CC BY
165
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Альфа-липоевая кислота в лечении диабетической полинейропатии с позиций доказательной медицины
Солуянова Т.Н. Консультативно-диагностический центр «Медси на Белорусской»,
Москва
Приведен обзор исследований, посвященных антиоксидантной терапии осложнения сахарного диабета (СД) - диабетической полинейропатии, частота которой, по данным разных авторов, варьирует от 12 до 95%. Данная патология может приводить к развитию наиболее грозного осложнения СД - синдрома диабетической стопы (СДС), частым проявлением которого являются язвенные дефекты. Ампутация нижней конечности у больных СД проводится в 10-30 раз чаще по сравнению со всем населением и является тяжелым исходом язвенного поражения стоп. Уже после первой ампутации значительно возрастает риск повторной ампутации и смерти, поэтому все усилия врачей разных специальностей должны быть направлены на раннюю диагностику и профилактику этого грозного осложнения.
Ключевые слова:
сахарный диабет, диабетическая полинейропатия, альфа-липоевая кислота
Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7. № 4. С. 48-53.
сЫ: 10.24411/2304-9529-2018-14006. Статья поступила в редакцию: 23.11.2018. Принята в печать: 06.12.2018.
Alpha lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy from the standpoint of evidence-based medicine
Soluyanova T.N. Medsi Consultative and Diagnostic Center at Belorusskaya, Moscow
In this article we have presented a review of studies on antioxidant treatment of diabetes mellitus complications - diabetic polyneuropathy, the frequency of which, according to different authors, varies from 12 to 95%. This pathology can lead to the development of the most terrible complication of diabetes - diabetic foot syndrome, in frequent manifestations of which are ulcerative defects. Amputation of the lower extremity in patients with diabetes is carried out 10-30 times more often compared to the entire population and is a difficult outcome of ulcerative lesions of the feet. Already after the first amputation, the risk of repeated amputation and death significantly increases, so all the efforts of doctors of different specialties should be directed to the early diagnosis and prevention of this terrible complication.
Keywords:
diabetes mellitus, diabetic polyneuropathy, alpha lipoic acid
Endocrinology: News, Opinions, Training. 2018; 7 (4): 48-53.
doi: 10.24411/2304-9529-2018-14006. Received: 23.11.2018. Accepted: 06.12.2018.
В последние годы распространенность сахарного диабета (СД) продолжает расти, приобретая характер глобальной неинфекционной эпидемии. На сегодняшний день в мире насчитывается около 415 млн пациентов с СД, еще около 175 млн не знают о том, что у них есть данная патология. В России зарегистрировано 4,5 млн
больных СД. Кроме того, в исследовании NATION установлено, что примерно 20% жителей нашей страны находятся в группе риска по развитию СД, а это около 30 млн жителей.
Частота поражения периферической нервной системы при СД, по данным разных авторов, варьирует от 12 до 95%,
в среднем составляя 51%. Иначе говоря, более 200 млн человек в мире и более 2 млн в России имеют диабетическую полинейропатию (ДПН) [1, 2].
Одним из самых опасных хронических осложнений СД является синдром диабетической стопы (СДС), часто проявляющийся язвенными дефектами. Ампутация нижней конечности у больных СД проводится в 10-30 раз чаще по сравнению со всем населением и является тяжелым исходом язвенного поражения стоп. Уже после первой ампутации значительно возрастает риск повторной операции и смерти, поэтому все усилия врачей разных специальностей должны быть направлены на раннюю диагностику и профилактику этого грозного осложнения.
Оксидативный стресс играет большую роль в развитии осложнений СД. В патогенезе развития ДПН выделяют 4 основные пути повреждения клетки, индуцируемые гипергликемией: полиоловый, гексозаминовый, активации проте-инкиназы С и образования конечных продуктов избыточного гликирования. Хроническая гипергликемия внутри клеток, в нейронах и в эндотелиоцитах приводит к нарушению энергетического обмена, повышенной продукции активных свободных радикалов (супероксидов), которые повреждают ДНК в митохондриях. В свою очередь, это активирует специальные полимеразы [PARP - поли(АДФ-рибоза)], которые уменьшают активность ключевого фермента гликолиза -глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы, а также активируют нуклеарный фактор, стимулирующий выделение эндо-телина-1 - субстанции, ухудшающей кровоток. Оксиданты ингибируют действие нуклеарного фактора. В экспериментальных исследованиях показано, что свободные радикалы нарушают деятельность клеточных структур, вызывая эндо-невральную гипоксию и ускоряя развитие нейропатии [3, 4].
Клинические проявления ДПН очень разнообразны.
В зависимости от локализации пораженных нервов и симптоматики выделяют несколько классификаций ДПН. Наиболее распространенная основывается на том, какой отдел нервной системы больше всего пострадал в результате обменных нарушений [5, 6].
Классификация диабетической полинейропатии
Симметричная нейропатия:
■ дистальная сенсорная и сенсомоторная нейропатия;
■ диабетическая нейропатия длинных нервных волокон;
■ хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия.
Асимметричная нейропатия:
■ мононейропатия;
■ множественная мононейропатия;
■ радикулопатия;
■ поясничная плексопатия или радикулоплексопатия;
■ хроническая демиелинизирующая полирадикулонейропатия.
Автономная (вегетативная):
■ кардиоваскулярная форма;
■ гастроинтестинальная форма;
■ урогенитальная форма;
■ нераспознаваемая гипогликемия.
Выделяют 3 стадии ДПН: доклиническую, клинических проявлений и осложнений.
Также выделяют группы риска развития ДПН: больные СД типа 1 с декомпенсацией углеводного обмена спустя 3 года от дебюта заболевания и больные СД типа 2 с момента диагностики заболевания.
При наличии автономной нейропатии диагностику должны проводить не только эндокринолог, диабетолог и невролог, но и врачи других специальностей: кардиолог, гастроэнтеролог, уролог, психиатр и др.
Наиболее распространены дистальная сенсорная и сен-сомоторная нейропатии, которые встречаются в 50% всех случаев поражения периферической нервной системы при СД. Пациентов беспокоят жжение, покалывание, острая боль, отсутствие чувствительности к прикосновениям, неадекватное восприятие температуры (теплый предмет может казаться горячим или холодным), онемение отдельных участков тела, ощущение ползания «мурашек», нарушения походки, судороги.
Поскольку часто ДПН протекает с утратой болевой чувствительности, существенно повышается риск повреждения стоп и, как следствие, развития синдрома диабетической стопы (СДС). СДС объединяет патологические изменения периферической нервной системы, артериального и микро-циркуляторного русла, костно-суставного аппарата стопы, представляющие непосредственную угрозу или развитие язвенно-некротических процессов и гангрены стопы. Раневые дефекты при диабетической стопе плохо поддаются консервативной терапии, требуют длительного местного и системного лечения. При развитии язвы стопы, несмотря на современные методы и хирургическое лечение (баллонная ангиопластика, стентирование, эндартерэктомия, дисталь-ное шунтирование), ампутация выполняется у 10-24% пациентов, что сопровождается инвалидизацией и увеличением смертности от развивающихся осложнений [6, 7]. Вследствие этого максимальные усилия должны быть направлены на достижение и поддержание целевых показателей углеводного обмена, а также на мощную антиоксидантную терапию, которая является патогенетической на доклиническом этапе и при ранних клинических проявлениях.
Патогенетическая терапия
Ведущая роль в патогенезе осложнений СД, в частности ДПН, отводится хронической гипергликемии, запускающей целый каскад патологических реакций, приводящих к нарушению кровотока, гипоксии в нервном волокне, а в конечном итоге к его демиелинизации и гибели.
Согласно рекомендациям Международной диабетической федерации (2017), препараты а-липоевой кислоты (АЛК) являются единственным классом патогенетических препаратов, применяющихся в терапии ДПН, к тому же они имеют высокую доказательную базу.
АЛК была открыта E. SneLL и соавт. в 1937 г., в 1951 г. L. Reed и соавт. выделили АЛК в виде так называемого картофельного фактора роста, и вскоре было показано уча-
стие АЛК как коэнзима в цикле Кребса и для элиминации свободных радикалов [8]. Изначально АЛК была известна как незаменимый биохимический кофактор для митохон-дриальных ферментов. Однако в последние десятилетия обнаружили, что АЛК и промежуточный продукт ее обмена -дигидролипоевая кислота - являются мощными антиокси-дантами. Приблизительно с 1980-х гг. большинство исследователей признают АЛК одним из самых мощных анти-оксидантов.
АЛК образуется в организме естественным путем, по химическому строению она определяется как 1,2-дитиолан-3-пентаноевая кислота (C8H1402S2). У людей АЛК синтезируется в печени и других тканях. Дополнительным источником АЛК являются пищевые продукты. Она содержится в красном мясе, печени, зеленых овощах, картофеле, дрожжах. Эндогенный уровень АЛК у здоровых составляет 1-25 нг/мл [9], но ее синтез снижается с возрастом, а также у лиц с хроническими заболеваниями, включая СД и его осложнения. Дополнительный эффект АЛК - стимуляция фактора роста нервов и соответственно регенерации волокна. Естественная форма АЛК состоит из R-изомера, но синтетическая форма представляет собой рацемическую смесь двух изомеров R- и S-формы. Оба изомера имеют различный потенциал. R-форма обладает большими возможностями в утилизации глюкозы, в то время как S-форма демонстрирует лучший аффинитет с глутатионредуктазой. Антиоксиданты могут предохранять от индуцированной гликемией дисфункции нервного волокна или улучшать течение диабетической нейропатии. Дополнительным преимуществом АЛК является синергичное взаимодействие с другими антиоксидантами, в том числе с витаминами С и Е. Кроме того, АЛК участвует в рециркуляции других анти-оксидантов: витаминов С, Е и глутатиона. Например, АЛК может участвовать в реакциях регенерации витамина С и глутатиона [10]. Глутатион является одним из основных неферментных механизмов защиты, который может напрямую реагировать со свободными радикалами, уничтожая их, при этом он входит в состав ферментной системы глутатион-пероксидазы.
Клиническая фармакокинетика АЛК (при внутривенном введении и при приеме внутрь, натощак и после еды) была детально изучена в работах R. Hermann и соавт. у здоровых добровольцев и больных СД [11]. Фармакокинетические характеристики АЛК при внутривенном введении у здоровых людей и больных СД не отличались, отмечалась линейная зависимость между концентрацией АЛК в плазме и дозой внутривенно вводимого препарата в границах 200-1200 мг. При приеме таблеток у больных СД концентрация АЛК оказалась выше на 30-40%, чем у здоровых лиц, что объясняют задержкой опорожнения желудка из-за автономной гастро-интестинальной невропатии. Однако исследование больных СД с нормальной и сниженной скоростью опорожнения желудка не показало значительной разницы между ними в концентрации АЛК. При приеме таблетированной формы линейная зависимость концентрации АЛК в плазме от дозы препарата находилась в границах 50-600 мг. При приеме АЛК в таблетированной форме натощак, за 30 мин до еды, существенно увеличивается концентрация препарата
в плазме и ускоряется время достижения пика концентрации по сравнению с приемом таблеток после еды. Как при внутривенном введении, так и при приеме таблеток через 24 ч АЛК в плазме не остается, но она депонируется в периферических нервах.
Эффективность АЛК при ДПН была показана в целом ряде клинических исследований, проведенных в рамках доказательной медицины.
АЛК впервые стали использовать в 1966 г. в Германии для лечения ДПН и цирроза печени, так как были получены данные о ее низком уровне у этой категории пациентов.
В основе адекватного и рационального применения препаратов тиоктовой кислоты лежат результаты многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (ALADIN I, ALADIN II, ALADIN III, ORPIL, NATHAN, DECAN, SYDNEY); первые из них были проведены в 1990-х гг.
Исследование ALADIN I (ALfa-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy) включало 328 пациентов с СД типа 2. Больные были разделены на 4 группы: получавших АЛК в дозе 100, 600 или 1200 мг в виде внутривенных инфузий и группу плацебо. Основным критерием оценки ДПН служила шкала Total Symptom Score (TSS), с помощью которой оценивали интенсивность и частоту основных позитивных невропатических симптомов: стреляющая боль, жжение, онемение и парестезии [12]. Количество баллов по шкале TSS при использовании АЛК в дозах 600 и 1200 мг достоверно снижалось через 3 нед по сравнению с группой, получавшей 100 мг препарата или плацебо (р<0,002). Побочные эффекты (головная боль, тошнота, рвота) чаще отмечались при дозировке 1200 мг (32,6%), а не при дозировке 600 мг (19,8%) или при введении плацебо (20,7%).
Исследование ALADIN позволило предложить критерии оценки ДПН, которые использовались в дальнейших работах, особенно это относится к принятию шкалы TSS как основного показателя эффективности АЛК. Также была показана дозозависимая эффективность АЛК, причем доза 600 мг признана оптимальной терапевтической, так как доза 1200 мг не увеличивала эффективность лечения и сопровождалась большим числом гастроинтестинальных побочных эффектов. К тому же в плацебо-контролируемом исследовании были доказаны эффективность и безопасность лечения ДПН при внутривенном введении АЛК.
Данное исследование показало, что 3-недельные внутривенные инфузии в дозе 600 мг привели к уменьшению боли и улучшению температурной и вибрационной чувствительности на 30% у 82% больных против 71% при приеме АЛК в дозе 1200 мг/сут и 65% в дозе 100 мг/сут.
В последующих исследованиях ALADIN II и ALADIN III оценивали эффективность таблетированных форм АЛК [13]. В исследовании ALADIN II при участии 65 пациентов было показано, что пероральный прием тиоктовой кислоты в дозе 1800 мг/сут в течение 6 мес способствовал достоверному уменьшению симптомов сенсомоторной полинейропатии. Основным показателем выраженности ДПН также служили баллы по шкале TSS. Исследование ALADIN III показало, что внутривенное введение АЛК (600 мг/сут) по клиническим эффектам сопоставимо с 1800 мг/сут при пероральном приеме данного препарата.
В Oral Pilot Study (ORPIL) изучали эффективность приема таблеток АЛК 600 мг, назначаемых 3 раза в день в течение 3 нед (суммарная дневная доза - 1800 мг) 12 пациентам СД типа 2 с ДПН по сравнению с эффектом плацебо в аналогичной группе из 12 пациентов [14]. Баллы по шкале TSS в достоверно большей степени уменьшались в группе АЛК (p=0,021). Различий в частоте побочных эффектов между группами не отмечено.
В исследовании Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie (DEKAN) у 73 больных СД типа 2 с нарушением вариабельности сердечного ритма для лечения использовали либо АЛК в таблетках (200 мг 4 раза в день, суммарная доза - 800 мг), либо плацебо в течение 4 мес [15]. Установлено достоверное улучшение показателей вариабельности частоты сердечных сокращений по сравнению с плацебо (p<0,05). Кроме того, отмечалось уменьшение симптомов диабетической энтеро-патии. Частота побочных эффектов в группах достоверно не различалась.
Рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование SYDNEY проводилось в России с той же целью, что и исследование ALADIN, но имело целый ряд особенностей дизайна [16, 17]. Обследовали с тестированием по шкале TSS (ежедневно) и NIS (до и после лечения) 120 больных СД типа 1 и 2 с симптомной полинейропатией, которые были разделены на 2 группы. Пациенты 1-й группы получали внутривенно АЛК в дозе 600 мг, 2-й - внутривенно плацебо (0,04 мг рибофлавина) в течение 3 нед.
Необходимо подчеркнуть следующие особенности исследования: проводилась госпитализация больных на 1 мес, что обеспечивало постоянный контроль гликемии, соблюдение диеты, стандартные физические нагрузки и, как следствие, хороший контроль СД. Отмечался высокий исходный уровень баллов по шкале TSS (>7,5), тогда как в предыдущих исследованиях исходный уровень был от 5 баллов, что обеспечивало гораздо больший возможный диапазон изменений баллов по шкале TSS. Проводилось предварительное обучение эндокринологов и неврологов, принимавших участие в исследовании, что обеспечивало стандартную оценку в процессе лечения.
В ходе исследования SYDNEY среднее значение баллов по шкале TSS уменьшилось на 5,72+1,53 в группе, получавшей АЛК, и лишь на 1,82+1,92 в группе плацебо (p<0,001). Достоверное различие между группами по среднему количеству баллов шкалы TSS появилось только на 4-й неделе лечения. Анализ динамики баллов по каждому отдельному симптому (боль, жжение, онемение, парестезии) в процессе лечения показал достоверное уменьшение выраженности всех симптомов на 4-й неделе в группе, получавшей АЛК, по сравнению с группой, получавшей плацебо (p<0,001). Для количественной оценки неврологического дефицита использовали шкалу NIS-LL, оценивая мышечную силу с помощью сгибания и разгибания бедра, колена, голеностопа и пальцев стопы, а также коленный и ахиллов рефлексы и степень снижения тактильной, болевой и вибрационной чувствительности. Так, количество баллов по шкале NIS-LL уменьшилось на 2,70+3,37 в группе, получавшей АЛК, и только на 1,20+4,14 балла в группе плацебо (p<0,05). Из электромиографических показателей отмечено достоверное улучшение (уменьшение) только дистальной латенции при стимуляции n. suralis (p<0,05).
Исследование SYDNEY показало, что 3-недельный курс внутривенного введения тиоктовой кислоты в дозе 600 мг/сут уменьшал позитивные сенсорные симптомы и улучшал электрофизиологические показатели, т.е. снижал явления неврологического дефицита.
Продолжение данного исследования SYDNEY II показало, что оптимальной дозой для перорального приема является 600 мг/сут. Дозы 1200 и 1800 мг увеличивают частоту побочных эффектов, которые проявляются в виде тошноты и, редко, головных болей.
В исследовании NATHAN I терапия тиоктовой кислотой в дозе 600 мг/сут в течение 4 лет характеризовалась хорошей переносимостью и привела к улучшению симптоматики и замедлению прогрессирования ДПН.
Во многих исследованиях также изучались метаболические, провоспалительные и антиоксидантные эффекты. Так, Кох и соавт. в 2011 г. наблюдали 360 пациентов с СД, нарушением толерантности к глюкозе и гиперлипидемией в течение 20 нед. Отмечено, что использование АЛК в дозе 1800 мг/сут привело к снижению массы тела у пациентов с ожирением в сравнении с АЛК 1200 мг/сут и плацебо [18].
Palacka и соавт. в 2010 г. наблюдали 59 пациентов в течение 3 мес и установили, что при использовании АЛК 100 мг в сочетании с приемом коэнзима Q10 (60 мг) и витамина Е (200 мг) происходит повышение уровня антиоксидантов в сыворотке крови и улучшение функции левого желудочка в сравнении с монотерапией АЛК [19].
Gianturco и соавт. в 2009 г. наблюдали 14 пациентов с СД типа 2 в течение 4 нед и установили, что при применении АЛК 400 мг в день снижаются маркеры оксидативного стресса и увеличивается уровень липопротеинов высокой плотности [20].
Исследование Ansar и соавт. в 2006 г. показало, что у 57 пациентов с СД типа 2 при применении АЛК 300 мг/сут в течение 2 мес повышалась чувствительность к инсулину по сравнению с плацебо [21].
Исследование Rahman и соавт. в 2011 г. проводилось у 40 пациентов с СД и артериальной гипертензией I стадии в течение 8 нед. Показано снижение микроальбумина на 53% при применении комбинации ингибитора ангиотен-зин-превращающего фермента с АЛК против 30% снижения только при приеме ингибиторов ангиотензин-превращаю-щего фермента [22].
Стандартный курс лечения препаратом начинают с ин-фузионного введения в дозе 600 мг/сут (внутривенно капельно на 150,0 мл 0,9% раствора NaCl) в течение 3 нед с последующим пероральным приемом в той же дозе в течение 2-3 мес.
Таким образом, многие академические исследования и клинический опыт свидетельствуют, что терапия АЛК ассоциируется с высокой эффективностью, комплайентностью и низким риском побочных эффектов. Кроме того, АЛК можно комбинировать с другими препаратами, влияющими на симптомы ДПН.
В заключение необходимо подчеркнуть, что развитие диабетической нейропатии является одной из ведущих причин снижения качества и продолжительности жизни боль-
ных СД. Несмотря на многочисленные исследования, позволившие подробно изучить патогенетические механизмы развития диабетической нейропатии, многие вопросы остаются открытыми. Продолжается обсуждение аспектов, касающихся оптимальных методов обследования и алгоритмов лечения пациентов с диабетической периферической ней-ропатией.
При этом только комплексный подход к ведению пациентов с данной патологией может способствовать регрессу симптомов со стороны центральной и периферической нервной системы и снижению риска инвалидизации.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Солуянова Татьяна Николаевна - кандидат медицинских наук, заведующая эндокринологическим отделением, врач-эндокринолог Консультативно-диагностического центра «Медси на Белорусской», Москва E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Эндокринология : национальное руководство / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. 1072 с.
2. Boulton A.J., Gries F.A. Guidelines for the diagnosis and outpatient management of diabetic peripheral neuropathy // Textbook of Diabetic Neuropathy. Stuttgart : Theme, 2002. P. 378-385.
3. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature. 2001. Vol. 414. P. 813-820.
4. Бирюкова Е.В. Осложнения сахарного диабета: фокус на диабетическую нейропатию // Мед. совет. 2018. № 4. С. 48-52.
5. Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больных сахарным диабетом. 8-й вып. М., 2017. 183 с.
6. Левин О.С. Полиневропатии. М. : МИА, 2011. 498 c.
7. Калинин А.П., Котов С.В., Рудакова И.Г. Неврологические расстройства при эндокринных заболеваниях : руководство для врачей. М. : МИА, 2009. 488 с.
8. Reed L.J. Multienzyme complex // Acc. Chem. Res. 1974. Vol. 7. P. 40-46.
9. Packer L., Witt E.H., Tritschler H. Alfa-lipoic acid as a biological antioxidant // Free Radic. Biol. Med. 1995. Vol. 19. P. 227-250.
10. Stevens M.J., Obrosova I., Cao X. et al. Effect of DL-alpha-lipoic acid on peripheral nerve conduction, blood flow, energy metabolism and oxidative stress in experimental diabetic neuropathy // Diabetes. 2000. Vol. 49. P. 1006-1015.
11. Hermann R., Niebch G. Human pharmacokinetics of a-lipoic acid // Lipoic Acid in Health and Disease / eds J. Fuchs, L. Packer, G. Zimmer. New York : Marcel Dekker, 1997. P. 337-360.
12. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J. et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant a-lipoic acid. A 3-week multicentre randomized controlled trial (ALA-DIN Study) // Diabetologia. 1995. Vol. 38. P. 1425-1433.
13. Ziegler D., Reljanovic M., Mehnert H. et al. a-Lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy in germany: current evidence from clinical trials // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 1999. Vol. 107. P. 421-430.
14. Ziegler D. Thioctic acid for patients with symptomatic diabetic polyneuropathy // Treat. Endocrinol. 2004. Vol. 3. P. 1-17.
15. Ziegler D., Nowak H., Kempler P. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with antioxidant a-lipoic acid: a meta-analysis // Diabet. Med. 2004. Vol. 21. P. 114-121.
16. Ametov A.S., Barinov A., Dyck P.J. et al. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with a-lipoic acid // Diabetes Care. 2003. Vol. 26, N 3. P. 770-776.
17. Аметов А.С., Строков И.А., Баринов А.Н. и др. Альфа-липо-евая кислота в лечении симптомной диабетической полиневропатии: symptomatic diabetic neuropathy (SYDNEY) trial // Фарматека. 2004. № 11 (88). С. 69-73.
18. Koh E.H., Lee W.J., Lee S.A., Kim E.H. Effects of alpha-lipoic acid on body weight in obese subjects // Am. J. Med. 2011. Vol. 124. P. 851-858.
19. Palacka P., Kucharska J., Murin J., Dostalova K. et al. Complementary therapy in diabetic patients with chronic complications: a pilot study // Bratisl. Lek. Listy. 2010. Vol. 111. P. 205-211.
20. Gianturco V., Bellomo A., D'Ottavio E., Formosa V. et al. Impact of therapy with alpha-lipoic acid (ALA) on the oxidative stress in the controlled NIDDM: a possible preventive way against the organ dysfunction? // Arch. Gerontol. Geriatr. 2009. Vol. 49, suppl. P. 129-133.
21. Ansar H., Mazloom Z., Kazemi F., Hejazi N. Effect of alpha-lipoic acid on blood glucose, insulin resistance and glutathione peroxidase of type 2 diabetic patients // Saudi Med. J. 2011. Vol. 32. P. 584-588.
22. Rahman S.T., Merchant N., Haque T., Wahi J. et al. The impact of lipoic acid on endothelial function and proteinuria in quinapril-treated diabetic patients with stage i hypertension results from the quality study // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2012. Vol. 17. P. 139-145.
REFERENCES
1. Dedov I.I., Melnychenko G.A. (eds). Endocrinology: National leadership. Moscow: GEOTAR-Media, 2014: 1072 p. (in Russian)
2. Boulton A.J., Gries F.A. Guidelines for the diagnosis and outpatient management of diabetic peripheral neuropathy. In: Textbook of Diabetic Neuropathy. Stuttgart: Theme, 2002: 378-85.
3. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature. 2001; 414: 813-20.
4. Biryukova E.V. Complications of diabetes: focus on diabetic neyropatiya. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2018; (4): 48-52. (in Russian)
5. Dedov I.I., Shestakova M.V. Algorithms specialized medical care diabetics. 8th ed. Moscow, 2017: 183 p. (in Russian)
6. Levin O.S. Polyneuropathy. Moscow: Medical information Agency, 2011: 498 p. (in Russian)
7. Kalinin A.P., Kotov S.V., Rudakova I.G. neurological disorders with endocrine diseases: a guide for doctors. Moscow: Medical information Agency, 2009: 488 p. (in Russian)
8. Reed L.J. MuLtienzyme complex. Acc Chem Res. 1974; 7: 40-6.
9. Packer L., Witt E.H., TritschLer H. ALfa-Lipoic acid as a biological antioxidant. Free Radic BioL Med. 1995; 19: 227-50.
10. Stevens M.J., Obrosova I., Cao X., et aL. Effect of DL-aLpha-Lipoic acid on peripheraL nerve conduction, bLood fLow, energy metaboLism and oxidative stress in experimentaL diabetic neuropathy. Diabetes. 2000; 49: 1006-15.
11. Hermann R., Niebch G. Human pharmacokinetics of a-Lipoic acid. In: J. Fuchs, L. Packer, G. Zimmer. Lipoic Acid in HeaLth and Disease. New York: MarceL Dekker, 1997: 337-60.
12. ZiegLer D., HanefeLd M., Ruhnau K.J., et aL. Treatment of symptomatic diabetic peripheraL neuropathy with the antioxidant a-Lipoic acid. A 3-week muLticentre randomized controLLed triaL (ALA-DIN Study). Diabe-toLogia. 1995; 38: 1425-33.
13. ZiegLer D., ReLjanovic M., Mehnert H., et aL. a-Lipoic acid in the treatment of diabetic poLyneuropathy in germany: current evidence from cLinicaL trials. Exp CLin EndocrinoL Diabetes. 1999; 107: 421-30.
14. ZiegLer D. Thioctic acid for patients with symptomatic diabetic poLyneuropathy. Treat EndocrinoL. 2004; 3: 1-17.
15. Ziegler D., Nowak H., Kempler P., et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with antioxidant a-lipoic acid: a meta-analysis. Diabet Med. 2004; 21: 114-21.
16. Ametov A.S., Barinov A., Dyck P.J., et al. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with a-lipoic acid. Diabetes Care. 2003; 26 (3): 770-76.
17. Ametov A.S., Strokov I.A., Barinov A.N., et al. Alpha lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy: symptomatic diabetic neuropathy (SYDNEY) trial. Farmateka [Pharmateca]. 2004; 11 (88): 69-73. (in Russian)
18. Koh E.H., Lee W.J., Lee S.A., Kim E.H. Effects of alpha-lipoic acid on body weight in obese subjects. Am J Med. 2011; 124: 851-8.
19. Palacka P., Kucharska J., Murin J., Dostalova K., et al. Complementary therapy in diabetic patients with chronic complications: a pilot study. Bratisl Lek Listy. 2010; 111: 205-11.
20. Gianturco V., Bellomo A., D'Ottavio E., Formosa V., et al. Impact of therapy with alpha-lipoic acid (ALA) on the oxidative stress in the controlled NIDDM: a possible preventive way against the organ dysfunction? Arch Gerontol Geriatr. 2009; 49 (suppl): 129-33.
21. Ansar H., Mazloom Z., Kazemi F., Hejazi N. Effect of alpha-lipoic acid on blood glucose, insulin resistance and glutathione peroxidase of type 2 diabetic patients. Saudi Med J. 2011; 32: 584-8.
22. Rahman S.T., Merchant N., Haque T., Wahi J., et al. The impact of lipoic acid on endothelial function and proteinuria in quinapril-treated diabetic patients with stage i hypertension results from the quality study. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2012; 17: 139-45.
