CC BY
102
DOI: 10.24411/0235-2990-2019-10043
Актуальные вопросы теории и практики применения топических препаратов метронидазола в дерматологии
В. И. КОЧЕРОВЕЦ
Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова, Москва
Theory and Practice of the Use of Metronidazole Topical Preparations in Dermatology
V. I. KOCHEROVETS
I. M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
Цель исследования. Проанализировать информационную базу данных периодических и монографических изданий по эффективности и безопасности лекарственный препаратов метронидазола для наружного применения в процессе местной терапии заболеваний кожи в Российской Федерации. Материал и методы. В обзор включены материалы зарубежный и отечественных исследователей по разработке и клиническому применению метронидазола в современной медицинской практике. Результаты. Рассмотрены актуализированные клинико-фармацевтические характеристики препаратов метронидазола для системного и топического использования при заболеваниях кожи и мягких тканей. Установлено, что алгоритм лекарственного применения метронидазола в дерматологии отличается от такового в хирургии, терапии, акушерстве и гинекологии, педиатрии. Отмечены особенности современной интерпретации механизма действия метронидазола в составе топических препаратов при лечении акне и розацеа. В этих случаях метронидазол проявляет дополнительный лечебный эффект за счёт механизмов опосредованного характера, которые не манифестируют при системном применении. Заключение. Несмотря на исчерпытающую информацию о системном действии метронидазола, в отечественной литературе неполно отражены этиопатогенетические и фармацевтические особенности применения топических препаратов при лечении акне и розацеа. Необъяснимый лечебный эффект препаратов для местного применения во многом следует рассматривать и анализировать за рамками их антимикробной активности. Это связано с тем, что предполагаемые патогенетические механизмы и причины ряда заболеваний, при которых применяется вышеупомянутое лекарственное средство, мало изучены либо вообще не известны. Указанные особенности использования топических препаратов метронидазола в дерматологии требуют продолжения клинических исследований по оценке эффективности и безопасности применения лекарственного средства, а также актуализации и гармонизации его клинико-фармацевтических характеристик в свете современных достижений медицинской науки.
Ключевые слова: антибиотики, метронидазол, вспомогательные вещества, топические формы, розацеа.
The purpose of the study is to analyze the information database of periodicals and monographs on the efficacy and safety of metronidazole medications for external use in the process of local therapy of skin diseases in the Russian Federation. Material and methods. The review includes works of foreign and domestic researchers on the development and clinical use of metronidazole in modern medical practice. Results. Updated clinical and pharmaceutical characteristics of metronidazole preparations for systemic and topical use in diseases of the skin and soft tissues are considered. It has been established that the algorithm for the medicinal use of metronidazole in dermatology differs from that in surgery, therapy, obstetrics and gynecology, and pediatrics. Peculiarities of the modern interpretation of metronidazole mechanism of action as one of topical drugs in the treatment of acne and rosacea are noted. In these cases, metronidazole has an additional therapeutic effect due to mediated mechanisms that do not manifest with systemic use. Conclusion. Despite comprehensive information on the systemic effect of metronidazole, the etiopathogenetic and pharmaceutical features of the use of topical drugs in the treatment of acne and rosacea are not fully reflected in the domestic literature. The inexplicable therapeutic effect of topical preparations should be considered and analyzed in many respects beyond their antimicrobial activity. This is due to the fact that the alleged pathogenetic mechanisms and causes of a number of diseases in which the aforementioned drug is used are poorly studied or not known at all. The indicated features of the use of metronidazole topical preparations in dermatology require the continuation of clinical studies to evaluate the efficacy and safety of the drug, as well as the updating and harmonization of its clinical and pharmaceutical characteristics in the light of modern achievements in medical science.
Keywords: antibiotics, metronidazole, excipients, topical forms, rosacea.
Среди наиболее известных антимикробных лекарственных средств особое место занимает метронидазол. Наличие уникальных фармакологи-
© Коллектив авторов, 2019
Адрес для корреспонденции: 119991 Москва, ул. Б. Пироговская, д. 2, стр. 4. ПМГМУ им. И. М. Сеченова
ческих характеристик и многолетняя клиническая эффективность обеспечили ему заслуженную популярность у хирургов, терапевтов, акушеров-гинекологов, дерматовенерологов, стоматологов, инфекционистов, провизоров и других специалистов в сфере здравоохранения [1—7]. Оригинальность метронидазола состоит в необычном соче-
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ
Таблица 1. Базовые характеристики метронидазола [11, 13- -15, 18, 20, 21]
Антимикробный спектр:
1. Антибактериальный
2. Антипротозойный
3. Противогельминтный
1. Чувствительные анаэробные бактерии:
1. Грам(-) неспорообразующие палочки и кокки
2. Клостридии
3. Грам(+) кокки (часть)
2. Устойчивые анаэробные бактерии:
1. Грам(+) неспорообразующие палочки и кокки (часть)
2. МоЬИыпсш Брр.
3. Большинство аэробов нечувствительны
Мишень: ДНК
Механизм: до конца непонятен
Енигма: Gargnerella vaginalis и Helicobacter pylori (микроаэрофилы)
Клиническое применение: лечение (профилактика) — 25 (1) показание
Лекарственные формы: таблетки, капсулы, растворы, свечи, крем, гель, лосьон
тании антибактериальной, антипротозойной и противопаразитарной активности, которая способствует успешному применению лекарственного средства в медицинской практике [8—10].
Вначале своего клинического пути метронида-зол рассматривался в качестве трихомонадоцидно-го препарата. Впоследствии он приобрёл статус универсального противоанаэробного лекарственного средства [11]. Клиническая эффективность метронидазола при лечении жизненно угрожающих анаэробных инфекций была неопровержимо доказана в торако-абдоминальной хирургии, акушерстве и гинекологии, травматологии, челюстно-лицевой хирургии и хирургии мягких тканей [1, 2, 4, 12]. Со временем была подтверждена эффективность метронидазола и при других заболеваниях. Его терапевтический потенциал оказался востребован при комплексном лечении хеликобактериоз-ной инфекции, бактериальном вагинозе, язвенном гингивите, туберкулёзе и т. д. [13—19]. По данным современной научной литературы, лечебно-профилактические возможности метронидазола далеко не исчерпаны (табл. 1).
Современная номенклатура препаратов ме-тронидазола представлена формами выпуска для приёма внутрь, для внутривенного, внутривлага-лищного и местного применения [22—24]. Препараты метронидазола местного (топического) действия выпускаются в форме геля и крема. Кроме того, в гинекологической практике дополнительно используют вагинальные таблетки и суппозитории [26]. В дерматологии топические препараты метронидазола для наружного применения известны на примере местного лечения акне, розацеа и других заболеваний кожи [10, 13, 25—27].
Эффективное применение метронидазола в отечественной медицинской практике с целью терапии розацеа и периорального дерматита известно широкому кругу отечественных врачей около 40 лет [24]. В начале 1980 г., академик РАМН М. Д. Машковский, цитируя в своей книге «Лекарственные средства» первые отечествен-
ные публикации по лечению розацеа и других заболеваний кожи [28—31], фактически анонсировал новое показание по медицинскому применению метронидазола [24]. В течение длительного времени процесс лечения метронидазолом в нашей стране ограничивался назначением таблети-рованных форм для перорального приёма [32]. Терапевтический эффект, по материалам нормативны« документов, инструкций по медицинскому применению и ряда клинических наблюдений, оценивался преимущественно за счёт системного действия метронидазола, то есть антимикробной активности [13, 14, 33]. С появлением специальны« лекарственных форм метронидазола для наружного применения в РФ возникли условия для разработки и внедрения новых методов, схем и стандартов местной терапии розацеа, акне и других заболеваний кожи [27, 34, 35].
Первые топические препараты метронидазо-ла в форме мази и желе получили государственную регистрацию в РФ в период 1991—1995 гг. [36—38]. Хронологически это совпало с началом активного маркетингового продвижения оригинального препарата в США, который в ноябре 1988 г. был одобрен FDA [39]. К этому времени уже имелись убедительные данные по обоснованности и целесообразности применения препарата метронидазола в форме 0,75% геля для местного лечения розацеа [40—42].
Практика применения топических препаратов метронидазола в дерматологии
В настоящее время в Российской Федерации имеют государственную регистрацию препараты метронидазола для наружного применения от нескольких производителей/заявителей [23]. Лекарственные препараты в форме крема выпускаются известными европейскими производителями (Франция, Хорватия) с содержанием метронидазола 0,75—1% (основание). Препараты в форме геля представлены на рынке отечественными про-
Таблица 2. Состав топических препаратов метронидазола для наружного применения, фактически присутствующих на рынке РФ [23]
Состав препаратов метронидазола
Форма выпуска Крем для наружного применения Гель для наружного применения
0,75% 1% 1% 1%
Страна производитель Франция Хорватия Индия Россия
N п/п Вспомогательные вещества
1 Пропиленгликоль 20 мг 50 мг 50 мг
2 Эдетат динатрия 0,5 мг 0,5 мг
3 Метилпарагидроксибензоат 0,7 мг 0,32 мг 0,32 мг
4 Пропилпарагидроксибензоат 0,3 мг 0,40 мг 0,40 мг
5 Карбомер 980 (карбопол 940)/карбомер 10 мг 10 мг
6 Парафин жидкий 90 мг
7 Воск имульсионный/эмульгирующий 125 мг 100 мг
8 Бензиловый спирт 22 мг
9 Изопропил пальмитат 20 мг
10 Глицерол 99,5% 40 мг 12,9 мг
11 Сорбитол 70% некристаллический 50 мг
12 Молочная кислота до рН=4,8—5,2
13 Натрия гидроксид 10% до рН=4,8—5,2 1,27 мг 1,27 мг
14 Вода очищенная до 1 г 766,1 до 1 г до 1 г
Всего вспомогательных веществ 8 7 7 7
Температура хранения <25°С <25°С <30°С <25°С
Срок годности препарата 3 года 2 года 3 года 3 года
Условия отпуска ОТС ОТС ОТС ОТС
Примечание. ОТС - безрецептурный отпуск лекарственных препаратов.
изводителями, а также препаратом производства Индии. Наиболее востребованными на рынке остаются 1% препараты метронидазола, что эквивалентно содержанию метронидазола 10 мг/г.
Кремовая форма метронидазола (1%) в составе препарата Розамет (Ядран, Хорватия) наиболее длительно присутствует на Российском рынке. Многочисленные пострегистрационные клинические наблюдения подтвердили высокую эффективность и безопасность применения препарата Розамет при лечении розацеа и ряда других заболеваний кожи [33, 43].
Взаимозаменяемость топических препаратов метронидазола для наружного применения
Рассматривая перспективы процедуры взаимозаменяемости топических препаратов ме-тронидазола в форме крема или геля, необходимо не только учесть степень идентичности активного вещества, но и проанализировать состав препарата в целом. Состав лекарственного препарата, за исключением активного вещества, может иметь неограниченное число компонентов и вариантов, которые определяются производителями или разработчиками лекарственного продукта.
Базовый перечень вспомогательных веществ, включенных в состав топических препаратов ме-тронидазола для наружного применения, зарегистрированных в Российской Федерации, представлен 22 наименованиями с учётом препаратов производимых в Польше, которые в настоящее время не доступны. Состав топических препаратов метронидазола для наружного применения,
фактически присутствующих на рынке РФ [23], представлен в табл. 2.
При этом можно наблюдать как совпадения, так и различия по качественным и количественным характеристикам. Число компонентов в составе вспомогательных веществ топических препаратов метронидазола в форме крема или геля составляет 7—8 ингредиентов. Наиболее универсальными компонентами оказались эдетат дина-трия, пропиленгликоль, метилпарагидрокси-бензоат, пропилпарагидроксибензоат, карбо-мер. Перечень и диапазон количественного содержания вспомогательных веществ у ряда воспроизведённых лекарственных препаратов во многом аналогичен, что важно для процедуры взаимозаменяемости [44—46].
Природа и физико-химические свойства вспомогательных веществ могут влиять на фармакологические и, в том числе, фармакокинети-ческие свойства лекарственного средства. Нередко вспомогательные вещества способны усиливать либо снижать фармакологическое действие лекарственного средства под влиянием различных причин.
Правильный выбор вспомогательных веществ позволяет снизить концентрацию активного ингредиента препарата при сохранении терапевтического эффекта и снижении риска побочных эффектов.
Исчерпывающие исследования влияния вспомогательных веществ на абсорцию топических препаратов метронидазола для наружного применения отсутствуют. Но при этом известно, что у таблетированных препаратов метрони-дазола для перорального приёма, в случае при-
сутствия ряда вспомогательных веществ существует высокий риск бионеэквивалентности. Например, сорбитол, натрия лаурилсульфат и пропиленгликоль потенциально могут оказать существенное влияние на биодоступность ме-тронидазола в организме человека. Данные обстоятельства потребуют количественной и качественной идентичности у испытуемого препарата по отношению к его компаратору (референс-препарату) с учётом этих вспомогательных веществ. Это в свою очередь, снизит риск бионеэквивалентности у воспроизведённых препаратов метронидазола [47].
Как следует из табл. 2, наличие пропиленгли-коля в составе большинства воспроизведённых препаратов топического метронидазола может вызвать определённую настороженность в связи с вышеуказанными данными по биодоступности активного вещества. Кроме того, у пациентов с розацеа, в силу нарушенной барьерной функции кожи, имеет место повышенная восприимчивость к раздражающим веществам, включая лаурилсульфат натрия [48]. Присутствие сорбитола отмечено только у одного препарата для наружного применения в форме крема.
Гармонизация инструкций по медицинскому применению топических препаратов метронидазола в дерматологии
Гармонизация документов, регламентирующая применение медицинских лекарственных препаратов приобрела транснациональный характер. Европейское агентство по лекарственным средствам (ЕМА) ведёт постоянную работу по гармонизации содержания национальных инструкций стран Европейского союза (ЕС), которые регламентируют применение медицинских препаратов различных фармакотерапевтических групп, в том числе и антибиотиков [49]. В процессе работы эксперты устанавливают факты существенных различий в изложении базовых разделов указанных документов, а также рассматривают все относящиеся к делу терапевтические и ре-гуляторные руководства ЕС. Подобная работа в США координируется FDA.
Необходимость гармонизации содержания инструкций по медицинскому применению препаратов метронидазола для наружного применения в Российской Федерации очевидна. Документы производителей, выпускающих равнозначные лекарственные формы метронидазола, имеют существенные различия. Применительно к лекарственным препаратам метронидазола для наружного применения, не во всех случаях фигурируют идентичные показания [23].
Анализ данных позволил установить следующие особенности:
1) лечение розацеа является наиболее универсальным показанием для абсолютного большинства препаратов метронидазола для наружного применения вне зависимости от лекарственной формы и дозировки;
2) другие медицинские показания по применению топических препаратов метронидазола в дерматологии в зависимости от производителя (заявителя) предусматривали от одного до тринадцати показаний;
3) для большинства препаратов метронидазола для наружного применения установлена средняя продолжительность использования 3—4 мес. и возможность продолжения лечения пациента в течение дополнительных 3—4 мес.
Гармонизация материалов по другим разделам инструкции по медицинскому применению препаратов метронидазола для наружного применения, несомненно, также требует своей актуализации. Особенно по вопросам фармакодинамики и фармакокинетики, где современные данные по изучению дерматокинетики топического метро -нидазола открывают новые горизонты понимания интегрального терапевтического действия метронидазола за счёт неантибиотического, то есть противовоспалительного, и других предполагаемых эффектов. К сожалению, это решить непросто, так как механизмы, с помощью которых метронидазол купирует воспаление поражённых участков кожи у пациентов с розацеа, по-прежнему неизвестны [50]. Более того, этиология розацеа также остается неизвестной, а точный патогенез заболевания неясным [51]. Роль микробного фактора в развитии розацеа продолжает обсуждаться [52]. Demodex folliculorum, Staphylococcus epidermidis, Propionibacterium acnes, Helicobacter pylori и другие целевые микроорганизмы могут усугублять течение розацеа, стимулируя врождённую иммунную систему [53—60].
Необъяснимый лечебный эффект препаратов метронидазола для местного применения во многом следует рассматривать и анализировать за рамками их антимикробной активности. Это связано с тем, что предполагаемые патогенетические механизмы и причины ряда заболеваний, при которых применяются вышеупомянутое лекарственное средство, мало изучены либо вообще неизвестны. Указанные особенности использования топических препаратов метронидазола в дерматологии требуют продолжения клинических исследований по оценке эффективности и безопасности применения лекарственного средства, а также актуализации и гармонизации его клини-ко-фармацевтических характеристик в свете современных достижений медицинской науки.
В настоящее время, Минздравом России ведется активная работа по приведению инструкций к единому формату.
Заключение
Метронидазол, несмотря на длительность присутствия на рынке, по-прежнему, остаётся востребованным лекарственным средством, которое несёт широкие возможности применения как при системном, так и при местном использовании. Топические препараты метронидазола в
ЛИТЕРАТУРА
1. Anaerobic Infections in humans. Ed. S. M. Finegold, G.W.Lance. Academic Press, Inc. 1989; 851.
2. Колесов А.П., Столбовой A.B., Кочеровец В.И.Анаэробные инфекции в хирургии. Л.: Медицина, 1989. — 160 с. / Kolesov A.P., Stolbovoj A.V., Kocherovets V.I. Anaerobnye infektsii v khirurgii. L.: Meditsina, 1989; 160. [in Russian]
3. Harrison's principles of internal medicine, vol. 1—2. ed. J.D.Wilson, et al. 12-th ed., McGraw-Hill Inc, 1991; 2208.
4. Цвелев Ю.В., Кочеровец В.И., Кира Е.Ф., Баскаков В.П. Анаэробная инфекция в акушерско-гинекологической практике. СПб.: Питер Пресс, 1995. — 320 с. / Tsvelev Jyu.V, Kocherovets V.I., Kira E.F., Baskakov V.P. Anaerobnaya infektsiya v akushersko-ginekologicheskoj praktike. SPb.: Piter Press, 1995; 320. [in Russian]
5. Pediatric Anaerobic Infections: diagnosis and management. Ed. I. Brook, 3-d ed. Marcel Dekker,Inc., 2002; 611.
6 Textbook of family practice. Ed. R. E. Rakel, 6th ed., Saunders. 2002; 1725.
7. Oral microbiology and immunology. Ed. R. J. Lamont, et al. ASM
Press, 2006; 458.
8. Cecil textbook of medicine. Ed. L. Goldman, J. C. Bennett. 21st ed. W.B.Saunders Company, 2000; 2308.
9. Mandell, Douglas, and Bennett's principles and practice of infectious diseases. vol. 1—2. Ed. G. L. Mendell, J. E. Bennett, R. Dolin. 6th ed., Elsevier Inc, 2005; 3661.
10. Pharmacotherapy principles & practice. Ed. M. A.Chisholm-Burns, et al. 12-th ed., McGraw-Hill Companies, Inc, 2007; 1671.
11. Antimicrobial Chemotherapy. Ed. D.Greenwood, R. G. Finch, P. Davey, & M. Wilcox. 5 th ed., Oxford University Press, 2007; 485.
12 Anaerobic Infections: diagnosis and management. Ed. I.Brook. Informa healthcare USA, 2008; 417.
13. USP DI, Drug information for the Health Care Professional, The United States Pharmacopeial Convention, Inc. Rockville 15th ed. 1995; 3279.
14. USP DI, Drug information for the Health Care Professional. Thomson Micromedex, 27th ed. 2007; 3218.
15. Кочеровец В.И. Еще раз об известном. Акушерство и гинекология. — 2009. — № 3. — С. 66—68. / Kocherovets V.I. Eshche raz ob izvest-nom. Akusherstvo i ginekologiya 2009; 3: 66—68.
16. Red Book: 2006 Report of the Committee on Infectious Diseases. 27th ed., Elk Grove Vilage, IL. American Academy of Pediatrics, 2006; 992.
17. Management of antimicrobials in infectious diseases: impact of antibionic resistance. Ed. A.G. Mainous III, C.Pomeroy. 2nd ed., Humana Press, 2010;412.
18. Vulvovaginal infection. Ed. W. J. Ledger & S. S. Witkin, Serand edition. Boca Raton: CRC Press, 2016; 164.
19. Antibiotics: challenges, mechanisms, opportunities. Ed. K.Walsh, T.Wencewicz. Washington, DC: ASM Press, 2016; 477.
20. Koneman's Color Atlas and Textbook of Diagnostic Microbiology. Ed. G.W.Procop, et all., Seventh edition. Philadelphia: Wolters Kluwer Health, 2017; 1606, IP-181.
21. Kyra Yu, Lin C. Metronidazole in Kucers' the use of antibiotics: a clinical review of antibacterial, antifungal, antiparasitic and antiviral drugs [edited by]. M.Lindsay Grayson et al, Seventh edition. Boca Raton: CRC Press, 2017; 1807—1849.
22. Drug Facts and Comparisons, Ed. W. Kluwer, 2017; 4418. A-11,I-51.z
23. Государственный Реестр лекарственных средств 2018. http//grls.rosminzdrav.ru / Gosudarstvennyj Reestr lekarstvennykh sredstv 2018. http//grls.rosminzdrav.ru [in Russian]
24. Машковский М.Д. Лекарственные средства ч. II, 9-е изд. М.: Медицина, 1984. — 576 с. / Mashkovskij M.D. Lekarstvennye sredstva ch. II, 9-e izd. M.: Meditsina, 1984; 576. [in Russian]
25. Orange Book: Approved Drugs Products with Therapeutic Equivalence Evaluations. 34th Edition, U.S. Department of Health and Human Services, 014., 3-211, 3-212, 3-213.
РФ наиболее широко представлены 1% формами выпуска, при этом данные многочисленных пострегистрационных клинических исследований подтверждают высокую эффективность и безопасность 1% крема метронидазола (препарат Ро-замет, Хорватия) в терапии розацеа и ряда других дерматозов.
26. Antibiotic and Chemotherapy. Ed. R. G. Finch, D. Greenwood, S. R. Norrby & R. J. Whitley. 9 th ed., Elsevier Ltd, 2010; 900.
27. Государственный Реестр лекарственных средств. Том II. Типовые клинико-фармакологические статьи. Официальное издание (по состоянию на 1 апреля 2008 г.). М.: 2008. — 1208 с. / Gosudarstvennyj Reestr lekarstvennykh sredstv. Tom II. Tipovye kliniko-farmakologicheskie stat'i. Ofitsial'noe izdanie (po sostoyanijyu na 1 aprelya 2008 g.). M.: 2008; 1208. [in Russian]
28. Довжанский С.И., Тришкина И.!., Яксанова Э.М. К патогенезу и терапии розацеа и периорального дерматита. Вестник дерматологии. — 1980. — № 4. — С. 38—40. / Dovzhanskij S.I, Grishkina I.G., Yaksanova E.M. K patogenezu i terapii rozatsea i perioral'nogo dermati-ta. Vestnik dermatologii 1980; 4: 38—40. [in Russian]
29. Жилина В.Т., Скоробогатова В В., Базыкова А.П. Лечение больных розацеа трихополом. Вестник дерматолологии. — 1981. — № 11. — С. 66—67. / Zhilina V.G., Skorobogatova V.V., BazykovaA.P. Lechenie bol'nykh rozatsea trikhopolom. Vestnik dermatolologii 1981; 11: 66— 67. [in Russian]
30. Бабаянц P.C., Ильинская А.В., Тромова С.А. и др. Метронидазол в терапии розацеа и периорального дерматита. Вестник дерматоло-логии. — 1983. — № 1. — С. 13—18. / Babayants R.S., Il'inskaya A.V., Gromova S.A. i dr. Metronidazol v terapii rozatsea i perioral'nogo der-matita. Vestnik dermatolologii 1983; 1: 13—18. [in Russian]
31. Шахнес И.Е., Крепкер Я.Б. Опыт лечения розацеа и периорального дерматита трихополом. Вестник дерматолологии. — 1985. — № 3. — С. 55—58. / Shakhnes I.E., Krepker Ya.B. Opyt lecheniya rozatsea i perioral'nogo dermatita trikhopolom. Vestnik dermatolologii 1985; 3: 55—58. [in Russian]
32. Машковский М.Д. Лекарственные средства ч. II, 12-е изд. М.: Медицина, 1993. — 688. / Mashkovskij M.D. Lekarstvennye sredstva ch. II, 12-e izd. M.: Meditsina, 1993. — 688.
33. Лалаева A.M., Данилов С.И., Пирятинская В.А., Трибанова Т.В. Ро-замет крем высокоэффективное средство лечения розацеа. Вестник дерматологии и венерологии. — 2005. — № 5. — С. 40—42. / Lalaeva A.M., Danilov S.I., Piryatinskaya V.A., Gribanova T.V. Rozamet krem vysokoeffektivnoe sredstvo lecheniya rozatsea. Vestnik dermatologii i venerologii. — 2005. — № 5. — S. 40—42.
34. Стандарт медицинской помощи больным акне утв. Приказом Министерства здравоохранения и социального развития 11.12.2007 г. № 750. / Standart meditsinskoj pomoshchi bol'nym akne utv. Prikazom Ministerstva zdravookhraneniya i sotsial'nogo razvitiya 11.12.2007 g. № 750.
35. Стандарт медицинской помощи больным розацеа утв. Приказом Министерства здравоохранения и социального развития 11.12.2007 г. № 757. / Standart meditsinskoj pomoshchi bol'nym rozatsea utv. Prikazom Ministerstva zdravookhraneniya i sotsial'nogo razvitiya 11.12.2007 g. № 757.
36. Государственный Реестр лекарственных средств и изделий медицинского назначения. Официальное издание на 1 июля 1994 г. М.:1994. — 512 с. / Gosudarstvennyj Reestr lekarstvennykh sredstv i izdelij meditsinskogo naznacheniya. Ofitsial'noe izdanie na 1 ijyulya 1994 g. M.:1994. — 512 s.
37. Государственный Реестр лекарственных средств. Официальное издание (по состоянию на 1 августа 1996 г.). М.:1996. — 608 с. / Gosudarstvennyj Reestr lekarstvennykh sredstv. Ofitsial'noe izdanie (po sostoyanijyu na 1 avgusta 1996 g.). M.:1996. — 608 s.
38. Государственный Реестр лекарственных средств. Официальное издание (по состоянию на 1 января 2000 г.). М.: 2000. — 1202 с. / Gosudarstvennyj Reestr lekarstvennykh sredstv. Ofitsial'noe izdanie (po sostoyanijyu na 1 yanvarya 2000 g.). M.: 2000. — 1202 s.
39. USP DI, Approved Drug Products and Legal Requirements. The United States Pharmacopeial Convention, Inc. Rockville 14th ed. 1994; 589. & suppl.
40. Aronson I.K., Rumsfield J.A.,West D.P., Alexander J.,Fischer J.H.,Paloucek F.P. Evaluation of topical metronidazole gel in acne rosacea. Drug Intell Clin Pharm 1987; 21: 346—351.
41. Bleicher P.A,Charles J.H.,Sober A.J. Topical metronidazole therapy for rosacea.Arch Dermatol 1987; 123: 609—614.
42. Nielsen P.G. Metronidazole treatment in rosacea. Int J Dermatol 1988; 27: 1—5.
43. Бутов Ю.С., Волкова Е.Н. Опыт применения крема Розамет при лечении некоторых дерматозов. Вестник дерматологии и венерологии. — 2005. — № 6. — С. 52—54. / Butov Jyu.S, VolkovaE.N. Opyt primeneniya krema Rozamet pri lechenii nekotorykh dermatozov. Vestnik dermatologii i venerologii. — 2005. — № 6. — S. 52—54.
44. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/Cder/ob/search_product. cfm=9.10.18
45. Государственный реестр лекарственных средств. Т. I. Официальное издание по состоянию на 1 апреля 2008 г.) М.: 2008. — 1398 с. / Gosudarstvennyj reestr lekarstvennykh sredstv. T. I. Ofitsial'noe izdanie po sostoyanijyu na 1 aprelya 2008 g.) M.: 2008. — 1398 s.
46. Федеральный закон РФ от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ (в ред. от 03.07.2016) «Об обращении лекарственных средств». / Federal'nyj zakon RF ot 12 aprelya 2010 g. № 61-FZ (v red. ot 03.07.2016) «Ob obrashchenii lekarstvennykh sredstv».
47. Rediguieri C.F. etal. Biowaiver Monographs for immediate release solid oral dosage forms: metronidazole. J Pharm Sci 2011;100: 5: 1618-1627.
48. Zip C. The Role of skin care in optimizing treatment of acne and rosacea. STL 2017; 22: 3. http://www.skintherapyletter.com/rosacea/ role-of-skin-care-in-optimizing-treatment-of-acne-and-rosacea/= 8.10.18
49. Assessment report for Tavanic and associated names. EMA/543953/2012 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/docu-ment_library/Referrals_document/Tavanic/WC500132108.pdf
50. https://drugs-list.com/ru/drug-item-noritate.html=11.10.18.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ:
51. Chao Yu. Exploratory research for pathogenesis of papulopustular rosacea and skin barrier research in Besançon and Shanghai. Dermatology. Universite Bourgogne Franche-Comte, 2017. English
52. Holmes A. D. Potential role of microorganisms in the pathogenesis of rosacea. J Am Acad Dermatol 2013; 69: 1025—1032.
53. Murillo N, Aubert J., Raoult D. Microbiota of Demodex mites from rosacea patients and controls. Microb Pathog 2014; 71—72: 37—40.
54. Jarmuda S, Mcmahon F., Zaba R. et al. Correlation between serum reactivity to Demodex-associated Bacillus oleronius proteins, and altered sebum levels and Demodex populations in erythematotelang-iectatic rosacea patients. J Med Microbiol 2014; 63: 258—262.
55. Zandi S, Shamsadini S, Zahedi M. J. et al. Helicobacter pylori and rosacea. East Mediterr Heal J 2003; 9: 167—171.
56. Whitfeld M, Gunasingam N, Leow L. J. et al. Staphylococcus epider-midis: A possible role in the pustules of rosacea. J Am Acad Dermatol 2011; 64: 49—52.
57. Fitz-Gibbon S., Tomida S, Chiu B.-H. et al. Propionibacterium acnes Strain Populations in the Human Skin Microbiome Associated with Acne [Internet]. J Invest Dermatol 2013; 133: 2152—2160.
58. Gallo R. L, Nakatsuji T. Microbial Symbiosis with the Innate Immune. Defense System of the Skin. J Invest Dermatol 2012; 131: 1974—1980.
59. Fuller D, Rosacea M.S. [Internet]. J Midwifery Womens Health 2012; 57: 403—409.
60. Bhate K. W. H. What's new in acne? An analysis of systematic reviews published in 2011—2012. Clin Exp Dermatol 2014; 39: 273—277.
Кочеровец Владимир Иванович — д. м. н., профессор, профессор кафедры фармацевтической технологии и фармакологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова» (Сеченовский Университет) Минздрава России
