альгинатсодержащие антациды используются для симптоматического лечения изжоги и воспаления пищевода более 30 лет. В Соединенном Королевстве «Гевискон» является лидером на рынке безрецептурных лекарств (антацидов и антагонистов Н2-рецептора) для лечения изжоги и связанных с ней симптомов [3]. Настоящая статья предлагает новый взгляд на альгинатные рафтобразующие составы, а также на общепринятые продукты с уникальным механизмом воздействия для лечения изжоги и кислотного рефлюкса. В статье разбираются опубликованные данные об уникальном способе действия этих препаратов, обсуждаются факторы, влияющие на активность, сравниваются разные средства; статья также содержит критический обзор клинических данных.
СЛУЧАИ И СИМПТОМЫ ИЗЖОГИ
Изжога — один из наиболее часто испытываемых и описываемых желудочно-кишечных симптомов, является основным симптомом гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) [4, 5]. Ежедневно испытывают изжогу 10% в целом здорового взрослого населения Америки и около 40% — не реже одного раза в месяц; таким образом, только в США 25-100 миллионов человек регулярно испытывают изжогу и симптомы кислотного рефлюкса [6, 7]. Симптомы изжоги чаще всего следуют за забросом желудочной кислоты в пищевод. Заброс в основном происходит после приема пищи; хорошо известно намеренное использование пищи, провоцирующей симптомы рефлюкса и изжоги, в качестве клинического метода для ее исследования [8-11]. Кроме того, многие люди испытывают изжогу ночью, когда лежат; обычная медицинская рекомендация для пациентов,
страдающих эзофагитом, — приподнять изголовье постели, чтобы физически сократить гастро-эзофагальный рефлюкс [12-15]. Поскольку множество факторов, которые могут спровоцировать рефлюкс и изжогу, уже рассматривались, они не будут обсуждаться в настоящей работе [16-18].
Хотя большинство тех, кто жалуется на симптомы изжоги, не имеют макроскопических признаков эзофагита или поражений пищевода, хорошо известно, что симптомы изжоги вызывает окисление пищевода [19-22]. Бернстейн и Бейкер вызывали симптомы изжоги у пациентов, страдающих воспалением пищевода, вливанием в пищевод 0,1N HCl; в своем докладе они пишут, что обычно симптомы возникают в течение 30 мин после начала кислотных вливаний [23]. Во время подобного исследования Уин-нан и соавт. воспроизводили симптомы сильной загрудинной боли у страдающих рефлюксом пациентов, снова определяя пищевод как источник боли [24]. Возможность вызывать симптомы изжоги вливанием кислоты в пищевод не ограничивается, однако, пациентами с рефлюксной болезнью или воспалением пищевода; Браун и соавт. и Дутта и соавт. сообщали, что кислотное орошение пищевода быстро вызывало изжоговые боли и у здоровых добровольцев [25, 26]. Более того, интенсивность симптомов изжоги, видимо, не соотносится с присутствием или отсутствием первичного желудочно-кишечного раздражения или повреждения [27]. Дектор и соавт. недавно сообщили о множественном двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании, не выявившем связи между интенсивностью симптомов изжоги, о которых заявил сам пациент, и эндоскопически подтвержденным воспалением пищевода [28]. Хотя связи между интенсивностью и фоновым эзофагитом не было, существовала прочная связь между частотой эпизодов изжоги и обострением эзофагита.
БЕЗРЕЦЕПТУРНЫЕ ЛЕКАРСТВА ДЛЯ КОНТРОЛИРОВАНИЯ ИЗЖОГИ
Устойчивая связь между кислотным рефлюксом и симптомами изжоги способствует самолечению. Оно включает в себя использование антацидов, антирефлюксных веществ и чаще всего продаваемых без рецепта антагонистов Н2-рецептора. Антациды применяются для лечения изжоги более 2000 лет [29]. Обычные антациды включают углекислую и двууглекислую соли (например, NaHCO3 и Ca- или MgCO3), щелочные комплексы алюминия и/или магния (например, гидроокиси магния и алюминия), фосфата алюминия и магния и три-силикат магния [30]. Основное терапевтическое
клиническая фармакология
clinical pharmacology
-о
-о
Типичная структура блок-сополимера альгиновой кислоты, показаны кислотные остатки D-маннуроновой и L-гулуроно-вой кислот, связанные 1:4-гликозидными связями. Альгиновая кислота (изображена со звеньями D-маннуроновой кислоты) в качестве варианта может содержать L-гулуроновую кислоту
преимущество антацидов — в их быстром действии: они в течение нескольких минут поднимают внут-рижелудочный рН выше 3,5 и обеспечивают симптоматическую помощь. Недостаток традиционных антацидов заключается в их сравнительно коротком времени действия. Независимо от формы действие антацидов обуславливается контактной нейтрализацией желудочной кислоты. Следовательно, их действие ограничивается способностью поддерживать повышенный рН в присутствии непрерывной физиологической секреции кислоты, а также нормальным процессом опорожнения желудка. Действительно, опорожнение желудка — основной фактор, ограничивающий действие антацидов; в работе Уошингтона говорится, что время удержания в желудке для жидких антацидов составляет около 20 мин на пустой желудок и 60 мин — если препарат был принят после еды. Так как секреция желудочной кислоты может продолжаться несколько часов после приема пищи, продление действия традиционных антацидов при симптоматической изжоге может потребовать повторного приема лекарства.
Антагонисты Н2-рецептора, первые средства эффективного контроля над секрецией желудочной кислоты, описывались как уменьшающие симптомы изжоги в клинических испытаниях; цимитидин, фамотидин, низатидин и ранитидин продаются без рецепта для предотвращения и облегчения изжоги [10, 11, 15, 32]. Так как для действия антагонистов Н2-рецептора необходима системная абсорбция, нейтрализация кислоты начинается спустя какое-то время — недостаток по сравнению с традиционными антацидами. Их безусловное преимущество тем не менее состоит в способности контролировать желудочный рН более долгое время, как правило, поддерживая повышенный внутрижелудочный рН не менее 6 часов.
Висмутсодержащие продукты обычно не являются антацидами, они также не образуют защитных плавающих наподобие «плота» гелей. Большинство продуктов содержат висмут субсалицилат в качестве соли висмута. В США на рынке безрецептурных лекарств висмутсодержащие лекарства обозначены как средства «против обжорства»; считает-
ся, что они успокаивают и облегчают симптомы изжоги, расстройства желудка и тошноту. Хотя механизм действия висмута не полностью понятен, висмут может оказывать местный защитный эффект на слизистую оболочку желудка [33-35]. От компонентов висмута могут появиться пятна на языке и потемнеть стул, а опасения по поводу нейротоксичности при долговременном употреблении высоких доз некоторых солей висмута зафиксированы документально [36-38].
АЛЬГИНАТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ: СВОЙСТВА И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
СВОЙСТВА АЛЬГИНАТОВ
Альгинаты являются натуральными полисахаридными полимерами, выделенными из бурых водорослей (Phaeophyceae), и могут классифицироваться как клетчатка. Их способность образовывать вязкие растворы и гели вкупе с их безопасностью делает возможным их использование в пищевой, косметической и фармацевтической промышленности более 100 лет [39]. Альгинаты — это блок-сополимеры L-гулуроновой и D-маннуроновой кислот, соединенные 1:4-гликозидными связями. Относительные пропорции D-маннуроновой и L-гулуро-новой кислот зависят от вида и могут подвергаться воздействию условий произрастания. На рисунке показана типичная структура блок-сополимера альгиновой кислоты.
В кислой среде желудка и альгиновые соли, и альгиновые кислоты преципитируются, образуя негустой, но вязкий гель. Гель быстро формируется под воздействием желудочной кислоты, образуясь в лабораторных (in vitro) условиях в течение нескольких секунд, а в естественных (in vivo) — через несколько минут после принятия препарата [39-42]. Прочность геля зависит от особенностей, характерных и нехарактерных для альгиновой кислоты. Молекулярная масса и уровень кислотного остатка L-гулуроновой и D-маннуроновой кислот являются характерными свойствами, которые влияют на прочность «плота». Обычно альгиновые кислоты с более высокой молекулярной массой и содержанием гулуроновой кислоты формируют рафты с большей вязкоупругостью [43]. Характерные факторы, влияющие на прочность рафта, включают в себя присутствие или отсутствие особых катионов. В лабораторных условиях кальций повышает прочность рафта, в то время как добавление алюминия, обычного компонента многих антацидных составов, снижает ее [40]. Способность кальция повышать прочность «плота» обусловлена его способностью сшивать полимеры альгиновой кислоты, позволяя гелю формировать структуру типа «яичной коробки», которая имеет большой внутренний запас прочности [40, 44]. Обычно в состав альгината/антацидов входит бикарбонат,
IN
Т
который действует как система образования газа. Пузырьки СО2, форма которых в присутствии желудочной кислоты начинает удерживаться в пределах матрицы формирующегося геля, превращая его в пену и обеспечивая плавучесть, позволяют гелю плавать на поверхности содержимого желудка, как плоту на поверхности воды, а также улавливать способность нейтрализовать кислоту [43, 45]. Действительно, плавающий альгинатный гель/пена часто описывается как «плот».
Способность альгинатных/бикарбонатных составов образовывать плавающую, удерживаемую в желудке пену привела к начальной разработке «Гевискона» как радиологического контрастного вещества [46]. Однако быстро было установлено, что это соединение эффективно лечит симптоматический рефлюкс-эзофагит [46, 47]. Оказалось, что альгинатный рафт обеспечивает значительную вязкость для смягчения эпизодов рефлюкса и что структура рафта может оставаться в желудке до 4 ч [31, 48]. Таким образом, альгинатные ан-тациды обеспечивали преимущества быстрого наступления облегчения, обусловленного антаци-дами, вкупе со значительно более долгим периодом действия.
СВОЙСТВА АЛЬГИНАТНЫХ РАФТОВ В ЛАБОРАТОРНЫХ УСЛОВИЯХ (IN VITRO)
Большое количество лабораторных исследований с применением альгинатных рафтобразую-щих составов ясно и окончательно показывают способность этих составов быстро образовывать плавающий «плот» в разбавленной кислоте. Будучи добавленными в искусственную желудочную жидкость (например, 0,1N HCl), основанные на альгинатах антациды формируют плавающую плотообразную структуру в течение нескольких секунд [31, 40]. При отсутствии интенсивного перемешивания рафт может сохраняться несколько часов [40, 49, 50]. Способность нейтрализовать кислоту в лабораторных условиях у «Гевискона» оценивалась с применением как стандартных, так и модифицированных тестов Россетта и Райса, теста на способность антацида поддерживать нейтрализацию при условии непрекращающегося притока кислоты [51]. В стандартном приложении к тесту Уошингтон и соавт. [52] сообщили, что жидкий состав «Гевискона» (500 мг альгината натрия, 267 мг NaHCo3 на 10 мл; «Рекитт Бенкизер», Соединенное Королевство) быстро поднимает рН кислотной фазы с 2,0 до 5,6, но в условиях непрекращающегося притока кислоты удерживает рН всего от 3,0 до 14 мин. В отличие от него «Азилон», обычный антацид гидроокиси алюминия/оксида магния («Берк Фарма-сьютикалз», Соединенное Королевство), удерживает рН от 3,0 до 70 мин. При этом стандартный метод теста быстро разрушил плавающий альгинатный рафт. Будучи измененным, чтобы сохранить рафт
от распада, жидкий «Гевискон» перестал нейтрализовать основной объем раствора, который оставался на уровне рН 1-2, но рН в пределах плавающего рафта удерживался от 3,0 до 50 мин [53]. Это позволило предположить, что СО2, созданный бикарбонатом, а также антацидные компоненты внутри состава остаются в плавающем рафте, обеспечивая его способность к длительной нейтрализации.
ОЦЕНКА СТРУКТУРЫ И ФУНКЦИЙ АЛЬГИНАТНОГО РАФТА В ЕСТЕСТВЕННЫХ УСЛОВИЯХ (IN VIVO)
Разнообразные методы получения изображения в естественных условиях, в том числе радиография, сцинтиграфия и прямое эндоскопическое исследование, показали формирование и присутствие плавающих альгинатных рафтов из разных альгинатных составов [39, 55-57]. Общий вывод этих исследований заключается в том, что основанные на альгинатах рафтобразую-щие составы могут быстро образовывать «плоты», которые плавают на поверхности содержимого желудка, и избирательно входить в пищевод до или вместо содержимого желудка во время эпизодов рефлюкса. Наконец, эти исследования продемонстрировали, что рафт может оставаться в желудке до 4 часов.
Радиографические исследования здоровых добровольцев подтвердили зависимость формирования рафта от присутствия в составе альгината. Анализируя пробный завтрак, Беклофф и соавт. сообщили в своем докладе, что только таблетки «Гевискон» («Мэрион Лабз», США), содержащие альгиновую кислоту, бикарбонат натрия, антацидные компоненты и радиоконтрастный агент, — но не контрольный антацид, в котором не было альгиновой кислоты, — формируют плавающую пену в желудке стоящих прямо испытуемых, которую можно наблюдать радиологическим способом [47]. Одновременная рН-телеметрия показала, что рН в рафте приблизительно нейтральный, тогда как рН содержимого желудка под рафтом оставался кислым (уровень рН 1-2). И физический рафт, и рН-барьер оставались нетронутыми в желудке до 3 часов [47]. Гуделл и соавт. подтверждают это наблюдение, сообщая о плавающем поведении и рН-нейтральности альгинатного рафта, используя комбинацию рентгеновских изображений и рН-те-леметрии [57]. Во время этого исследования через час после обычной еды пять здоровых добровольцев приняли 20 мл жидкого «Гевискона» («Рекитт Бенкизер», Соединенное Королевство), в котором было размешано небольшое количество радио-контрастного вещества. Пенный рафт оставался
клиническая фармакология
clinical pharmacology
00
ю
видимым при помощи радиографического анализа в верхнем отделе желудка до 3 часов и был связан с повышением фундального рН до 3,0 и выше. Мак-Харди и Баларт при помощи эндоскопа наблюдали за плавающим рафтом «Гевискон» («Мэрион Лабз», США) и сообщили, что у добровольцев, не имеющих отклонений, рафт попал в пищевод раньше содержимого желудка [56]. Хотя этот подход продемонстрировал, что рафт может попадать в пищевод, он не подтверждает заживления слизистой или формирования защитного «обволакивающего» барьера в качестве потенциального механизма действия [58]. Ламберт и соавт. [59] тоже используют эндоскопию, чтобы визуализировать формирование рафта из разных основанных на альгинатах рафтобразующих антацидов, принятых здоровыми добровольцами. Все эти исследования проводились, когда испытуемые сидели или стояли прямо, но они не показывают действия препарата, когда человек лежит. Это важно, так как, чтобы устранять ночную изжогу, лекарство должно быть эффективным и тогда, когда испытуемый лежит на спине.
Во время недавних исследований для изучения альгинатных рафтов в естественных условиях была применена гамма-сцинтиграфия. Согласно этому методу, гамма-излучающие радиоизотопы, например 99Тс или ш1п, вводятся в состав, позволяя напрямую видеть формирование рафта и его поведение в неинвазивных условиях. Гамма-сцин-тиграфия — безопасный и широко используемый метод, прекрасно подходящий для изучения воздействия лекарственных препаратов. Малмуд и соавт. [55] использовали гамма-сцинтиграфию, чтобы показать формирование альгинатного рафта, последовавшее за приемом 8^г-помеченных таблеток «Гевискон» («Мэрион Лабз», США; 200 мг альгиновой кислоты, 80 мг геля гидроокиси алюминия, 70 мг МаНС03, 20 мг трисиликата магния в каждой таблетке) как пациентами с симптоматическим рефлюксом, так и здоровыми добровольцами. Эти авторы подтвердили результаты эндоскопии, о которых сообщили МакХарди и Белерт, говоря о том, что рафт плавает на поверхности содержимого желудка и избирательно поступает в пищевод во время эпизодов рефлюкса. Найт и соавт. сообщили о формировании плавающего альгинатного рафта в течение 5 мин после приема ш1п-помеченного магний-альгинатного/ антацидного состава («Алджикон», «У. Х. Рорер», США)
[41]. Плавающая матрица сохранялась в желудке нетронутой в течение часового периода наблюдения.
Аналогичным образом Мэй и соавт. сообщили, что жидкий «Гевискон», помеченный радиоактивным изотопом с 1131п (500 мл альгината натрия и 267 мг №НС03 в 10-миллилитровой дозе; «Рекитт Бенкизер», Соединенное Королевство), сформировал рафт, который плавал на поверх-
ности содержимого желудка и покидал желудок медленнее, чем помеченный подобным образом антацид «Азилон» («Берк Фармасьютикалз», Соединенное Королевство), который содержал гидроокись алюминия, оксид магния и симетикон
[42]. В ходе перекрестного исследования восемь здоровых добровольцев мужского пола приняли по 10 мл каждого продукта; через 75 мин после приема в желудке осталось 94 ± 9% средства, маркированного «Гевискон», и только 37 ± 6% средства, маркированного «Азилон». Другие исследователи применили сцинтиграфию, чтобы подтвердить результаты этих наблюдений над применением «Гевискона» и других альгинатсодержащих составов [41, 48, 58]. Уошингтон и соавт. использовали сцинтиграфию, чтобы оценить воздействие жидкого состава «Гевискон» (1 г альгината натрия, 534 мг №НС03 в 20-миллилитровой дозе; «Рекитт Бенкизер», Соединенное Королевство) на реф-люкс радиоактивно помеченной рефлюксоген-ной пищи у 12 испытуемых, страдающих гастроэзофагеальным рефлюксом [60]. Кислый рефлюкс исследовался также эзофагеальным рН-зондом. Наблюдался независимый обратный заброс пищи и кислоты в пищевод. «Гевискон» сокращал частоту, но не продолжительность случаев рефлюкса; предполагается, что он обеспечивает физический барьер для гастроэзофагеального рефлюкса в дополнение к нейтрализации кислоты.
Уошингтон и соавт. оценили воздействие предварительного циметидинового режима на антиреф-люксное действие жидкого «Гевискона» [61]. В ходе перекрестного исследования 12 здоровых добровольцев в течение 7 дней принимали 400 мг цимети-дина четыре раза в день или плацебо. Утром 7-го дня испытуемые получили 99тТс-помеченный пробный завтрак, а через 30 мин — по 20 мл 1111п-помеченного жидкого «Гевискона» (1,160 мг альгината натрия, 534 мг №НС03 320 мг СаС03; «Рекитт Бенкизер», Соединенное Королевство); одновременно велось сцинтиграфическое наблюдение за тем, как желудок освобождается и от «Гевискона», и от еды. Прием циметидина не повлиял ни на формирование рафта, ни на время, в течение которого «Гевискон» оставался в желудке и которое было значительно дольше времени, в течение которого в желудке оставалась еда, как в контрольный период, так и в период лечения циметидином. Таким образом, антисекретор-ное действие 1600 мг циметидина в день не влияло отрицательным образом на формирование раф-та и, вероятно, на его антирефлюксные свойства. К сожалению, это исследование не было проведено повторно с применением более сильных кислотных супрессоров, таких как ингибитор протонового насоса, и способность альгината формировать рафты в условиях значительного подавления выделения желудочной кислоты остается предметом будущих исследований.
ВЛИЯНИЕ ПИЩИ НА ДЕЙСТВИЕ АЛЬГИНАТНЫХ РАФТОБРАЗУЮЩИХ СОСТАВОВ
Так как альгинатному рафту нужно плавать на поверхности содержимого желудка, чтобы начать действовать, время формирования альгинатного рафтобразующего состава очень важно. Уошингтон и соавт. проверили, как влияет принятие пищи на формирование рафта и застоя в желудке основанных на альгинатах рафтобразующих составов, и пришли к заключению о том, что наибольшая польза достигается, если препарат принимают после еды [64-66]. В докладе сообщалось, что при условии пустого желудка жидкий состав «Гевискона» («Рекитт Бенкизер», Соединенное Королевство) покидает желудок с t 2 = 20 мин — столько же требуется, чтобы желудок покинул обычный антацид. Таким же образом, будучи принятым непосредственно до или во время еды, жидкий состав «Гевискона» покидает желудок с жидкими компонентами пищи (: 2 = 30 мин). Заслуживает внимания то, что, когда «Гевискон» принимают во время еды, состав начинает смешиваться с пищей и не может образовать рафт. Если же препарат принимается через 30 мин после принятия провоцирующей рефлюкс пищи, «Гевискон» образует рафт и значительно уменьшает как кислотный, так и пищевой рефлюкс [65]. В этих условиях освобождение желудка от альгинатного антацида, но не от еды, было задержано; «Гевискон» покинул желудок после того, как он очистился от пищи, с tu 2= 180 мин (в шесть раз дольше, чем при употреблении на пустой желудок или с едой). Потребность принимать эти препараты после еды может действительно стать практикой для многих пациентов, страдающих от изжоги. Клинические исследования, в которых симптомы возбуждали путем приема провоцирующей изжогу пищи, показывают, что первые симптомы обычно развиваются через 30-90 мин после завершения трапезы [67]. К сожалению, подробные исследования, касающиеся воздействия количества и характера вызывающей изжогу пищи на формирование рафта антацидами с альгинатной основой, не проводились.
КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ АЛЬГИНАТНЫХ РАФТОБРАЗУЮЩИХ СОСТАВОВ
ИССЛЕДОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ
Первый клинический доклад о «Гевисконе», составленный Сандмарком и Ценком, проанализировал составы таблеток, содержащие альгиновую кислоту, бикарбонат натрия и другие антацидные компоненты (более подробной информации о составе не предоставлено) после проведения эксперимента с участием 93 пациентов, страдающих хиатальной грыжей и симптомами рефлюкса. Проверяемая формула значительно облегчила симптомы реф-
люкса у 74% пациентов и привела к явному улучшению состояния у 27 пациентов с воспалением пищевода, диагностированным эндоскопически [46]. О похожих результатах сообщили Эмдрап и Момм-Джейкобсон в другом раннем открытом исследовании состава «Гевискон» (альгиновая кислота плюс бикарбонат натрия) [58]. В докладе Хасана сообщалось об эффективности «Гастрокота», альгинатно-антацидного состава (200 мг альгиновой кислоты, 70 мг №НС03, 80 мг геля гидроокиси алюминия и 40 мг трисиликата магния; «МСР Фарма-сьютикалз», Соединенное Королевство) в открытом исследовании среди пациентов с эзофагеальным рефлюксом и хиатальной грыжей; общая доля успешного применения препарата составила 81% после 6 месяцев (2 таблетки, четыре раза в день), при этом у 23 из 37 пациентов (62,2%) наблюдалось полное ослабление симптомов [68].
Бернардо и соавт. провели рандомизированное двойное слепое перекрестное сравнение таблеток «Гевискон» (неопределенный состав; «Рекитт Бенкизер», Соединенное Королевство) и плацебо для ослабления симптомов рефлюкса у 42 пациентов (26 участвовали в эксперименте до конца), страдающих рефлюксом и радиологически подтвержденной хиатальной грыжей [69].
Лечение состояло в последовательном 6-недельном приеме препаратов без периода вымывания. Пациенты, которым методом случайной выборки назначили плацебо в первый период лечения, сообщали о значительном уменьшении послеобеденной (р < 0,005) и ночной (р < 0,02) боли во время последующего лечения «Гевисконом». Также сравнение первых периодов лечения показало значительное преимущество «Гевискона» в уменьшении послеобеденной и ночной боли. Интересно, что при этом проявилось последействие, так как интенсивность симптомов была значительно ниже у пациентов, принимавших плацебо после 6 недель лечения «Гевисконом». «Ге-вискон» явно был предпочтительным препаратом (21 из 26 пациентов предпочли «Гевискон» против 4 из 26 пациентов, которые предпочли плацебо). Били и Уорнер сравнили альгинат-антацидные таблетки (в каждой таблетке — 260 мг альгиновой кислоты, 260 мг альгината натрия, 88,5 мг №НС03 104 мг высушенного геля гидроокиси алюминия, 26 мг трисиликата магния) с идентичным альгинатным составом, не содержавшим антацида, и плацебо, проведя двойное слепое тройственное перекрестное исследование, в котором участвовали 28 пациентов с хиатальной грыжей, страдающих от сильных симптомов рефлюкса [70]. Пациенты, назначенные методом случайной выборки для непрерывного двухнедельного лечения — две таблетки четыре
клиническая фармакология
clinical pharmacology
о
раза в день (после еды и во время сна), — сообщали о значительном превосходстве альгината/антацида по отношению к одному альгинату или плацебо; альгинат/антацид облегчал отрыжку и изжогу у 79, или 67%, пациентов по сравнению с 25, или 22%, пациентами, принимавшими плацебо, и 57, или 33%, пациентами, принимавшими только альгинат. Хотя оба исследования — Бернардо и соавт. и Били и Уорнера — были слепыми и плацебо-контролируе-мыми, они проводились в едином клиническом пространстве и обследовали относительно немного пациентов [69, 70].
Уиллиамс и соавт. первыми сообщили о большом многоцентровом исследовании, в котором оценивался жидкий «Гевискон» («Рекитт Бенкизер», Соединенное Королевство) для симптоматического лечения отрыжки и диспепсии [71]. Всего 596 пациентов с симптомами изжоги, диспепсии, дисфагии или отрыжки были набраны в отделениях первой помощи, проинструктированы о принятии 20 мл жидкого «Гевискона» после еды и непосредственно перед сном в течение 2 недель и сообщали о случаях и продолжительности симптомов отрыжки, реф-люкса и диспепсии в специальных картах-журналах. «Гевискон» сократил интенсивность и частоту симптомов у 82% пациентов, был признан эффективным 327 пациентами из 435 (75%), страдающих изжогой, и 324 пациентами из 451 (72%), жаловавшихся главным образом на диспепсию. Доклад о более новом неэкспериментальном многоцентровом исследовании появился в 1990 году; в нем участвовали 2927 пациентов, страдавших от рефлюкса и набранных у 335 терапевтов в Германии. Более 94% испытуемых, принимавших или жидкий «Гевискон» (30-60 мл в день), или таблетки (3-6 таблеток в день), оценили «Гевискон» как эффективное лекарство при симптомах рефлюкса [72].
В докладе Четфилда говорилось о сравнении нового жидкого альгинатного препарата «Гевискон Адванс» (1 г альгината натрия, 200 мг СаНС03 200 мг КНСО3 на 10 мл; «Рекитт Бенкизер», Соединенное Королевство) с плацебо для облегчения симптомов рефлюкс-эзофагита [73]. Для участия в этом двойном слепом многоцентровом исследовании записывались больные, страдающие изжогой и за-грудинными болями, из участков первой помощи. Участники исследования, определенные методом случайной выборки, соблюдали 4-недельный режим лечения «Гевисконом» (10 мл четыре раза в день, после еды и в ночное время; п = 46) или плацебо (п = 48). Как журналы испытуемых, так и оценки врачей определили «Гевискон Адванс» как препарат, значительно превосходящий плацебо в снижении интенсивности симптомов и увеличении периодов, свободных от симптомов, после 2 и 4 недель лечения. Интересно, что 40% пациентов в плацебо-группе, но только 21% в группе «Гевискон Адванс» отказались продолжать участие в экспери-
менте главным образом из-за отсутствия эффекта и/или побочных эффектов. Хотя целью данного исследования была заявлена оценка эффективности альгинат-рафтовых препаратов в лечении гастроэзофагеальнорефлюксной болезни (ГЭРБ), оно не слишком надежное, так как участие пациентов было обусловлено только их симптомотологией. При записи участников не было диагностического подтверждения ГЭРБ, не оценивалось наличие и лечение поражений пищевода. Таким образом, это исследование может только заключать, что альгинатные препараты гораздо лучше, чем плацебо, облегчают повторяющуюся изжогу у протестированной группы.
В публикации о большом многоцентровом исследовании подтверждается эффективность жидкого «Гевискона» (500 мг альгината натрия, 267 мг №НС03 160 мг СаСО3 на 10 мл; SKB, Франция) для предотвращения рецидива вылеченного рефлюкс-эзофагита, особенно у пациентов с более мягкими формами болезни [74]. Все 1030 пациентов, включенных в многоцентровое исследование, прошли предварительное лечение антагонистом Н2-рецептора или омепразолом и достигли клинического и эндоскопического излечения фонового эзофагита. Среди этих пациентов 57, 33 и 9% имели 1-ю степень (эрозию), 2-ю степень (сплошную эрозию) и 3-ю степень (циркулярную эрозию) воспаления пищевода до начала лечения. Пациенты поучили указание принимать «Гевискон» только в случае боли, при рецидиве, определенном как боль, требующая более восьми приемов лекарства в течение 48 часов и больше, требующая другого лекарства или делающая необходимой новую эндоскопию. Пациенты наблюдались у своих терапевтов каждые 2 месяца. После 6 месяцев данные, собранные у 883 пациентов, показали, что «Гевискон» предотвращает рецидив у 85 ± 2% больных с воспалением пищевода 1-й степени (489 человек в начале исследования), 69 ± 3% пациентов со 2-й степенью воспаления пищевода (350 человек в начале исследования) и 56 ± 6% пациентов с воспалением пищевода 3-й степени (85 больных в начале исследования, р < 0,001). 95% этих пациентов принимали «Гевискон» менее двух раз в день. Эти результаты подтверждают аргумент о применении «Гевискона» как безопасной несистемной альтернативы для предотвращения рецидива, имеющего место после излечения пациентов с менее интенсивной ГЭРБ.
СРАВНЕНИЕ АЛЬГИНАТНЫХ РАФТОБРАЗУЮЩИХ СОСТАВОВ С АНТАЦИДАМИ
Исследования, сравнивающие «Гевискон» с анта-цидами, постоянно демонстрируют, что «Гевискон» является более сильным средством для облегчения изжоги по сравнению с обычными антацидами.
В докладе Чеврела говорится о перекрестном сравнении симптоматического лечения изжоги и эпигастральной боли жидким «Гевисконом» (состав не определен) и лечения жидким А1-М§-гид-роксидным антацидом у 44 пациентов с симптомами изжоги и радиологически подтвержденным кислотным рефлюксом [76]. Каждый препарат принимался 15 дней с вымыванием между периодами лечения. «Гевискон» обеспечил «хорошее» облегчение симптомов у 84% пациентов по сравнению только с 23% принимавших антацид; 65% испытуемых сообщили, что «Гевискон» облегчает изжогу и боль в течение 15 мин после приема против всего 9%, если был принят обычный ан-тацид. Из 44 испытуемых 33 сообщили о не менее чем 4-часовом облегчении боли после принятия «Гевискона» против всего 10 из 44 при употреблении обычного антацида. Сравнение «Гевискона» («Рекитт Бенкизер», Соединенное Королевство) и «Алджикона» показало значительное снижение как частоты, так и интенсивности симптомов изжоги у 20 пациентов с гастроэзофагеальным рефлюксом [59]. Интересно, что значительной разницы между препаратами не оказалось, несмотря на то что у «Алджикона» была большая способность нейтрализовать кислоту. В подобном исследовании Уошингтон и соавт. сообщили, что жидкий «Гевискон» (500 мг альгината натрия, 278 мг №НС03 160 мг СаСО3 на 10 мг; «Рекитт Бенкизер», Соединенное Королевство) оказался значительно лучше «Алджикона» для сокращения гастроэзофагеального рефлюкса как пищевого, так и кислотного, вызванного провоцирующей рефлюкс пищей, у 12 здоровых добровольцев [77]. В свою очередь, «Алджикон» значительно эффективнее нейтрализовал кислоту, чем «Гевискон». Эти исследования подтвердили гипотезу о том, что нейтрализация всего кислотного содержимого желудка не является критическим фактором для лечения симптомов изжоги альгинатными рафтобразующими препаратами.
Гроссман и соавт. сравнивали таблетки «Гевис-кон» («Мэрион», США) с алюминиево-магниевым антацидом при участии 50 пациентов с изжогой, демонстрируя статистически значительное облегчение симптоматической боли при употреблении «Гевискона» в сравнении с антацидом [80]. Станику и Беннетт сравнивали таблетки «Гевискон» («Рекитт Бенкизер», Соединенное Королевство) с обычным антацидом и плацебо для лечения эпизодов реф-люкса и эзофагического рефлюкса у пациентов, страдающих изжогой [81]. Они также наблюдали значительное преимущество «Гевискона» как над традиционным антацидом, так и над плацебо; по сравнению с антацидом или плацебо по отдельности «Гевискон» значительно сокращает и количество эпизодов рефлюкса, и время, в течение которого эзофагический рН менее 3.
ВОЗДЕЙСТВИЕ АЛЬГИНАТНЫХ РАФТОБРАЗУЮЩИХ СОСТАВОВ НА СИМПТОМЫ ИЗЖОГИ, ВЫЗВАННЫЕ ПРИЕМОМ ПИЩИ
Изжога часто случается у как будто здоровых людей после еды и может быть вызвана принятием специфической пищи. В базовом американском исследовании Ланца и соавт. сравнили «Гевискон» (альгиновая кислота, бикарбонат натрия, гель гидроокиси алюминия и трисиликат магния) и таблетки плацебо для уменьшения изжоги, вызванной провоцирующей изжогу пищей (острый перец, коктейль «Кровавая Мэри» и черный кофе), у 60 испытуемых, которые жаловались на частую изжогу, вызванную приемом пищи [9]. В перекрестном исследовании первоначальное лечение «Гевисконом» обеспечило заметное облегчение (определенное как практически полная ликвидация симптомов изжоги) в течение 15 мин у 40 из 60 испытуемых (67%) по сравнению с облегчением боли у 28% тех, кому давали плацебо (р < 0,05). Пациентам, которые не реагировали на первоначальное лечение, разрешали принять вторую дозу того же препарата (плацебо или «Гевискон»). Включая тех, кому для избавления от боли понадобилась еще одна доза лекарства, 80% испытали заметное облегчение изжоговых болей после принятия «Ге-вискона» по сравнению с 47% тех, кто принимал плацебо (р < 0,05). Наконец, среди людей, которые могли различать эти два препарата, 29 реагировали на один «Гевискон», тогда как только шесть человек реагировали на плацебо (р < 0,01). Это было хорошо организованное исследование, которое показало превосходство антацидов, основанных на альгинатах, над плацебо в лечении симптомов изжоги, вызванной пищей.
Рефлюксогенная пища использовалась также, чтобы оценить роль положения тела в лечении изжоги альгинатными рафтобразующими составами [83]. Десяти добровольцам, у которых изжога вызывалась пищей с высоким содержанием жира, состоявшей из печенья, колбасы и яйца (61% жира), было методом случайной выборки назначено срочное лечение двумя таблетками «Гевискон Экстра Сила» («Мэрион», США) или эквивалентными антацидными таблетками, в которых отсутствовал альгинат (гидроокись алюминия, 160 мг и карбонат магния 105 мг). Две таблетки выдавались сразу, дополнительные — по таблетке в час в течение
3 ч. Эзофагеальный рН наблюдался с рефлюксом, определенным как снижение внутрипищеводного рН ниже 4,0 более чем за 10 с. По сравнению с антацидом «Гевискон» значительно сокращал и количество, и продолжительность эпизодов рефлюкса,
Б >
а 5 О Ь £
гг
Й ^ а
га е 2|
а
га
■&
Б
га
й
<и
т
X
3
пока испытуемые стояли прямо, однако разницы в лечении не было, когда испытуемые лежали на спине. Мосс и соавт. тоже сообщали в докладе, что эффективность жидкого «Гевискона» зависит от положения тела. Когда испытуемые лежали на правом боку, рафт плавал по более длинной кривой и покинул желудок в самом конце, тогда как если они лежали на левом боку, рафт плавал в пилорусе и выходил перед пищей [48]. Джонсон и Де Мистер не наблюдали разницы в доле времени, в течение которого эзофагеальный рН был меньше 4; при этом действие «Гевискона» оценивалось у 12 стоящих и лежащих пациентов с изжогой и симптомами ортостатической регур-гитации [84]. Эти исследования предполагают в качестве главного эффекта «Гевискона» удержание плавающего рафта в положении, из которого он может двинуться в пищевод и/или ограничить эзофагеальный рефлюкс кислого содержимого желудка.
СОВМЕСТНОЕ ВВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВ ИЛИ КОМБИНАЦИЯ АЛЬГИНАТНЫХ РАФТОБРАЗУЮЩИХ СОСТАВОВ С АНТАГОНИСТАМИ Н2-РЕЦЕПТОРА
Комбинация альгиновой кислоты с антацидами успешно применялась для лечения изжоги, однако казалось разумным, что альгинат в сочетании с антагонистом Н2-рецептора сможет обеспечить лучший контроль над кислотой, связанной с симптомами изжоги и диспепсии. Во время предварительного исследования Беннетт и соавт. сравнили действие одного «Гевискона» (две таблетки «Гевискона» плюс две таблетки плацебо, четыре раза в день; «Рекитт Бенкизер», Соединенное Королевство) с действием двух таблеток «Гевискона» четыре раза в день плюс 400 мг циметидина (2 таблетки по 200 мг) четыре раза в день для облегчения симптомов рефлюкса у 40 пациентов с симптоматическим гастроэзофагеальным рефлюксом [85]. У пациентов, получавших «Гевискон» плюс циметидин, снижение дневной боли было гораздо более значительным, чем у тех, кто получал только «Гевискон» (р < 0,05); хотя комбинированное лечение показало лучшие результаты в контролировании ночной боли, разница не достигла уровня значимости. Последующее исследование сравнивало 12 недель параллельного приема 400 мг циметидина четыре раза в день и циметидин-альгинатной комбинации (200 мг циметидина плюс 500 мг альгиновой кислоты четыре раза в день в форме жевательных таблеток) для симптоматической помощи и лечения 312 пациентов (158 — циметидин, 154 — циметидин плюс альгиновая кислота) с эндоскопически подтвержденным воспалением пищевода [86]. Уровень излечения за 12 недель составил 65% в циметиди-новой группе и 66% в группе, получавшей циме-тидиново-альгинатную комбинацию. Сокращение
симптомов тоже было сходным; 38% для циметиди-на и 44% для циметидина с альгиновой кислотой, но по сравнению с исходным уровнем комбинация «циметидин — альгиновая кислота» обеспечила значительно более сильное сокращение количества дней, когда больные страдали изжогой, в неделю (р < 0,05). К концу 12-недельного исследования 75,3% пациентов, получавших только циметидин, и 91,65% тех, кто получал циметидин-альгинат, сообщили об улучшении симптомов изжоги (р < 0,01). Это исследование не смогло показать безусловной пользы добавления альгинта к антагонисту Н2-рецептора, так как четырехразовый прием 200 мг циметидина плюс 500 мг альгино-вой кислоты эквивалентен только 400 мг чистого циметидина для лечения и симптоматического облегчения воспаления пищевода. Результаты исследования можно было бы улучшить, если бы к цимитедин-альгинатному составу был добавлен бикарбонат натрия, чтобы создать углекислоту, необходимую для формирования альгинатного рафта; продукт сочетания альгината и циметидина, как сформулировано в этом исследовании, не может создавать плавающего рафта, который удерживается в желудке.
В предварительном докладе описано параллельно проведенное сравнение другого антагониста Н2-рецептора — ранитидина (дозировка не указана) с «Алджиконом» (комбинация аль-гиновой кислоты и антацида) и сочетания обоих препаратов. Лечение длилось 12 недель, в исследовании приняли участие до конца 53 пациента. Значительной разницы между способами лечения не наблюдалось ни при эзофагеальном рН-мони-торинге во время первой недели лечения, ни в индексе кумулятивной боли; не наблюдалось также эндоскопического улучшения на протяжении всего исследования [87].
СРАВНЕНИЕ АЛЬГИНАТНЫХ РАФТОБРАЗУЮЩИХ СОСТАВОВ С АНТАГОНИСТАМИ Н2-РЕЦЕПТОРА, ИНГИБИТОРАМИ ПРОТОННОГО НАСОСА И ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫМИ ПРОКИНЕТИКАМИ
Гоувз и соавт. сравнили эффективность 10 мг оме-празола в день с 10 мл жидкого «Гевискона» («Рекитт Бенкизер», Соединенное Королевство) четыре раза в день, принимаемого после еды и перед сном, чтобы облегчить изжогу у пациентов с диспепсией. Это многоцентровое открытое параллельное исследование включало 674 пациентов, набранных в отделениях первой помощи, которые сообщили не менее чем об одном случае симптоматической изжоги и/или боли в эпигастральной области [88]. Омепразол оказался значительно сильнее «Гевискона», облегчая изжогу у 64% против 30% пациентов за 4 недели лечения (р < 0,0001). Сорок
СО Г^
один процент пациентов, получавших омепра-зол, и только 16% тех, кто получал «Гевискон», сообщили о полном избавлении от симптомов после 4 недель лечения и по улучшению качества жизни отдали предпочтение курсу лечения оме-празолом. Это исследование продемонстрировало превосходство омепразола в подавлении симптомов диспепсии. Это неудивительно, если принять во внимание участие в исследовании большего количества пациентов, страдающих сильными симптомами, и сильное антисекреторное действие омепразола.
Недавнее исследование, о котором говорится в докладе Уошингтона и соавт., сравнивало действие одноразового срочного приема ранитидина (75 мг), омепразола (10 мг) и жидкого «Гевискона» (20 мл; «Рекитт Бенкизер», Соединенное Королевство) на внутрижелудочный рН и гастроэзофагальный рефлюкс (определенный как изменение в эзофагаль-ном рН) у здоровых добровольцев; прием препарата следовал за приемом пищи, провоцирующей рефлюкс и изжогу [89]. Пища принималась за 30 мин до введения препарата. «Гевискон» обуславливал немедленное снижение рН фундального отдела желудка, которое удерживалось около 3 часов и представляло собой формирование и удержание в желудке альгнатного рафта. «Гевискон» показал также немедленное предотвращение эпизодов рефлюкса в пищеводе. Ранитидин обусловил повышение фундального рН и снижение выделения кислоты в пищеводе, которое началось через час после еды. Омепразол не оказал значительного воздействия ни на желудочный рН, ни на предотвращение эзофагеального рефлюкса за полные
4 часа исследования и не отличался от водного контроля. Данные поддерживают преимущество основанных на альгинатах рафтобразующих ан-тацидов над медикаментами системного контроля кислоты для быстрого облегчения кислотного рефлюкса при первой помощи во время простых симптомов изжоги.
Пойнард и соавт. сообщили о многоцентровом исследовании с параллельными курсами лечения, в котором сравнивался месячный курс лечения жидким «Гевисконом» (10 мл четыре раза в день) и цисаприда моногидратом (5 мг четыре раза в день) для облегчения симптомов диспепсии у пациентов со слабо-умеренным гастроэзофагеальным рефлюк-сом [90]. Всего 353 пациента прошли курс лечения, результаты проверялись по ежедневным записям больных. После 2 и 4 недель лечения пациенты, принимавшие «Гевискон», сообщили о значительном общем улучшении, а после 4 недель — и о значительном сокращении эпизодов рефлюкса и болевых ощущений во время дневных занятий и сна. Таким образом, курс лечения «Гевисконом» оказался превосходящим курс цисаприда моногидрат для облегчения симптомов диспепсии.
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ АЛЬГИНАТНЫХ РАФТОБРАЗУЮЩИХ СОСТАВОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИМПТОМОВ РЕФЛЮКСА У ДЕТЕЙ РАЗНОГО ВОЗРАСТА
Желудочно-кишечный рефлюкс и отрыжка являются частыми клиническими расстройствами у детей разного возраста [91,
92]. Основанные на альгинатах рафтовые антациды, особенно «Гевискон», хорошо зарекомендовали себя в лечении отрыжки и связанного с ней рефлюкса у детей [91, 93-97]. Уэлдон и Робинсон сначала сообщили об использовании «Гевиско-на» для лечения симптомов гастроэзо-фагального рефлюкса у детей в возрасте от двух недель до 11 месяцев [93]. Согласно этому исследованию, порошок «Гевис-кон» (содержащий альгиновую кислоту, трисиликат магния, гель гидроокиси алюминия и МаНС03), смешанный с приготовленной пищей (дополнительно не указано), уменьшал рвоту и был признан эффективным средством лечения эзофагального рефлюкса. Последующее плацебо-контролируемое исследование, проведенное Батсом и соавт., подтвердило эффективность «Гевискона» в лечении отрыжки и рвоты у детей разного возраста [94]: «Гевискон» (принимался в виде 2 г альгината, растворенных в 240 мл молока или У стакана воды во время каждой еды) уменьшал отрыжку и рвоту, в то время как в плацебо-группе не наблюдалось никакого улучшения. В более масштабном открытом исследовании жидкий «Гевискон», принимаемый по 1- 2 мл / кг вдень, значительно снизил отрыжку (р < 0,001) и рвоту (р < 0,01) у 76 пациентов-детей [95].
Во время многоцентрового параллельного рандомизированного исследования новый детский состав «Гевискон» без алюминия (п = 42; «Рекитт Бенкизер», Соединенное Королевство) сравнивался с плацебо (п = 48) у детей (средний возраст при поступлении — 4 года) с рецидивным гастроэзофагаль-ным рефлюксом [97]. Не содержащий алюминия состав, который был разработан для устранения проблем, связанных с воздействием излишнего алюминия на организм, содержал 312,5 мг смеси альгината натрия и альгината магния и принимался с едой. Дозировка определялась в соответствии с весом тела. За 2 недели лечения «Гевискон» показал значительное преимущество над плацебо в сокращении количества эпизодов рвоты/отрыжки (р < 0,009) и снижении интенсивности приступов рвоты (р < 0,05); смесь была оценена и родителями, и исследователями как превосходная по своим свойствам. Характеристики безопасности были одинаковыми у обоих препаратов.
клиническая фармакология
clinical pharmacology
Грили и соавт. сравнили цисаприда моногидрат (0,2 мг/кг четыре раза в день) с комбинацией «Ге-вискон» (5 мл в 90 мл пищи) плюс «Каробель» (загуститель) для лечения хронической рвоты и реф-люкса у 50 детей (в возрасте от 2 до 18 месяцев). Гастроэзофагальный рефлюкс был подтвержден 24-часовым эзофагеальным рН-мониторингом [98]. Ежедневные записи родителей сообщили об улучшении у 14 из 26 (53%) детей, получавших цисаприда моногидрат, и у 19 из 24 (79%) детей, получавших «Гевискон» и «Каробель» (р < 0,055, Х2-тест); в записях также говорилось, что по сравнению с исходным уровнем дети, получавшие «Гевискон» плюс «Каробель», показали больший прогресс в лечении. В конце месячного курса лечения параметры эзофагеального рН были оценены заново, при этом группа, получавшая «Гевискон», показала значительное улучшение по сравнению с группой, получавшей цисаприда моногидрат, во время нескольких объективных измерений рефлюкса.
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ АЛЬГИНАТНЫХ РАФТОБРАЗУЮЩИХ СОСТАВОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЗЖОГИ У БЕРЕМЕННЫХ
У беременных женщин изжога встречается чаще всего, 48-79% испытывают ее ежедневно [7]. На наибольший дискомфорт от изжоги и рефлюкса обычно жалуются в третьем триместре нормальной беременности. В самостоятельно заполняемой анкете около 60% из 120 женщин сообщили о том, что испытывают изжогу по крайней мере еженедельно, более редки случаи тошноты и рвоты с 31-й недели беременности до родоразрешения [99]. В открытом исследовании 50 женщин во втором и третьем триместре беременности оценивался жидкий «Га-вискон» (содержащий альгинат натрия, №ИС03 и СаСО3), дозировка — две столовые ложки четыре раза в день после еды и в ночное время, для воздействия на изжогу, отрыжку, ретростернальное жжение, диспепсию и жжение в эпигастральной области [100]. Жидкий «Гевискон» обеспечил значительное улучшение в контролировании частоты, интенсивности и продолжительности симптомов после 1 месяца. У 98% пациенток наблюдался определенный эффект, у 70% всех пациенток было положительное впечатление.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Применение основанных на альгинатах рафтоб-разующих составов — надежное традиционное лечение изжоги и других симптомов, связанных
с забросом содержимого желудка в пищевод. Лабораторные и клинические исследования показывают, что после принятия как таблеток, так и жидкого состава альгинатный гель, или «плот», формируется вследствие реакции желудочной кислоты с альгинатом и бикарбонатом натрия и плавает на поверхности содержимого желудка. Образование рафта во многом зависит от включения в состав бикарбоната, который служит в первую очередь источником углекислоты, обеспечивающей рафту плавучесть. Альгинатный рафт действует как барьер для кислотного и пищевого рефлюкса; было показано, что он может продвигаться в пищевод во время рефлюкса. Рафт может действовать не столько как пробка в нижнем пищеводном сфинктере для предотвращения любых попаданий в пищевод, но, скорее, как подвижный нейтральный наполнитель, который занимает эзофагеальное пространство, когда внутриже-лудочное давление выталкивает его в пищевод. Когда внутрижелудочное давление падает, рафт возвращается в желудок.
«Гевискон» и другие альгинатсодержащие про-тиворефлюксные препараты действуют быстро, как и антациды, их дополнительная характеристика — более долгий эффект: до 4 часов по сравнению с 30-40 минутами действия обычных антацидов. Клинические исследования показали эффективность «Гевискона» в облегчении изжоги и даже предотвращении рецидивов. Была показана эффективность, равная эффективности общепринятых антацидов, с преимуществом большей продолжительности действия. Использование «Гевискона» совместно с циметидином показало совместимость и потенциальное повышение эффективности. «Гевискон» продемонстрировал клиническую эффективность при лечении симптомов изжоги и отрыжки у детей, он также эффективен при применении у беременных женщин. Важно отметить, что отсутствие системного действия «Гевискона» обеспечивает особую безопасность применения у детей и беременных женщин. Действительно, альгиновая кислота имеет статус «общепризнан безопасным» (ОПБ) и используется по всему миру в пищевой и косметической промышленности, а также в медицинских препаратах. Благодаря доказанной эффективности, безопасности и отсутствию побочных эффектов альгинатные рафтобразующие препараты, такие как «Гевискон», могут являться лекарственными средствами выбора при лечении симптомов диспепсии и гастроэзофагеального рефлюкса.
ю
ЛИТЕРАТУРА
1. Джоунс, Р. Распространение симптомов диспепсии в обществе/Р. Джоунс, Лайдеард//Ланцет. — 1989. — № 1. — С. 47 -51.
2. Кастелл, Д. О. Алгоритмы управления для терапевта скорой помощи и специалиста/Д. О. Кастелл, С. А. Брантон, Д. Л. Эрнест и др.//Практикал Гастроэнтеролоджи. — 1998. — С. 18- 46.
3. Бюллетень безрецептурных лекарств, 27 февраля 1998. — С. 14 - 17.
4. Де Вольт, К. Принципы диагностики и лечения ГЭРБ/К. Де Вольт, Д. О. Кастелл//Арк Интерн. Мед. — 1995. — № 155. — С. 2165-2172.
5. Телли, Н. Дж. Функциональная диспепсия: классификация с принципами диагностики и лечения/Н. Дж. Телли, Д. Колин-Джонс, Л. Л. Кох и др.//Гастроэнтерол. Интернешнл. — 1991, № 4. — С. 145 -160.
6. Сонтаг, С. Дж. Обзор: ГЭРБ/С. Дж. Сонтаг//Элаймент Фармакол. Тер. — 1993. — № 7. — С. 293-312.
7. Джейкоби, Г. И. Выход на рынок гастроинтестинальных препаратов/Г. И. Джейкоби, Д. А. Броди, М. А. Уалтам //Источники решения. — 1997.
8. Грэхэм, Д. Симптоматический рефлюкс-эзофагит: двойное слепое контролируемое сравнение антацидов и альгинатов/Д. Грэхэм, Ф. Ланца, Е. Р. Дорш//Кар. Терап. Рес. — 1977. —
№ 22. — С. 653-658.
9. Ланца, Ф. Л. Эффективность пенных антацидов для лечения вызванной изжоги/Ф. Л. Ланца, В. Смит, Дж. А. Пейдж-Кастелл и др. //Саутерн Мед. Дж. — 1986. — № 79. — С. 327-330.
10. Манн, С. Г. Предотвращение повторной изжоги с помощью малой дозы фамотидина: модель пробного завтрака для изучения длительности контроля над симптомами/С. Г. Манн, Дж. Коттрелл, А. Муракам и др.//Элаймент Фармакол. Тер. — 1997. — № 11. — С. 121 - 127.
11. Фридман, К. Сравнение 100-, 200- или 300-мг циметидина для предотвращения вызванной едой изжоги/К. Фридман, Р. Шрай-вер, Д. Бернхем и др.//Гастроэнтерол. Хепатол. — 12 (Прил.). — А206 (реферат).
12. Китчин, Л. И. Обоснование и эффективность консервативной терапии в лечении гастроэзофагеального рефлюкса/Л. И. Китчин, Д. О. Кастелл// Арк. Интерн. Мед. — 1991. — № 11. — С. 448-454.
13. Гамильтон, Дж. У. Сон на боку уменьшает подверженность пищевода кислотному рефлюксу/Дж. У. Гамильтон, Р. Дж. Бой-зен, Д. Т. Ямамото и др.//Диг. Дис. Сайенс. — 1988. — № 33. — С. 518 - 22.
14. Станчиу, С. Влияние положения тела на гастроэзофагеальный рефлюкс/С. Станчиу, Дж. Р. Беннетт// Диджесчен. — 1977. — № 15. — С. 104 - 109.
15. Карилас, П. Дж. ГЭРБ и ее осложнения/П. Дж. Карилас, М. Фельдман и др.//Желудочно-кишечные заболевания и заболевания печени; 6 — е изд. — Нью-Йорк, США; Великобритания. Сондерс, 1998. — С. 498-517.
16. Гафмиш, Дж. Р. Патофизиология ГЭРБ: обзор/Дж. Р. Гафмиш, Дж. Янссенс//Сканд. Дж. Гастроэнтерол. — 1995. — № 211. — С. 7-18.
17. Ален, М. И. Механизм гастроэзофагеального кислотного реф-люкса и эзофагеальная очитка от кислоты при изжоге/М. И. Ален, Дж. А. Кастелл, А. Дж. Ди Мариино//Эм. Дж. Гастроэнтерол. —
1995. — № 91. — С. 1739-1744.
18. Брэди, В.М. ГЭРБ. Суть терапевтических возможностей/В. М. Брэди, К. Р. Огорек//Постград. Мед. — 1996. — № 100. — С. 76- 89.
19. Спехлер, С. Дж. Эпидемиология и естественная история ГЭРБ/С. Дж. Спехлер//Диджесчен. — 1992. — № 51 (прил. 1). —
С. 24- 29.
20. Винбек, М. Эпидемиология рефлюкса и рефлюкс-эзофаги-та/М. Винбек, Дж. Барнерт//Сканд. Дж. Гастроэнтерол. — 1989. — № 24 (прил. 156). — С. 7-13.
21. Джонс, Р. Г. ГЭРБ и первая помощь в Европе: клиническое описание и эндоскопические данные/Р. Г. Джонс, А. П. С. Ханген, Дж. Филипс и др.//Эур. Дж. Джен. Практ. — 1995. — № 1. — С. 149-154.
22. Кордер, А. П. Изжога, эзофагит и пищевод Барретта в самолечении в терапевтической практике/А. П. Кордер, Р. Г. Джонс, Г. Г. Мил-луорд и др. //Бр. Дж. Клин. Практ. — 1996. — № 50. — С. 245 - 248.
23. Бернстейн, Л.М. Клинический тест на эзофагит/Л. М. Бернстейн, Л. А. Бейкер//Гастроэнтеролоджи. — 1958. — № 34. — С. 760-781.
24. Уиннан, Г. Р. Интерпретации теста Бернстейна: переоценка критериев/Г Р. Уиннан, К. Т. Мейер, Р. В. Маккаллум//Анн. Интер. Мед. — 1982, 96. — С. 320-322.
25. Броун, К.М. Измерение выработки бикарбоната в здоровом пищеводе человека/К. М. Броун,
К. Ф. Сноудон, Б. Слее и др.//Гут. — 1993. — № 34. —
С. 872 - 880.
26. Дута, С. К. Изменение слюнных выделений путем вливания кислоты в дистальный пищевод человека/С. К. Дута, Г. Б. Маттосиан, Р. Ф. Меровитц и др.//Гас-троэнтеролоджи. — 1992. — № 103. — С. 1833 - 1841.
27. Тернии, Л. М. мл. Современный медицинский диагноз и лечение: 3-е изд./Л. М. Тернии-мл., С. Дж. Мак-фи, М. А. Пападакис. — Стэнфорд, США: Эпплтон энд Ландж, 1997. — 544 с.
28. Дектор, Д. Прерывистая изжога ГЭРБ: влияние частоты и интенсивности симптомов на эрозивные изменения слизистой оболочки/ Д. Дектор, С. Корн, Л. Стоффер и др./
/Эм. Дж. Гастроэнтерол. — 1998. — № 93. — С. 1614.
29. Уошингтон, Н. Антациды и противорефлюксные ве-щества/Н. Уошингтон. — Бока-Ратон, США: КРК Пресс,
1991. — С. 2.
30. Антациды и другие лекарства в лечении желудочно-кишечных заболеваний. — Гамильтон, США: Драг Интеллидженс Публикейшенз, 1984.
31. Уошингтон, Н. Антациды и противорефлюксные ве-щества/Н. Уошингтон. — Бока-Ратон, США: КРК Пресс,
1991. — С. 127.
32. Сонтаг, С. Ранитидиновая терапия в лечении ГЭРБ. Результаты широкого двойного слепого эксперимента/С. Сонтаг, М. Робинсон, Р. У. Маккаллум и др.//Арк.
Интерн. Мед. — 1987. — № 147. — С. 1485 - 1491.
33. Бегчи, Д. Кислотное травмирование слизистой обооч-ки желудка и кишечника из-за стресса, диеты и алкоголя и предотвращение ее при помощи основного салициловокислого висмута/Д. Бегчи, О. Р. Керрил, М. К. Трэн и др.//Дж. Эппл. Токсикол. — 1998. — № 18. — С. 3-13.
34. Коупман, М. Гастродуоденальный слизистый барьер и его роль в защите от люминального пепсина: эффект 16-, 16-диметил простагландина Е2, карбопол-полиакри-лата, сукральфата и основного салициловокислого висмута/М. Коупман, Дж. Матуз, А. Дж. Леонард и др.//Дж. Гастроэнтерол. Гепатол. — № 9 (прил. 1). — 855-59.
35. Голденберг, М.М. Предотвращение при помощи основного салициловокислого висмута повреждений слизистой оболочки желудка как ответ на неблагоприятные стимулы/М. М. Голденберг, Л. Дж. Хонкомп, А. У Кастеллион//Фармакол. Рес. Коммюн. — 1978. — № 10. — С. 13 - 20.
36. Тиллман, Л. А. Обзорная статья: безопасность висмута в лечении желудочно-кишечных заболеваний/Л. А. Тиллман, Ф. М. Дрейк, Дж. С. Диксон и др. //Элаймент Фармакол. Тер. — 1996. — № 10. — С. 459 - 467.
37. Берер, Д. У Основной салициловокилый висмут: история, химический состав, безопасность/Д. У. Берер//Ревю Инфект Диз. — 1990. — № 12 (прил. 1). — 83-8.
38. Гордон, М. Ф. Токсичность основного салициловокислого висмута как причина энцефалопатии с миоклонией/М. Ф. Гордон, Р. И. Абрамс, Д. Б. Рубин и др. //Мув. Дизорд. — 1995. — № 10. — С. 220 - 222.
39. Макдоуэлл, Р. Г. Свойства альгинатов/Р. Г. Макдоуэлл. — Лондон: Алгинейт Индастриз, 1968. — 42 с.
40. Дэвис, Н.М. Сравнение застоя в желудке таблетированных альгинатсодержащих составов с/без вспомогательных ионов каль-ция/Н. М. Дэвис, С. Дж. Фарр, И. У. Келлеуэй и др. //Инт. Дж. Фар-масьют. — 1994. — № 105. — С. 97-101.
41. Найт, Л. К. Использование 1111п-помеченного альгината для изучения рН-зависимости альгиновокислотного антиэзофагеального рефлюксного барьера/Л. К. Найт, А. Г. Морер, И. А. Аммар и др.//Инт. Дж. Рад. Эппл. Инструм. (В). — 1988. — № 15. — С. 563-571.
42. Мэй, Г. А. Мониторинг радиомаркированных антацидных препаратов в желудке/Г. А. Мэй, К. Г. Уилсон, Дж. Г. Хэрди//Интер. Дж. Фармасьютикс. — 1984. — № 19. — С. 169-176.
43. Джонсон, П.А. Действие альгинатной молекулярной структуры и изменений состава на физические характеристики систем альгинатных рафтов/П. А. Джонсон, Д. К. М. Крейг, А. Д. Мерсер и др. //Интер. Дж. Фармасьютикс. — 1997. — № 159. — С. 35 - 42.
44. Грант, Г. Т. Биологическое взаимодействие между полисахаридами и двухвалентными катионами: модель яичной коробки/Г Т. Грант, Е. Р. Моррис, Д. А. Риз и др.//ФЕБС Летт. — 1973. — № 32. — С. 195 - 198.
клиническая фармакология
clinical pharmacology
45. Джонсон, П.А. Использование визуального анализа как средства мониторинга образования пузырьков в альгинатном раф-те/П. А. Джонсон, Д. К. М. Крейг, А. Д. Мерсер и др.//Интер. Дж. Фармасьютикс. — 1998. — № 170. — С. 179-185.
46. Сандмарк, С. Новые принципы в лечении рефлюкс-эзофанита при хиатальной грыже/С. Сандмарк, Л. Ценк//Свенск. Лекартидн. — 1964. — № 61. — С. 1940-1944.
47. Беклофф, Г. Л. Объективная оценка антацида с необычными способностями/Г. Л. Беклофф, Дж. Г. Чепмен, П. Шивердеккер//Дж. Клин. Фармакол. — 1972. — № 12. — С. 11 -21.
48. Мосс, Г.А. Противорефлюксные вещества — расслоение или вспенивание?/Г. А. Мосс, Н. Уошингтон, Дж. Л. Гривз и др.//Эу-роп Дж. Гастроэнтерол. Гепатол. — 1990. — № 2. — С. 45 -51.
49. Уошингтон, Н. Последствия добавления гидроокиси алюминия в альгинатсодержащий рафтобразующий антацид/Н. Уошингтон, К. Уошингтон, К. Г. Уилсон и др.//Инт. Дж. Фармасьютикс. — 1986. — № 28. — С. 139-143.
50. Ватье, Дж. Использование компьютеризованной модели искусственного желудка для оценки натриевого, индуцированного альгинатом рН-градиента/Дж. Ватье, С. Селис-Пинго, Р. Фиранот-ти//Инт. Дж. Фармасьютикс. — 1998. — № 163. — С. 225 - 229.
51. Россетт, Н. Е. Лабораторное исследование эффективности более часто употребляемых антацидов, особое внимание — таб-леткам/Н. Е. Россетт, М. Л. Райс//Гастроэнтеролоджи. — 1954. — № 26. — С. 490-495.
52. Уошингтон, Н. Антациды и противорефлюксные вещества/Н. Уо-шингтон. — Бока-Ратон, США: КРК Пресс, 1991. — С. 215.
53. Уошингтон, Н. Оценка нейтрализующей способности рафтоб-разующего антацида: сопоставление in vitro и in vivo/Н. Уошинг-тон, К. Г. Уилсон, С. С. Дэвис//Инт. Дж. Фармасьютикс. — 1985. — № 27. — С. 279-286.
54. Уошингтон, Н. Антациды: физиология против фармацевти-ки/Н. Уошингтон, К. Г. Уилсон //Инт. Дж. Фармасьютикс. — 1986. —
№ 28. — С. 249-260.
55. Малмуд, Л. С. Способ действия составов альгиновой кислоты в ослаблении гастроэзофагеального рефлюкса/Л. С. Малмуд, Н. Д. Чарльз, Дж. Литтлфельд и др.//Дж. Нак. Мед. — 1979. —
№ 20. — С. 1023 - 1028.
56. Макхарди, Г. Рефлюкс-эзофагит у пожилых людей с обращением к антацидной терапии/Г. Макхарди, Л. Бэлерт//Дж. Эм. Джериэт Сес. — 1977. — № 3. — С. 293-304.
57. Гудэлл, Дж. С. Комбинированное рН/рентгеновское исследование жидких составов альгинат/ антацидов с использованием новой ренгтеноконтрастной среды/Дж. С. Гудэлл, Дж. М. Оруин, М. Дж. Имри//Акта Терапеутика. — 1977. — № 3. — С. 141 -153.
58. Эмдрап, Е. Лечение рефлюкс-эзофагита «Гевиско-ном» /Е. Эмдрап, Б. Момм Джейкобсен//Акта Кир. Скан. Саппли-мент. — 1969. — № 369. — С. 16 - 17.
59. Лэмберт, Дж. Р. Антирефлюксные и рафтовые свойства альгинатов in vivo/ Дж. Р. Лэмберт, М. Г. Корман, Л. Николсон и др.//Элаймент Фармакол. Тер. — 1990. — № 4. — С. 315 - 622.
60. Уошингтон, Н. Образцы пищи и кислотный рефлюкс у пациентов с несильным воспалением пищевода — роль антирефлюксного вещества/Н. Уошингтон, Р. Дж. К. Стил, С. Дж. Джексон и др.//Элай-мент Фармакол. Тер. — 1998. — № 12. — С. 53-58.
61. Уошингтон, Н. Исследование воздействия предварительного приема циметидина на формирование рафта из антирефлюксного вещества/Н. Уошингтон, К. Г. Уилсон, Д. Л. Уиллиамс и др. //Элай-мент Фармакол Тер. — 1993. — № 7. — С. 553-559.
62. Уошингтон, Н. Антациды и противорефлюксные вещества/Н. Уо -шингтон. — Бока-Ратон, США: КРК Пресс, 1991. — С. 224.
63. Там же. С. 215 - 216.
64. Там же. С. 223 с.
65. Уошингтон, Н. Исследование берьерного действия альгинатного подавителя желудочного рефлюкса, жидкого «Гевискона» /Н. Уо -шингтон//Драг Инвест. — 1990. — № 2. — С. 23 - 30.
66. Уошингтон, Н. Влияние времени приема лекарства относительно еды на формирование рафта из антирефлюксного вещества/Н. Уо -шингтон, И. Л. Гривз, К. Г. Уилсон //Дж. Фарм. Фармакол. — 1990. — № 42. — С. 50-53.
67. Родригес, С. Тип еды влияет на интенсивность изжоги/С. Родригес, П. Майнер, М. Робинсон и др. //Диг. Дис. Сайенс. — 1998. — № 43. — С. 485-490.
68. Хасан, С. С. Лечение умеренно-сильного гастроэзофагеального рефлюкса альгинатно-антацидными комбинациями/С. С. Хасан/ /Карр. Мед. Рес. Опин. — 1980. — № 6. — С. 645 - 648.
69. Бернардо, Д. Е. Двойной слепой контролируемый эксперимент с «Гевисконом» с участием пациентов с симптоматическим гастроэзофагеальным рефлюксом/Д. Е. Бернардо, М. Ланкастер-Смит,
И. Д. Стрикланд и др. //Карр. Мед. Рес. Опин. — 1975. — № 34. —
С. 388-391.
70. Били, М. Медицинское лечение симптоматической хиатальной грыжи составами низкой плотности/М. Били, Дж. О. Уорнер //Карр. Мед. Рес. Опин. — 1972. — № 1. — С. 63-69.
71. Уиллиамс, Д. Л. Симптоматическое лечение изжоги и диспепсии жидким «Гевисконом»: многоцентровое исследование общей практики/Д. Л. Уиллиамс, Г. Г. Хейг, Дж. Н. Редферн //Дж. Инт. Мед. Рес. — 1979. — № 7. — С. 551-555.
72. фон Хутт, Г.Дж. «Гевискон» в лечении рефлюксной болезни. Результаты экспериментального изучения/Г. Дж. фон Хутт, О. Таубер, Д. Флах//Фортшр. Мед. — 1990. — № 108. — С. 598-600.
73. Четфилд, С. Сравнение эффективности альгинатного препарата «Гевискон Адванс» с плацебо в лечении ГЭРБ/С. Четфилд//Карр. Мед. Рес. Опин. — 1999. — № 15. — С. 152 - 159.
74. Пойнард, Т. Количество рецидивов у пациентов после лечения эзофагита — перспективное изучение альгината как препарата самолечения в течение 6 месяцев/Т. Пойнард//Элаймент Фармакол. Тер. — 1993. — № 7. — С. 385 -392.
75. Уошингтон, Н. Воздействие альгинатной и альгинат-циме-тидиновой терапии на икусственно вызванный послеобеденный гастроэзофагеальный рефлюкс/Н. Уошингтон, Г. Дентон//Дж. Фарм. Фармакол. — 1995. — № 47. — С. 879 - 882.
76. Шеврел, Б. Сравнительное перекрестное исследование лечения изжоги и эпигастральной боли: жидкий «Гевискон» и магниево-алюминиевый антацидный гель/ Б. Шеврел//Дж. Инт. Мед. Рес. — 1980. — № 8. — С. 300-302.
77. Уошингтон, Н. Сравнение гастроэзофагеального рефлюкса у добровольцев, обследованных амбулаторным рН- и гамма-мониторингом после лечения жидким «Гевисконом» или суспензией «Алджикон»/Н. Уошингтон, Дж. Л. Гривз, С. Ифтихар// Элаймент Фармакол. Тер. — 1992. — № 6. — С. 579 - 588.
78. Скоубл, Б.А. Эндоскопически контролируемое исследование альгината и антацида при рефлюкс-эзофагите/ Б. А. Скоубл//Мед. Дж. Острал. — 1976. — № 1. — С. 627 - 628.
79. Макхарди, Г. Многоцентровое рандомихированное клиническое исследование «Гевискона» при рефлюкс-эзофагите/Г. Макхарди//Са-утерн Мед. Дж. — 1978. — № 71. — С. 16 -21.
80. Гроссман, А. Е. Рефлюкс-эзофагит. Сравнение старых и новых способов лечения/А. Е. Гроссман, А. П. Клотц, Дж. Б. Родс и др.//Дж. Кэн. Мед. Сес. — 1973. — № 74. — С. 423-424.
81. Станчиу, Г. Альгинат/антацид в купировании гастроэзофагеального рефлюкса/Г. Станчиу, Дж. Р. Беннетт//Ланцет. — 1974. — № 1. — С. 109 - 111.
82. Смарт, Г. Л. Сравнение диметикон/антацида (геля «Асилон») с альгинат/антацидом (жидкий «Гевискон») в лечении рефлюкс-эзофагита/Г. Л. Смарт, М. Аткинсон//Дж Р. Сес. Мед. — 1990. — № 80. — С. 554 - 556.
83. Кастелл, Д. О. Альгиновая кислота сокращает послеобеденный гастроэзофагеальный рефлюкс у людей, стоящих прямо. Сравнение антацидов одинаковой силы/Д. О. Кастелл, К. Б. Далтон, Д. Беккер и др. //Диг. Дис. Сайенс. — 1992. — № 37. — С. 589-593.
84. Джонсон, Л. Ф. Влияние поднятие изголовья постели, бета-некола и антацидных таблеток, образующих пену, на гастроэзофагеальный рефлюкс/Л. Ф. Джонсон, Т. Р. Де Мистер//Диг. Дис. Сайенс. — 1981. — № 26. — С. 673-680.
85. Бенетт, Дж. Р. Эффект добавления циметидина в альгинат-ан-тацид при лечении гастроэзофагеального рефлюкса/Дж. Р. Бенетт, Дж. К. Бактон, Г. Д. Мартин и др. //Заболевания пищевода. — Берлин: Шпрингер Ферлаг, 1988. — С. 1111-1115.
86. Эзофагеальная исследовательская группа. Комбинация циме-тидина и альгиновой кислоты: улучшение в лечении гастроэзофагеального рефлюкса//Гут. — 1991. — № 32. — С. 819 - 822.
87. Ван Авермает, С. Рандомизированное двойное слепое исследование эффективности «Алджикона» и «Ранитидина» или комбинации обоих препаратов в лечении пептического эзофагита/С. Ван Авермает, С. Дебокелэр, Г. Де Роп и др.//Акта Гастроэнтерол Бельг. — 1993. — № 56. — С. 86.
88. Гоувз, Дж. Терапия первого ряда с использованием омепразола обеспечивает эффективную и превосходящую альтернативную стратегию в лечении диспепсии по сравнению с жидким анта-цид/альгинатом: многоцентровое исследование общей практи-ки/Дж. Гоувз, Дж. К. Олдринг, Д. Керр и др. //Элаймент Фармакол. Тер. — 1998. — № 12. — С. 147-157.
89. Уошингтон, Н. Время до начала действия альгината натрия, ранитидина, омепразола и воды, рассчитанное на эзофагеальном рН/Н. Уошингтон, М. А. Паркер, Р. Дж. С. Стил и др.//Гастроэнте-ролоджи. — 1999. — № 116. — А350 (Реферат).
90. Пойнард, Т. Рандомизированное многоцентровое сравнение альгината натрия и цисаприда в симптоматическом лечении не-
Г-v
Г-v
осложненного гастроэзофагеального рефлюкса/Т. Пойнард, Б. Вер-нисс, Г. Агостини//Элаймент Фармакол. Тер. — 1998. — № 12. — С. 159-165.
91. Фонкальсруд, Э. У. Гастроэзофагеальный рефлюкс в де-тстве/Э. У. Фонкальсруд, М. Е. Эймент//Карр. Пробл. Сердж. —
1996. — № 33. — С. 1 -70.
92. ван дер Меер, С. Б. Гастроэзофагеальный рефлюкс у детей с постоянными болями в животе/С. Б. ван дер Меер, П. П. Форгет, Р. Г. Куийтен и др.//Акта Педиатр. — 1992. — № 81. — С. 137-140.
93. Уэлдон, А. П. Эксперимент с «Гевисконом» в лечении гастроэзофагеального рефлюкса у детей грудного возраста/А. П. Уэлдон, М. Дж. Робинсон //Ост. Пед. Дж. — 1972. — № 8. — С. 279-281.
94. Батс, Дж. П. Двойное слепое контролируемое исследование эффективности альгината натрия («Гевискона») в купировании гастроэзофагеального рефлюкса, проводимое путем 24-часового рН-монторинга у детей разного возраста/Дж. П. Батс, К. Баруди, Дж. Б. Отт//Эур. Дж. Педиатр. — 1987. — № 146. — С. 158.
95. Ле Лайер, Е. Многоцентровое лечение альгината натрия в лечении отрыжки у грудных детей/Е. Ле Лайер, Дж. Ф. Мугено, Л. Маша-ко и др.//Энн. Педиатр. (Париж). — 1992. — № 39. — С. 635 -640.
96. Одерда, Дж. Лечение детского пептического эзофагита фамоти-дином или альгинат-антацидом/ Дж. Одерда, Д. дель Олло, М. Форни и др. //Итал. Дж. Гастроэнтерол. — 1990. — № 22. — С. 346-349.
97. Миллер, С. Сравнение эффективности и безопасности новых безалюминиевых детских альгинатных препаратов и плацебо, проведенное с участием грудных детей с постоянным гастроэзофагеальным рефлюксом/С. Миллер/ /Карр. Мед. Рес. Опин. — 1999. — № 15. — С. 160-168.
98. Грили, П. «Гевискон» и «Каробель» в сравнении с цисапридом в лечении гастроэзофагеального реф-люкса/П. Грили, Ф. Дж. Хэмптон, У. М. Макфэдайен и др.//Арк. Дис. Чайлд. — 1992. — № 76. — С. 618-621.
99. Кнудсен, А. Симптомы верхнего отдела желудочнокишечного тракта в третьем триместре нормальной беременности/А. Кнудсен, М. Лебех, М. Хансен//Эур. Дж. Обстет. Гайникол. Репрод. Байол. — 1995. — № 60. —
С. 29-33.
100. Узан, М. Изжога и отрыжка во время беременности, эффективное и безопасное лечение суспензией «Гевискон»/М. Узан, С. Узан, К. Сурин и др.//Ревю Фр. Гайникол. Обст. — 1988. — № 83. — С. 569-572.
101.Сонтаг, С. Дж. Гастроэзофагеальный рефлюкс и астма/С. Дж. Сонтаг//Эм. Дж. Мед. — 1997. — № 103. — С. 84-90.
102.Рамон, С.Дж. Связь астмы с гастроэзофагеальным рефлюксом: стратегия параклинических исследований/С. Дж. Рамон, А. Малларт-Воисин, Б. Уаллерт и др. //Ревю Мал. Респир. — 1985. — № 2. — С. 289 - 294.
клиническая фармакология
clinical pharmacology
