CC BY
28
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПО РАЗРАБОТКЕ СТАНДАРТОВ КАЧЕСТВА ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
А.Н. Миронов, А.А. Мовсесянц, В.П. Бондарев, Н.А. Озерецковский, Л.Ф. Шимчук
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва
Резюме: Настоящая статья посвящена вопросам разработки стандартов качества иммунобиологических лекарственных препаратов с учетом особенности их производства и контроля для включения впервые в отдельную часть Государственной фармакопеи Российской Федерации XII издания. Для включения в Государственную фармакопею подготовлены 56 общих фармакопейных статей и 45 фармакопейных статей.
Ключевые слова: государственная фармакопея, фармакопейные статьи, иммунобиологические лекарственные препараты, показатели качества.
HIGHLIGHTS OF ELABORATING PHARMACOPOEIA MONOGRAPHS FOR IMMUNOBIOLOGICAL PREPARATIONS A. N. Mironov, A.A. Movsesyants, V.P. Bondarev, N.A. Ozeretskovsky, L.F. Shimchuk
Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
Abstract: The present article describes the establishment of quality standards for immunobiologicalpreparations with respect to their manufacture and control particularities in order to be included in the separate volume of the Russian State Pharmacopoeia XII edition for the first time.
Key words: State Pharmacopoeia, pharmacopoeia monographs, immunobiological preparations, quality parameters.
Актуальность и необходимость разработки стандартов качества на лекарственные средства (ЛС) и методы анализа ЛС, не вошедших в ГФ XII, были достаточно обоснованы [1]. Анализ международных фармакопей подтвердил необходимость гармонизации требований, предъявляемых к качеству ЛС. Отдельная группа ЛС — иммунобиологические лекарственные препараты (ИЛП), — имея частные стандарты качества, такие как фармакопейные статьи предприятия (ФСП), до настоящего времени вообще не была представлена в виде общих фармакопейных статей (ОФС). Поэтому разработка общих фармакопейных статей на ИЛП и методы их контроля явилась весьма актуальной задачей. При подготовке фармакопейных статей учитывались рекомендации ВОЗ и положения фармакопей ведущих стран мира [2—7]. Следует отметить, что в ведущих зарубежных фармакопеях подобной практики издания отдельной части, посвященной только ИЛП, не существует.
Разработке ОФС и ФС предшествовала большая предварительная работа по изучению и анализу требований отечественной и зарубежной нормативной документации, предъявляемых к качеству ИЛП и методам их анализа. По результатам этой работы подготовлены пояснительные записки к каждому проекту ОФС и ФС с отражением аспектов, подтверждающих необходимость и актуальность включения их в ГФ.
По своему назначению ИЛП подразделяются на профилактические, лечебные, лечебно-профилактические, диагностические.
Основным отличием ИЛП от других ЛС является высокий уровень биотехнологии, сложность и разнообразие технологических процессов, необходимость определения показателей качества на этапах технологического процесса и пр.
Одним из определяющих факторов, гарантирующих качество ИЛП, является соответствие производства требованиям надлежащей производственной практики ^МР), а основными критериями качества являются их профилактическая, лечебная или диагностическая эффективность, низкая реактогенность и безопасность применения. Все эти вопросы нашли отражение в разработанных стандартах качества (ОФС и ФС).
Требования ведущих стран мира к качеству производимых готовых ИЛП в основном соответствуют требованиям и рекомендациям ВОЗ, но могут отличаться по тем или иным показателям, методам их испытаний и т. д. Поэтому вполне обоснованы проведение анализа имеющихся стандартов качества на ИЛП, разработка новых стандартов с целью гармонизации наименования препаратов, содержания разделов фармакопейных статей, показателей качества, методов их определения, изложенных в отечественной фармакопее и фармакопеях ведущих стран мира, в первую очередь Европейской фармакопее.
При определении структуры фармакопейных статей учитывались особенности производства ИЛП, характеристика исходных материалов, особенно про-
ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ
ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Ведомости НЦЭСМП
изводственных штаммов микроорганизмов и посевных вирусов, используемых субстратов производства (культур клеток различного происхождения) и их характеристик, примесей и веществ, вносимых в препарат (стабилизаторов, консервантов, адъювантов) и др. В содержании фармакопейной статьи отражены показатели качества, нормы и методы их оценки, характеризующие тот или иной иммунобиологический препарат. Всего была разработана 101 фармакопейная статья, из них общих фармакопейных статей — 56, фармакопейных статей — 45.
Впервые разработана для внесения в Государственную фармакопею общая фармакопейная статья «Иммунобиологические лекарственные средства», действие которой распространяется на лекарственные препараты, введение которых в организм человека приводит к развитию активного (вакцины, анатоксины) или пассивного (иммуноглобулины, сыворотки) иммунитета. Данная статья распространяется и на аналоги вышеперечисленных препаратов, полученных методом генетической инженерии.
Особое внимание в ОФС уделяется вопросам очистки препарата от различных веществ и примесей, используемых в технологическом процессе, стерильности, гарантированной защиты от контаминации посторонними агентами, инактивации микроорганизмов и пр. По требованиям ФС вспомогательные компоненты ИЛП должны быть разрешены к медицинскому применению. Для иммунобиологических препаратов, полученных методом генетической инженерии, важно определение содержания белка и ДНК-клеток-продуцентов, которые не должны превышать показатели, определенные международными требованиями. Заложены требования к культурам клеток, используемых в производстве ИЛП, к методикам, используемым при проведении испытаний, которые также должны соответствовать международным требованиям и требованиям ведущих фармакопей, что является свидетельством гармонизации данного стандарта качества.
Также впервые подготовлены ОФС «Пробиотики для медицинского применения» и «Бактериофаги лечебно-профилактические», которые ранее не описаны ни в одной монографии ведущих зарубежных фармакопей.
Важной является и разработка ранее отсутствовавших общих фармакопейных статей на отдельные группы ИЛП, такие как ОФС «Вакцины и анатоксины», «Иммуноглобулины и сыворотки (антитела) гетерологичные», «Иммуноглобулины человека», «Лекарственные средства, полученные методами рекомбинантных ДНК», «Аллергены». Общим для вышеперечисленных и впервые введенных стандартов качества является содержание основных принципов стандартизации и требований к их качеству с учетом особенностей каждой группы препаратов.
Широко применяемые в производстве и контроле вакцин и интерферонов клеточные культуры по-
требовали разработки специальной ОФС, в которой заложены основные требования и методы аттестации перевиваемых клеточных культур (диплоидных и ге-тероплоидных). Систематизация этих требований, обоснование применения чувствительных специфических методов контроля качества клеточных субстратов на всех этапах производства, начиная с получения субстрата от доноров и заканчивая готовым продуктом, позволит гарантировать выпуск безопасных и высокоиммуногенных иммунобиологических лекарственных препаратов.
Одним из условий получения безопасных ИЛП являются и требования к отсутствию в иммуноглобулинах, интерферонах, моноклональных антителах, вирусных вакцинах посторонних агентов, чему посвящена ОФС, излагающая комплексную систему испытаний ИЛП на разных стадиях производства препаратов: в производственных клеточных культурах, объединенных вирусных сборах, посевном вирусе для живых и инактивированных вакцин, объединенных вирусных сборах каждой серии живых вирусных вакцин и пр. При подготовке данной ОФС (как и других) учитывались рекомендации ВОЗ, материалы, изложенные в Европейской фармакопее 7.0, Украинской и Белорусской фармакопеях, и отечественные требования.
Необходимость использования при определении показателей качества многих ИЛП стандартных образцов и референс-препаратов явилось основанием для разработки ОФС, определяющей порядок и принципы разработки и аттестации стандартных образцов, требования к их качеству в соответствии с международными требованиями и рекомендациями ВОЗ. Большое количество ОФС посвящено методам химического и физико-химического анализа, иммунобиологическим, молекулярно-биологическим и биологическим методам анализа, а также дополни -тельным, специфическим для отдельных групп ИЛП методам. При их подготовке использовались материалы ГФ XI издания (1, 2 вып.), ранее утвержденные нормативные документы, касающиеся исключительно ИЛП (ФС, ФСП, МУ, МУК и др.), а также требования различных фармакопей.
Наряду с ОФС были разработаны (переработаны) фармакопейные статьи (ФС) на всю номенклатуру ИЛП, определяющие требования к показателям качества и методы их определения. В процессе подготовки ФС высветились и отдельные проблемы. Так, сегодня в соответствии с Федеральным законом Российской Федерации №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» проведение испытаний на людях с целью определения «специфической активности» аллергенов запрещено, в то время как требования нормативной документации предусматривают определение этого показателя. В такой ситуации необходимо внесение дополнений в действующий закон либо поиск альтернативного метода определения этого показателя, что потребует проведения серьезных исследований.
Ежеквартальный рецензируемый научно-практический журнал
№ 2, 2013
Одним из факторов гармонизации российских требований с требованиями международных фар-макопей является отказ от практики использования лабораторных животных при определении таких показателей качества, как «иммуногенная активность», «специфическая активность», «токсичность», «безвредность» и переход на методы in vitro. Замена методов не может быть чисто механической, этому должны предшествовать серьезные сравнительные исследования, подтверждающие корреляцию обоих методов. Вместе с тем возможно учитывать многолетний опыт зарубежных стран, перешедших на использование методов in vitro. Примером может служить определение показателя «специфическая активность» вакцины против полиомиелита по количественному определению Д-антигена полиовирусов типов 1, 2 и 3 вместо определения активности на животных. Этот метод внесен в фармакопейную статью «Вакцина по-лиомиелитная пероральная тип 1, 2, 3, суспензия для приема внутрь». В ряде фармакопейных статей подобный опыт был учтен и методы in vitro включены в качестве альтернативных.
Приведение к единообразию отдельных показателей качества, определенных отечественной и зарубежными фармакопеями, не всегда представляется возможным. Так, требования отечественной ФС более жесткие к вакцине национального календаря прививок — АКДС-вакцине. На территории Российской Федерации эта вакцина успешно применяется с 1964 года (48 лет!) с целью профилактики дифтерии, столбняка и коклюша, обеспечивает 92—98% профи-ЛИТЕРАТУРА
1. Саканян Е.И., Бунятян Н.Д., Сакаева И.В. «К вопросу о разработке общих и частных фармакопейных статей для Государственной фармакопеи Российской Федерации XII издания». Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения, 2012, №1. С. 50-52.
2. British Pharmacopoeia // British Pharmacopoeia Commission. 2009. V. 1-4.
3. Государственная фармакопея Республики Беларусь. Том 1-3 // УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении». Минск, 2009.
лактическую эффективность и стимулирует выработку не только гуморального, но и клеточного иммунитета. В соответствии с российскими требованиями к этому препарату, основанными на рекомендациях ВОЗ, в проекте фармакопейной статьи определены показатели содержания дифтерийного анатоксина (15 флокулирующих единиц), столбнячного анатоксина (5 флокулирующих единиц), коклюшного компонента (не более 40 млрд коклюшных клеток), в то время как в Европейской фармакопее эти показатели не определены, а содержание алюминия гидроксида и формальдегида больше чем в 2 раза на дозу превышает требования отечественной фармакопеи, не указываются показатели полноты сорбции. Тем не менее при таких различиях по содержанию количества антигенов и других показателей иммуногенная активность отечественной АКДС-вакцины соответствует требованиям и рекомендациям ВОЗ и Европейской фармакопеи, что является ярким свидетельством необходимости разумного подхода к гармонизации как к самим стандартам качества, так и к определяемым ими показателям качества. Процесс гармонизации безусловно должен учитывать и специфику требований различных фармакопей.
Издание III части Государственной фармакопеи XII, впервые посвященной ИЛП и гармонизированной с Европейской фармакопеей, является важным этапом в развитии Государственной фармакопеи, которая будет востребована как производителями ИЛП, так и различными испытательными центрами, осуществляющими контроль их качества.
4. Государственная фармакопея Украины // ГП «Научно-экспертный фармакопейный центр». Харьков, 2012.
5. European Pharmacopoeia 6.0 // Council of Europe, Strasbourg. 2007.
6. The Japanese Pharmacopeia 16th edition // Pharmaceuticals and medical devices agency. 2011.
7. United States Pharmacopeia 34th, 35th edition // United States Pharmaco-peial Convention, 2012.
ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ
