CC BY
10
АЛЬФА, ОМЕГА-ДИАРИЛМЕТИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ БИС-(ОМЕГА-АМИНОАЛКИЛ) АМИНОВ - НОВЫЙ КЛАСС КАРДИОПРОТЕКТИВНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
барчуков в.в., цорин и.б., лихошерстов А.м, мокров г.в, столярук В.Н., ионова е.о., вититнова м.Б, крыжАновский С.А.
ФГБНУ «Нии фармакологии имени в.в. Закусова», Московская область. россия
Введение. В результате скрининга в ряду альфа,омега-диарилметильных производных бис-(омега-аминоалкил) аминов было выявлено соединение-лидер АЛМ-802, потенциально обладающее свойствами р^ох-ингибитора, т.е. блокирующее в ишемизированном миокарде аномальный метаболизм свободных жирных кислот.
Цель исследования. Изучение спектра карди-опротективного действия соединения АЛМ-802.
Материал и методы. Антиаритмическое и про-тивофибрилляторное действия соединения АЛМ-802 оценивали на моделях аконитиновой и хло-ридкальциевой аритмий, электрической и репер-фузионной фибрилляции желудочков (ФЖ) сердца у крыс, а антиишемическое действие - на модели субэндокардиальной ишемии (СЭИ) у крыс, которую вызывали изопротеренолом (20 мкг/кг/мин в/в) или добутамином (80 мкг/кг/мин в/в). Также на разработанной нами трансляционной модели хронической сердечной недостаточности (ХСН) у крыс, развивающейся в течение 3 месяцев после воспроизведения экспериментального переднего трансмурального инфаркта миокарда (ЭИМ), было изучено кардиопротективное действие соединения АЛМ-802. Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью критерия точной вероятности Фишера, знаково-рангового критерия Вилкоксона, ^критерия Стьюдента для независимых выборок, дисперсионного анализа с последующим использованием критерия множественных сравнений по Даннету.
Результаты. Анализ полученных результатов показал, что соединение АЛМ-802 эффективно на моделях аконитиновой и хлоридкальциевой аритмий. Так, если в контрольной серии опытов аконитин вызывал аритмии у всех 11 крыс, то после введения соединения АЛМ-802 (2 мг/кг в/в) ни у одного из 8 животных аритмии в ответ на аконитин не возникало (р < 0,001). Кальция хлорид в контроле вызывал нарушения ритма у всех 11 крыс, а соединение АЛМ-802 (2 мг/кг в/в) статистически значимо уменьшало частоту возникновения
аритмий (2 случая из 6, р = 0,008). Изучаемое соединение оказалось эффективным и на модели реперфузионной ФЖ. Так, если в контрольной серии опытов ФЖ возникали у 6 крыс из 10, то у животных, получавших соединение АЛМ-802 (2 мг/кг в/в), только у 2 из 13 (р = 0,039). Противофи-брилляторное действие соединения было подтверждено в опытах по изучению его влияния на порог электрической ФЖ. Оказалось, что соединение АЛМ-802 (2 мг/кг в/в) увеличивало порог ФЖ у наркотизированных крыс (п = 6) с 2 до более чем 10 мА (р < 0,018). Соединение АЛМ-802 обладает и антиишемическим действием. На модели СЭИ, вызванной изопротеренолом, в контроле (п = 12) депрессия сегмента ST во II стандартном отведении ЭКГ составила 0,159 ± 0,017 мВ, тогда как на фоне соединения АЛМ-802 (2 мг/кг в/в, п = 6) лишь 0,023 ± 0,006 мВ (р = 0,0015). Близкие данные были получены и в опытах на модели субэндокардиаль-ной ишемии, вызываемой добутамином: в контроле (п = 9) депрессия сегмента ST на ЭКГ составляла 0,112 ± 0,012 мВ, а у крыс (п = 9), получавших соединение АЛМ-802, - 0,028 ± 0,009 мВ (р < 0,001). У крыс с ЭИМ с помощью эхокардиографии было показано, что к концу третьего месяца после операции у них развивается ХСН. По сравнению с лож-нооперированными крысами (п = 11), у животных с ЭИМ (п = 6) статистически значимо (р = 0,0002) увеличены конечно-систолический и конечно-диа-столический размеры (КСР и КДР) и значительно уменьшена фракция выброса (ФВ; 82,7 ± 0,9 % и 55,5 ± 3,2 %, соответственно; р < 0,0001), являющаяся показателем сократительной функции. В течение следующих 4 недель у контрольных животных с ЭИМ отмечено дальнейшее прогрессирование ХСН. Так, например, КСР увеличивался на 0,09 мм, а ФВ снижалась на 2,7 0%. Противоположная картина наблюдается у животных (п = 7), получавших соединение АЛМ-802 (2 мг/кг/сут. в течение 4 нед. в/б), - отмечается тенденция к уменьшению КСР и статистически значимое увеличение ФВ (+6,3 ± 2,8 %, р = 0,038).
Заключение. Полученные данные свидетельствуют о том, что соединение АЛМ-802 обладает значимым кардиопротективным действием, проявляя выраженную антиаритмическую активность на моделях аконитиновой, хлоридкальциевой, а также реперфузионных аритмий и существенную
антиишемическую активность в модельных экспериментах, воспроизводящих субэндокардиаль-ную ишемию миокарда. Помимо этого, соединение АЛМ-802 эффективно в плане лечения экспериментальной ХСН.
СИГМА 1 РЕЦЕПТОРЫ - ОРИГИНАЛЬНАЯ БИОМИШЕНЬ ДЛЯ СОЗДАНИЯ КАРДИОТРОПНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
крыжАНовский с.А, вититнова м.б, столярук ВН, ЦОРИН И.Б., ИОНОВА Е.О., КОЖЕВНИКОВА Л.М.
ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», г. Москва. Россия
Введение (цели/задачи). Доклад.
Материал и методы. Доклад.
Результаты. Открытые в 1976 году сигма1 рецепторы (сигма1^) исторически рассматривались как биомишень для создания новых оригинальных психотропных лекарственных средств. Однако после того как было показано, что плотность сигма1^ в тканях правого и левого желудочков сердца существенно выше, чем в других органах и тканях организма, возник интерес к изучению их роли в регуляции функциональной активности кардиомиоцитов. В кардиомиоцитах сигма1^ локализуются на наружной поверхности мембраны саркоплазматического ретикулума вблизи его ми-тохондрии-связывающих участков (МАМ) и/или в области ионных Са-каналов, обеспечивающих поступление ионов Са2+ из цистерн саркоплазмати-ческого ретикулума (СПР) в цитозоль клетки. По сути, сигма1^ представляет собой комплексное образование - «липидную везикулу», состоящую из сигма1^, адаптерного белка анкирин-220 и 1Р3-рецептора 3 типа (1Р3^). Известно, что 1Р3^ крайне нестабильный протеин и легко распадается под действием протеаз, однако в соединении с сигма1^ он стабилизируется. После взаимодействия сигма1^ с агонистом происходит диссоциация этого функционального образования, в результате чего сигма1^ и анкирин-220 в составе липидной везикулы мигрируют к внутренней поверхности клеточной мембраны, где они регулируют функциональную активность потенциалза-висимых трансмембранных №, К и Са каналов и стабилизируют фосфолипидный бислой клеточной мембраны. Оставшийся на мембране СПР 1Р3-рецептор активируется и инициирует выход ионов Са2+ в цитоплазму кардиомиоцитов из цистерн СПР. Недавно были опубликованы сообщения о том, что агонисты сигма1^ обладают способностью оптимизировать функциональную активность не только 1Р3^, но и RyR2-рецепторов. Известно, что именно синхронная активация каналов, ассоциированных с 1Р3^ и RyR2, является ключевым механизмом, регулирующим процессы электромеханического сопряжения кардиомиоцитов. Ком-386
плекс CH™a1-R/IP3-R локализован на МАМ участке СПР. Активированный сигма1^ выступает в роли шаперона IP3-R, в результате чего в митохондрии через вольтаж-зависимые анионовые каналы начинают поступать ионы Са2+, стимулирующие синтез АТФ. Таким образом, опосредуемые сигма1^ сигнальные каскады активируют процессы биоэнергетического обеспечения клетки и тем самым повышают ее устойчивость к неблагоприятным воздействиям. Известно, что сигма1^ обладают способностью препятствовать стресс-индуцируемому повреждению СПР кардиомиоци-тов, что связано со способностью сигма1^ активировать сопряженный с ними внутриклеточный IRE1/XBP1S сигнальный каскад, результатом активации которого является подавление экспрессии транскрипционного фактора CHOP, ответственного за стресс-индуцированное повреждение СПР. Показано, что у нокаутных по сигма1^ мышей, в отличие от интактных, развивается прогрессирующая систолическая дисфункция, сопровождающаяся фиброзом, отложением коллагена и увеличением экспрессии экстрацеллюлярного белка периостатина, обладающего кардиотоксическим действием, а также нарушена дыхательная функция митохондрий и активизированы митохондрии-сопряженные проапоптотические каскады. Таким образом, накопленные к настоящему времени данные позволяют рассматривать сигма1^ как внутриклеточное образование, играющее важную роль в защите клетки от патологических воздействий, т.е. как эволюционно сформировавшийся «ремонтный комплекс», обеспечивающий гомео-стаз клетки и тем самым поддерживающий ее жизнедеятельность, а также полагать, что в условиях патологии миокарда агонисты сигма1^ могут проявлять выраженное кардиопротективное действие. В докладе подробно рассматриваются результаты экспериментальных исследований, свидетельствующих о том, что агонисты сигма1^ обладают выраженной антиаритмической, антифибрилля-торной и антиишемической активностью; значимо уменьшают площадь ишемического повреждения и интенсивность постинфарктного ремоделиро-
