CC BY
72
УДК 615.03:615.072
https://doi.org/10.30895/1991-2919-2020-10-3-201-210
Актуальные вопросы планирования исследований биоэквивалентности препаратов с узким терапевтическим диапазоном
Д. П. Ромодановский
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация
Резюме. Регистрация воспроизведенных лекарственных препаратов с узким терапевтическим диапазоном требует проведения исследований биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности. В большинстве случаев для данной категории препаратов возможно провести сравнительные фармакокинетические исследования и оценить биоэквивалентность в сравнении с соответствующими референтными препаратами. Однако в настоящее время в России нет четкого нормативного определения, какие лекарственные препараты следует отнести к препаратам с узким терапевтическим диапазоном. Оценка биоэквивалентности таких препаратов должна проводиться с учетом сужения границ доверительных интервалов, что вызывает определенные трудности при планировании исследований биоэквивалентности. Актуальным является поиск решения указанных проблем. Цель работы: разработка подходов к планированию исследований биоэквивалентности препаратов с узким терапевтическим диапазоном. Материалы и методы: в качестве материалов исследования использованы результаты 33 исследований биоэквивалентности препаратов с узким терапевтическим диапазоном, для которых проводился расчет параметров Cmax, AUCat и t ax. Оценены значения внутриин-дивидуальной вариабельности и взвешенной средней внутрииндивидуальной вариабельности параметров C ax, AUC. Статистическую обработку проводили с помощью программ IBM SSPS Statistics 25.0 и Microsoft Office Excel 2016). Результаты: описаны критерии отнесения препаратов к лекарствам с узким терапевтическим диапазоном и общие требования к оценке их биоэквивалентности. Проведен ретроспективный анализ исследований биоэквивалентности воспроизведенных препаратов вальпроевой кислоты, карбамазепина, левотироксина, такролимуса, циклоспорина, которые соответствуют критериям отнесения к препаратам с узким терапевтическим диапазоном. Ретроспективно рассчитаны данные по их фармакокинетике и внутрииндивидуальной вариабельности. Приведены требования к изучению биоэквивалентности лекарственных средств с учетом их принадлежности к препаратам с узким терапевтическим диапазоном. Даны «препарат-специфичные» рекомендации к проведению исследований биоэквивалентности. Выводы: разработаны подходы к планированию исследований биоэквивалентности воспроизведенных препаратов с узким терапевтическим диапазоном на примере препаратов вальпроевой кислоты, карбамазепина, левотироксина, такролимуса, циклоспорина.
Ключевые слова: биоэквивалентность; узкий терапевтический диапазон; вальпроевая кислота; карбамазепин; левоти-роксин; такролимус; циклоспорин
Для цитирования: Ромодановский ДП. Актуальные вопросы планирования исследований биоэквивалентности препаратов с узким терапевтическим диапазоном. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2020;10(3):201—210. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2020-10-3-201-210 Контактное лицо: Ромодановский Дмитрий Павлович; Romodanovsky@expmed.ru
(CC) ]
BY 4.0
Relevant Issues of Planning Bioequivalence Studies of Drugs with a Narrow Therapeutic Range
D. P. Romodanovsky
Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products, 8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russian Federation
Abstract. In order to be registered, generic drugs with a narrow therapeutic range have to undergo bioequivalence or therapeutic equivalence studies. In most cases, comparative pharmacokinetic studies and demonstration of bioequivalence between the test and the reference products are sufficient for this group of drugs. However, there is no established official definition in Russia for the group of drugs that are regarded as having a narrow therapeutic range. Evaluation of bioequivalence of such drugs has to be performed providing for narrower confidence intervals, which entails certain problems at the stage of bioequivalence study planning. Finding solutions to the problems stated above is of great importance. The aim of the study was to develop approaches to planning bioequivalence studies of drugs with a narrow therapeutic range. Materials and methods: the paper analyses the results of 33 bioequivalence studies of drugs with a narrow therapeutic range, in which Cmax, AUC0-t, and tmax were calculated. Intra-individual variation and weighted mean intra-individual variation of Cmax and AUCat were estimated in the study. Statistical processing was performed using IBM SSPS Statistics 25.0 and Microsoft Office Excel 2016. Results: the paper summarises criteria for categorising drugs as having a narrow therapeutic range and describes general requirements for assessing their bioequivalence. A number of bioequivalence studies of generic valproic acid, carbamazepine, levothyroxine, tacrolimus, and cyclosporine products which meet the criteria for drugs with a narrow therapeutic range, were analysed retrospectively. The data on their pharmacokinetics and intra-individual variation were calculated. It also summarises requirements for bioequivalence evaluation of drugs with a narrow therapeutic range. The paper gives product-specific recommendations for performing bioequivalence studies. Conclusion: the study
helped to formulate approaches to the planning of bioequivalence studies of generic drugs with a narrow therapeutic range using the examples of valproic acid, carbamazepine, levothyroxine, tacrolimus, and cyclosporine.
Key words: bioequivalence; narrow therapeutic range; valproic acid; carbamazepine; levothyroxine; tacrolimus; cyclosporine
For citation: Romodanovsky DP. Relevant issues of planning bioequivalence studies of drugs with a narrow therapeutic range. Vedomosti Nauchnogo tsentra ekspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya = Тhе Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2020;10(3):201-210. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2020-10-3-201-210 Corresponding author: Dmitry P. Romodanovsky; Romodanovsky@expmed.ru
В настоящее время российское законодательство в сфере обращения лекарственных средств не дает определения, какие лекарственные препараты (ЛП) следует относить к препаратам с узким терапевтическим диапазоном [1].
Терапевтический диапазон представляет собой отношение минимальной терапевтической и минимальной токсической концентраций лекарственного средства и является показателем широты его безопасного действия [2].
В США законодательно определены критерии для выявления лекарств с узким терапевтическим диапазоном:
- имеется менее чем двукратное различие в медианной летальной дозе (LD50) и медианной эффективной дозе (ED50);
- имеется менее чем двукратное различие между минимальной токсической дозой и минимальной эффективной концентрацией в крови;
- безопасное и эффективное применение лекарственного средства требует титрования дозы и проведения лекарственного мониторинга [3].
Оценка биоэквивалентности таких препаратов должна проводиться с учетом сужения границ 90% доверительных интервалов до 90,00—111,11%'. При этом имеются зарубежные «препарат-специфичные» руководства по оценке биоэквивалентности, которые уточняют, для каких параметров (максимальная концентрация (С ) или площадь под кривой «концентрация—время» (AUC0-t) в интервале времени от 0 (время до приема первой дозы препарата) до времени забора последнего образца крови с минимальной определяемой концентрацией вещества) следует сузить границы 90% доверительного интервала, а для каких — нет. Например, для препаратов такролимуса рекомендуется сужать границу для параметра AUC0-t2.
Это вызывает определенные трудности при выборе дизайна исследования и расчете размера выборки, так как сужение границ признания биоэквивалентности требует значительного увеличения размера выборки в сравнении с исследованиями
в стандартных границах 80,00—125,00% и простым перекрестным дизайном с двумя периодами. Решением данной проблемы может быть использование полного повторного дизайна с четырьмя периодами [4].
Таким образом, решение вопросов планирования и проведения исследований биоэквивалентности препаратов с узким терапевтическим диапазоном является актуальным.
Цель работы — разработка подходов к планированию исследований биоэквивалентности препаратов с узким терапевтическим диапазоном.
Для достижения поставленной цели необходимо было оценить принадлежность выбранных ЛП к препаратам с узким терапевтическим диапазоном; выполнить ретроспективный расчет основных фар-макокинетических параметров С , AUC0-t и времени достижения максимальной концентрации (^ ); оценить значения внутрииндивидуальной вариабельности и взвешенной средней внутрииндиви-дуальной вариабельности параметров С , AUC0-t; проанализировать полученные данные о фармако-кинетике и рекомендации к проведению исследований биоэквивалентности для подготовки унифицированных подходов к проведению исследований препаратов с узким терапевтическим диапазоном.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Проанализированы результаты 33 исследований биоэквивалентности препаратов, которые соответствуют вышеприведенным критериям: валь-проевой кислоты (и = 9), карбамазепина (п = 2), левотироксина (и = 2), такролимуса (и = 17), циклоспорина (и = 3). Все исследования были с простым перекрестным дизайном в двух периодах, двух последовательностях, при однократном приеме исследуемых препаратов натощак. Проанализированы данные 941 субъектов исследований, т.е. в анализ вошли 3746 наборов данных параметра Стах и параметра AUC0 . Выполнен ретроспективный анализ фармакокинетики (рассчитаны параметры: С , AUC0 , ^х). AUC0-t рассчитывали методом трапеций.
1 Investigation of bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1). European Medicines Agency. https://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/Scientffic_guideline/2010/01/WC500070039.pdf
Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 85 «Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза». https://docs.cntd.ru/ document/456026107
ГОСТ Р 57679—2017. Лекарственные средства для медицинского применения. Исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов. М.: Стандартинформ; 2017. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. I. М.: Гриф и К; 2013.
2 Tacrolimus product-specific bioequivalence guidance. European Medicines Agency. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientfic-guideline/tacrolimus-granules-oral-suspension-02-1-mg-product-specific-bioequivalence-guidance_en.pdf
Значения C и AUC0-t были логарифмически преобразованы и подвергнуты дисперсионному анализу (analysis of variance, ANOVA) с целью оценки значений внутрииндивидуальной вариабельности для Cmax и AUC . В дисперсионный анализ были включены следующие факторы, вносящие вклад в наблюдаемую вариацию данных: «последовательность», «субъекты», «период», «препарат».
Расчеты фармакокинетических параметров, значений внутрииндивидуальной вариабельности и половых различий были проведены с использованием программ IBM SSPS Statistics 25.0 и Microsoft Office Excel 2016.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Проведен ретроспективный анализ исследований биоэквивалентности воспроизведенных препаратов вальпроевой кислоты, карбамазепи-на, левотироксина, такролимуса, циклоспорина. Указанные препараты могут быть отнесены к препаратам с узким терапевтическим диапазоном, так как их применение в низких дозах связано с развитием серьезных нежелательных реакций; неоптимальные дозы или концентрации препаратов могут привести к недостаточной эффективности; большинство из этих препаратов подлежат терапевтическому лекарственному мониторингу на ос-
нове анализа концентраций действующего вещества и требуют титрации дозы. Это подтверждается данными литературы [5, 6] и рекомендациями зарубежных регуляторных органов3.
Краткое описание проанализированных исследований биоэквивалентности препаратов с узким терапевтическим диапазоном приведено в таблице 1.
Результаты ретроспективного анализа фарма-кокинетики и значений внутрииндивидуальной вариабельности препаратов с узким терапевтическим диапазоном представлены в таблице 2.
Анализ представленных данных показал, что препараты вальпроевой кислоты, карбамазе-пина, левотироксина, такролимуса, циклоспорина не обладают высокой внутрииндивидуальной вариабельностью, за исключением единичных значений, превышающих 30%, что согласуется с данными литературы о невысокой вариабельности препаратов с узким терапевтическим диапазоном [1, 4].
Для препаратов вальпроевой кислоты и такро-лимуса количество наблюдений позволило рассчитать взвешенные средние внутрииндивидуальной вариабельности (CFooled) параметров Cmax, AUC0-t. Значения CV . . C и AUC., такролимуса соста-
pooled max 0-t r J
вили 25,03% (верхняя граница 80% доверительного интервала 25,58%) и 23,52% (верхняя граница 80% доверительного интервала 24,04%) соответственно.
3 Guidance on Valproic acid. United States Food and Drug Administration. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/psg/Valproic%20 acid_oral%20capsule_RLD%20018081_Final%2008-17.pdf
Draft Guidance on Carbamazepine. United States Food and Drug Administration. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/psg/Car-bamazepine_oral%20tablet_016608_RV09-15.pdf
Draft Guidance on Levothyroxine Sodium. United States Food and Drug Administration. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ psg/Levothyroxine_Sodium%20capsules_NDA%20021924_RC%200ct%202018.pdf
Draft Guidance on Cyclosporine. United States Food and Drug Administration. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/psg/Cyclo-sporine_0ral%20capsule_RLD%20050715_RV04-16.pdf
Таблица 1. Краткая характеристика проанализированных исследований биоэквивалентности Table 1. Brief overview of the analysed bioequivalence studies
Наименование препарата Product № исследования Study Доза, мг Dosage, mg График отбора проб, ч Sampling schedule, h Период отмывки, сут Wash-out period, days Количество субъектов Number of subjects
1 500 0; 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 4,5; 5; 6; 8; 12; 16; 24; 30; 36; 48; 60 14 15
2 500 0; 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 4,5; 5; 6; 8; 10; 12; 14; 16; 24; 30; 36; 48; 60 14 24
3 600 0; 1; 1,5; 2; 3; 6; 9; 24; 48; 58 7 24
4 300 0; 1; 2; 3; 4; 4,5; 5; 5,5; 6; 6,5; 7; 7,5; 8; 9; 10; 12; 14; 16; 18; 21; 24; 36; 48; 72; 84 16 16
Вальпроевая кислота 5 500 0; 1; 2; 3; 4; 4,5; 5; 5,5; 6; 6,5; 7; 7,5; 8; 9; 10; 12; 15; 24; 36; 48; 72; 84 7 18
Valproic acid 6 500 0; 1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 12; 24; 36; 48; 72 7 24
7 500 0; 1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 12; 24; 36; 48; 72 7 24
8 500 0; 0,5; 1; 2; 3; 4; 4,5; 5; 5,5; 6; 6,5; 7; 7,5; 8; 12; 24; 48; 72 7 20
9 500 0; 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11; 12; 13; 14; 16; 18; 20; 24; 48; 72 7 24
Продолжение таблицы 1 Table 1 (continued)
Наименование препарата Product № исследования Study Доза, мг Dosage, mg График отбора проб, ч Sampling schedule, h Период отмывки, сут Wash-out period, days Количество субъектов Number of subjects
Карбамазепин Carbamazepine 1 200 0; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8; 12; 24; 48; 72; 96; 120 10 12
2 400 0; 1; 2; 3; 4; 5; 6; 8; 10; 12; 15; 18; 24; 32; 48; 72; 96; 120; 144 14 18
Левотироксин Levothyroxine 1 100 0; 1; 2; 4; 6; 10; 16; 24; 48; 72; 96; 120; 144 35 24
2 300 0; 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 4; 6; 8; 10; 12; 18; 24; 48 35 18
1 5 0; 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,25; 1,5; 1,75; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 5; 6; 8; 10; 12; 16; 24; 36; 48; 72 14 33
2 0,5 0; 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,25; 1,5; 1,75; 2; 2,33; 2,67; 3; 3,5; 4; 6; 8; 12; 24; 48; 72; 96; 120; 144; 168 26 43
3 5 0; 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,25; 1,5; 1,75; 2; 2,33; 2,67; 3; 3,5; 4; 6; 8; 12; 24; 48; 72; 96; 120; 144; 168 27 42
4 0,5 0; 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,25; 1,5; 1,75; 2; 2,25; 2,5; 2,75; 3; 3,5; 4; 4,5; 5; 6; 7; 8; 12; 16; 24; 30; 36; 48; 72 20 36
5 5 0; 0,25; 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 4; 6; 8; 10; 12; 16; 24; 48; 72; 96; 120 14 24
б 5 0; 0,5; 0,75; 1; 1,25; 1,5; 1,75; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 5; 6; 8; 10; 12; 18; 24; 48; 72; 96; 120; 144; 192 21 59
7 5 0; 0,5; 1; 1,25; 1,5; 1,75; 2; 2,25; 2,5; 2,75; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 12; 16; 24; 30; 36; 48; 72 20 36
Такролимус 8 5 0; 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8; 10; 12; 24; 48; 72; 96; 120; 144; 168 14 24
Tacrolimus 9 5 0; 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8; 10; 12; 24; 48; 72; 96 14 24
10 5 0; 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8; 12; 24; 48; 72; 120; 168; 192 20 38
11 5 0; 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 3; 6; 9; 12; 24; 48; 72; 120; 168 21 38
12 5 0; 1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11; 12; 24; 48; 72; 96; 120; 144; 168 22 24
13 5 0; 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 4,5; 5; 5,5; 6; 6,5; 7; 7,5; 8; 8,5; 9; 10; 12; 16; 24; 36; 48; 72 17 31
14 1 0; 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 6; 8; 12; 24; 48; 72; 96; 144; 192 21 32
15 5 0; 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; 5; 8; 12; 24; 48; 72; 120;168 14 38
16 5 0; 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 6; 8; 12; 24; 48; 72; 96; 144; 192 21 32
17 1 0; 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8; 12; 24; 48; 72; 120; 168; 192 20 48
1 200 0; 0,333; 0,667; 1; 1,25; 1,5; 1,75; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 6; 8; 12; 16; 24; 36 14 32
Циклоспорин Cyclosporine 2 200 0; 0,333; 0,667; 1; 1,25; 1,5; 1,75; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 6; 8; 12; 16; 24; 36; 48 14 34
3 200 0; 0,15; 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 4,5; 5; 6; 8; 10; 12; 16; 20; 24; 28; 32; 36; 48 7 12
es es
<N <N
<N <N
<N
<N <N
<N <N
s s
о й
tê a § §
Продолжение таблицы 2 Table 2 (continued)
Наименование препарата Product № исследования Study С T, нг/мл max 7 ' ng/mL С R, нг/мл max ' ng/mL Ж/С(и T, нгхч/мл ngxh/mL Л UCtll R, нгхч/мл ngxh/mL 1 Т, ч max h t R, ч max h CK, С , % intra max7 СУ^ АиС„„% intra 0-t'
8 26,54 26,7 240,22 190,47 1,65 1,54 55,41 70,63
9 47,29 39,33 858,78 735,11 2,56 2,65 35,42 36,51
10 37,97 30,24 276,63 218,08 1,36 1,34 23,19 31,7
11 43,63 42,48 558,76 536,35 1,41 1,4 25,8 25,13
Такролимус 12 31,1 33,51 289,34 306,94 1,42 1,67 48,05 33,71
Tacrolimus 13 7,48 6,97 107,81 119,61 4,08 5,61 18,38 19,92
14 1,41***** 1,27***** 22,06***** 21,03***** 2,22 2,72 16,49 14,94
15 26,35 26,93 309,48 301,56 1,88 1,55 24,65 28,03
16 35,56 31,67 538,94 531,42 1,91 2,02 25,07 26,4
17 5,37***** 5,06***** 43,31***** 44,51***** 1,26 1,55 26,74 25,9
1 1053,5 1075,79 4274,71 4284,11 1,24 1,29 9,72 9,97
Циклоспорин Cyclosporine 2 1050,17 1079,25 4084,03 4210,15 1,43 1,45 12,69 8,44
3 1103,83 1301,5 4437,68 4984,14 1,58 1,5 10,2 8,92
Примечание. С — максимальная концентрация препарата в крови; AUC01 — площадь под кривой «концентрация—время» в интервале времени от 0 до момента 1 отбора последней пробы крови; CKtm — коэффициент внутрииндивидуальной вариабельности; 1 — время достижения максимальной концентрации препарата в крови; Т — исследуемый препарат; R — референтный препарат; ТЗ — трийодтиронин; Т4 — левотироксин; «—» — отсутствие данных. " Значения получены для лекарственной формы с отсроченным высвобождением. "" Значения получены для лекарственной формы немедленного высвобождения. """ Размерность нмоль/л. """" Размерность нмольхч/л.
""""" В данных исследованиях изучались минимальные дозировки такролимуса (0,5 мг).
Note. С —maximum drug concentration in the blood; AUC0 — area under the "concentration—time" curve in the time interval from time 0 to time 1 (the last blood sampling time); С¥Шт—infra-individual
coefficient of variation; t — time to reach maximum concentration; T—test drug; R—reference drug; T3—triiodothyronine; T4—levo thyroxine; — no data available.
" Values obtained for delayed release formulations.
"" Values obtained for immediate release formulations.
""" nmol/L.
"""" nmolxh/L.
""""" Minimum dosages of tacrolimus (0.5 mg) were used in the study.
Значения CV . . C и AUC, вальпроевой кисло-
pooled max 0-t r
ты 12,44% (верхняя граница 80% доверительного интервала — 12,94%) и 10,90% (верхняя граница 80% доверительного интервала — 11,34%) соответственно.
Согласно действующим руководствам4 граница признания биоэквивалентности для Cmax и AUC0-t препаратов с узким терапевтическим диапазоном должна быть 90,00—111,11% (для препаратов такро-лимуса граница признания для параметра Cmax должна быть 80,00—125,00%) при стандартном дизайне исследований или может быть масштабирована на основании данных вариабельности референтного препарата согласно подходу «биоэквивалентность в среднем с масштабированием границ» (Reference-Scaled Average Bioequivalence, RSABE) [4].
Таким образом, для препаратов с узким терапевтическим диапазоном следует планировать исследования биоэквивалентности с простым перекрестным дизайном в двух периодах с двумя последовательностями приема препаратов или с полным повторным дизайном в четырех периодах и двух последовательностях приема препаратов, но с учетом более жесткой границы признания. Использование подхода RSABE позволяет незначительно расширить границу признания биоэквивалентности до 80,00— 125,00% при условии сопоставимой внутрииндиви-дуальной вариабельности воспроизведенного и референтного препаратов [3, 4].
Размер выборки в зависимости от используемого дизайна исследования и подхода к оценке биоэквивалентности будет различным. При выборе стандартного дизайна (в двух периодах с двумя последовательностями приема препаратов) выборка должна быть существенно большей по сравнению с другими вариантами дизайна исследования. Использование подхода RSABE или полного повторного дизайна исследования с установленными границами 90,00—111,11% позволяет сократить размер выборки.
В рекомендациях по проведению исследований биоэквивалентности ЛП5 перечислен ряд общих требований к определению размера выборки, длительности и периодичности забора крови, длительности периода отмывки, необходимости изучения активных метаболитов, характеристик аналитических методик для определения концентрации препаратов в крови и др. Эти же требования необходи-
мо использовать и в отношении препаратов с узким терапевтическим диапазоном.
Поэтому отечественные рекомендации по планированию исследований препаратов с узким терапевтическим диапазоном были подготовлены с учетом уже существующих требований к планированию и проведению исследований биоэквивалентности.
Выбор референтного препарата необходимо осуществлять согласно данным Государственного реестра лекарственных средств (поиск референтных препаратов для конкретного международного непатентованного наименования) в зависимости от лекарственной формы и дозировки. В таблице 3 указаны референтные препараты для вальпроевой кислоты, карбамазепина, левотироксина, такроли-муса, циклоспорина.
Полученные в ходе дисперсионного анализа данные о внутрииндивидуальной вариабельности Cmax и AUC0-t использованы для ориентировочного расчета размера выборки в «препарат-специфичных» рекомендациях (табл. 3). При определении размера выборки такролимуса и вальпроевой кислоты ориентировались на верхнюю границу доверительного интервала значений CV .
pooled
В результате анализа внутрииндивидуальной вариабельности левотироксина выявлена высокая вариабельность параметров AUC0-t и C , для трийод-тиронина (Т3) и AUC0-t для левотироксина (Т4) в исследовании № 1. В исследовании № 2 вариабельность обоих фармакокинетических параметров была умеренной. Ранее опубликованные данные по лево-тироксину не демонстрировали высоких коэффициентов внутрииндивидуальной вариабельности [7]: по параметру Cmax вариабельность была на уровне 7%, по параметру AUC0-t — 4,5%. Согласно данным FDA, препараты левотироксина также не обладают высокой вариабельностью6. Таким образом, можно утверждать, что препараты левотироксина не обладают высокой вариабельностью. Результаты, полученные в исследовании № 1, скорее являются исключением и, по всей видимости, обусловлены не самим действующим веществом, а другими причинами, например такими, как состав или технология производства воспроизведенного препарата. При расчете размера выборки в исследования биоэквивалентности препаратов левотироксина можно рекомендовать ориентироваться на величину CVintra 10—20% (например, 17%, как в исследовании № 2 левотироксина).
4 Investigation of bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1). European Medicines Agency. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_hbrary/Scientffic_guideline/2010/01/WC500070039.pdf
Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 85 «Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза». https://docs.cntd.ru/ document/456026107
ГОСТ Р 57679—2017. Лекарственные средства для медицинского применения. Исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов. М.: Стандартинформ; 2017. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. I. М.: Гриф и К; 2013.
5 Там же.
6 Draft Guidance on Levothyroxine Sodium. United States Food and Drug Administration. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ psg/Levothyroxine_Sodium%20capsules_NDA%20021924_RC%200ct%202018.pdf
Таблица 3. «Препарат-специфичные» рекомендации к проведению исследований биоэквивалентности Table 3. Product-specific bioequivalence guidance
Наименование препарата Product Референтный препарат Reference drug Дизайн Design Размер выборки* Sample size* Критерии биоэквивалентности Bioequivalence criteria Длительность отбора крови,ч Duration of blood sampling, h Период отмывки, сут Wash-out period, (days) Биовейвер для дополнительных дозировок Biowaiver for additional dosages Метаболит Metabolite НПКО, нг/мл LLOQ, ng/mL
Вальпроевая кислота Valproic acid Депакин®, Депакин® хроно, Депакин® Хроносфера, Депакин® энтерик 300 Depakine®, Depakine® chrono, Depakine® Chronospliere, Depakine® enteric 300 2x2x2 74 90,00-111,11% 72 fljiHBcexJKD 72 hours for all formulations 7 - <0,5-3,4
2x2x4 14" RSABE
Карбамазепин Carbamazepine Тегретол®, Тегретол® ЦР Tegretol®, Tegretol ®CR 2x2x2 122 90,00-111,11% 72 jijih JI® c HB. 144 q fljiaJI® cMB 72 hours for immediate release formulations. 144 hours for modified release formulations 10 He требуется Not required + ЛФ HB: исходное соединение <175-225; метаболит <5-75 Immediate release formulations: starting compound <175—225; metabolite <5—75
2x2x4 18" RSABE 14 ЛФ MB: исходное соединение <100-150; метаболит <6,5-10 Modified release formulations: starting compound <100—150; metabolite <6.5—10
Левотироксин Levothyroxine Эутирокс® Euthyrox® 2x2x2 122 90,00-111,11% 72 35 + + <0,4-0,5
2x2x4 18" RSABE
Такролимус Tacrolimus Програф® Prograt® 2x2x2 104 90,00-111,11% 72 14 + - <0,075-2,4
2x2x4 18" RSABE
Циклоспорин Cyclosporine Сандиммун® Неорал® Sandimmun® Neoral® 2x2x2 46 90,00-111,11% 48 7 + - <55
2x2x4 14" RSABE
Примечание. 2x2x2 — простой перекрестный дизайн в двух периодах и двух последовательностях приема двух препаратов; 2x2x4 — перекрестный дизайн в четырех периодах и двух последовательностях приема двух препаратов; RSABE — подход «биоэквивалентность в среднем с масштабированием границ» (Reference-Scaled Average Bioequivalence (RSABE)); ЛФ — лекарственная форма; НВ — немедленное высвобождение; MB — модифицированное высвобождение; НПКО — нижний предел количественного определения; «+» — процедура «биовейвер» и/или определение активного метаболита применимы к данному препарату; «—» — активные метаболиты, требующие оценки фармакокинетики, отсутствуют; " расчеты проведены исходя из предполагаемой точечной оценкой 0,95, ошибкой I рода 5%, ошибкой II рода 20%; "" расчеты проведены с учетом полного повторного дизайна исследований; """ для препаратов с MB имеются ограничения.
Note. 2x2x2—a simple two-period, two-sequence, two-treatment crossover design; 2x2x4—a four-period, two-sequence, two-treatment crossover design; RSABE—Reference-Scaled Average Bioequivalence; LLOQ—lower limit of quantification; "+"—the biowaver procedure and/or active metabolite determination are applicable; "—"—active metabolite determination is not applicable; " calculations are based on the estimated point estimate of 0.95, type I error of 5%, type II error of 20%; "" calculations are based on a full replicate study design; """ there are limitations for modified release drugs.
Для остальных препаратов при расчете размера выборки можно ориентироваться на максимальные значения СУ , указанные в таблице 2.
Подходить к выбору временных точек забора крови, включая длительность забора крови для достижения необходимой экспозиции, и к определению длительности периода отмывки следует исходя из данных о времени достижения С , величине значений Стах и периода полувыведения исходных соединений и активных метаболитов.
Сведения о значениях Стах и времени ее достижения представлены в таблице 2. График отбора проб крови должен обеспечить получение нескольких точек для каждого фрагмента кривой — не менее 3 для фазы возрастания концентраций и не менее 5 для ее снижения. При этом в области предполагаемого времени достижения максимальной концентрации необходим частый отбор проб (не менее 3 точек)7.
Длительность отбора крови должна составлять не менее 4 периодов полувыведения8, для лекарственных форм с немедленным высвобождением длительность была определена согласно рекомендациям к исследованиям биоэквивалентности — 72 часа.
Значения периода отмывки рассчитаны согласно правилу, что длительность интервала между приемом препаратов должна составлять не менее 6 периодов полувыведения9. Периоды полувыведения для определения периода отмывки по каждому наименованию рассмотренных препаратов указаны в инструкциях по медицинскому применению референтных препаратов согласно Государственному реестру лекарственных средств10.
Выбор дозировки для исследований биоэквивалентности препаратов с узким терапевтическим диапазоном в лекарственных формах с модифицированным высвобождением необходимо осуществлять в соответствии с проектом «Руководства по фармакокинетическому и клиническому изучению биоэквивалентности лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением» ЕАЭС11. По умолчанию требуется изучение основной (максимальной) дозировки при приеме натощак, с пищей и при многократном приеме; дополнительных дозировок — при приеме натощак (согласно инструкциям по применению референтных препаратов прием пищи не влияет на фармако-кинетику рассматриваемых лекарственных средств). При условии идентичности технологии, места про-
изводства и пропорциональности составов между всеми дозировками, а также сопоставимости профилей растворения в сравнении с биосерией препарата дополнительных исследований in vivo не потребуется.
В случае лекарственной формы немедленного высвобождения возможно изучение биоэквивалентности только одной дозировки изучаемого препарата (например, максимальной в линейке) при условии идентичности технологии, места производства и пропорциональности составов между всеми дозировками, а также сопоставимости профилей растворения. Для дополнительных дозировок необходим тест сравнительной кинетики растворения в сравнении с биосерией препарата.
Как и для большинства ЛП, для препаратов с узким терапевтическим диапазоном рекомендуется использовать в качестве аналитического метода высокоэффективную жидкостную хроматографию с масс-спектрометрической детекцией или тандем-ной масс-спектрометрической детекцией. При этом метод должен позволять достичь нижнего предела количественного определения (НПКО) не менее 5% от Cmax. В таблице 3 приведены ориентировочные значения НПКО исходя из минимальных и максимальных значений концентраций вальпроевой кислоты, карбамазепина, левотироксина, такролимуса, циклоспорина.
Результаты ретроспективного анализа и установленные требования к оценке биоэквивалентности ЛП позволили сформировать «препарат-специфичные» рекомендации к планированию исследований биоэквивалентности препаратов вальпроевой кислоты, карбамазепина, левотироксина, такролимуса и циклоспорина (табл. 3).
ВЫВОДЫ
1. На основании ретроспективного анализа исследований биоэквивалентности ряда воспроизведенных препаратов — вальпроевой кислоты, карбамазепина, левотироксина, такролимуса, циклоспорина — установлено, что эти препараты характеризуются узким терапевтическим диапазоном.
2. Выполнен ретроспективный анализ параметров их фармакокинетики и внутрииндивидуальной вариабельности. На примере этих препаратов предложены унифицированные подходы для планирования исследований биоэквивалентности препаратов с узким терапевтическим диапазоном.
7 Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания (утверждены Министерством здравоохранения и социального развития Российской Федерации 10 августа 2004 г.).
8 Там же.
9 Там же.
10 Инструкции по медицинскому применению препаратов Депакин®, Депакин®хроно, Депакин®Хроносфера, Депакин®энтерик 300, Тегретол®, Тегретол® ЦР, Эутирокс®, Програф®, Сандиммун® Неорал®. https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx
11 Руководство по фармакокинетическому и клиническому изучению биоэквивалентности лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением. http://www.eurasiancommission.org/ru/act/texnгeg/deptexreg/LS1/Documents/Руководство%20по%20изуче-нию%20лп%20с%20модифицированным%20высвобождением%20(приложение%20№%2010).pdf
3. При планировании исследований биоэквивалентности препаратов с узким терапевтическим диапазоном следует оценивать принадлежность лекарственных средств к данной группе препаратов исходя из следующих критериев:
- применение в низких дозах связано с развитием серьезных нежелательных реакций;
- неоптимальные дозы или концентрации препаратов могут привести к недостаточной эффективности;
- препараты подлежат терапевтическому лекарственному мониторингу концентрации действующего вещества в плазме крови и требуют титрации дозы.
4. Планировать исследования биоэквивалентности необходимо с учетом более строгих границ признания биоэквивалентности или использовать подход ЯБАБЕ, который позволяет масштабировать границу биоэквивалентности в пределах до 80,00— 125,00%. При определении размера выборки следует ориентироваться на значения коэффициента внутрииндивидуальной вариабельности параметров Стах и АиС . Определять схему отбора крови и дли-
тельность периода отмывки следует согласно данным фармакокинетики препаратов с узким терапевтическим диапазоном.
5. Разработаны рекомендации к планированию исследований биоэквивалентности для воспроизведенных препаратов с узким терапевтическим диапазоном на примере препаратов вальпроевой кислоты, карбамазепина, левотироксина, такролимуса, циклоспорина.
Благодарности. Работа выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 056-00003-20-00 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР AAAA-A18-118021590049-0).
Acknowledgements. The study reported in this publication was carried out as part of a publicly funded research project No. 056-00003-20-00 and was supported by the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products (R&D public accounting No. AAAA-A18-118021590049-0).
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье. Conflict of interest. The author declares no conflict of interest requiring disclosure in this article.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
Ромодановский ДП, Горячев ДВ. Медицинская экспертиза лекарственных средств с незначительной широтой терапевтического индекса. Медицинская экспертиза и право. 2017;(3):28-32. [Romodanovsky DP, Goryachev DV. Medical examination of drugs with a narrow therapeutic index. Meditsinskaya ekspertiza i pravo = Medical Examination and Law. 2017;(3):28-32 (In Russ.)] Кукес ВГ, Берри Д, ред. Терапевтический лекарственный мониторинг: инструмент персонализированной медицины. М.: Международная ассоциация клинических фармакологов и фармацевтов; 2013. [Kukes VG, Berry D, eds. Therapeutic drug monitoring: a personalized medicine tool. Moscow: International Association of Clinical Pharmacologists and Pharmacists; 2013 (In Russ.)] Yu LX, Li BV, eds. FDABioequivalenceStandards. New York: Springer; 2014. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-1252-0_1 Jiang W, Makhlouf F, Schuirmann DJ, Zhang X, Zheng N, Conner D, et al. A bioequivalence approach for generic narrow therapeutic index drugs: Evaluation of the reference-scaled approach and variability comparison criterion. AAPS J. 2015;17(4):891-901. https://doi.org/10.1208/s12248-015-9753-5
Затолочина КЭ, Пастернак ЕЮ, Аляутдин РН, Снегирева ИИ, Романов БК, Поливанов ВА, Олефир ЮВ. Проблема взаимозаменя-
емости лекарственных препаратов с узким терапевтическим диапазоном. Химико-фармацевтический журнал. 2017;51(8):51-4. [Zatolochina KE, Pasternak EYu, Alyautdin RN, Snegireva II, Romanov BK, Polivanov VA, Olefir YuV. The problem of interchangeabil-ity of drugs with narrow therapeutic index. Khimiko-farmatsevtiches-kiy zhurnal = Pharmaceutical Chemistry Journal. 2017;51(8):51-4 (In Russ.)]. https://doi.org/10.30906/0023-1 134-2017-51-8-51-54 Зырянов СК, Фитилев СБ, Шкребнева ИИ, Возжаев АВ. Взаимозаменяемость препаратов — клиническая эффективность, безопасность. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2017;9(1S):4-10. [Zyryanov SK, Fitilev SB, Shkrebneva II, Vozzhaev AV. Drug interchangeability: Clinical efficacy and safety. Nevrologiya, neyropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2017;9(1S):4-10 (In Russ.)] https://doi.org/10.14412/2074-2711-2017-1S-4-10 Di Girolamo G, Keller GA, de Los Santos AR, Schere D, Gonzalez CD. Bioequivalence of two levothyroxine tablet formulations without and with mathematical adjustment for basal thyroxine levels in healthy Argentinian volunteers: a single-dose, randomized, open-label, crossover study. Clin Ther. 2008;30(1 1):2015-23. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2008.1 1.005
ОБ АВТОРЕ / AUTHOR
Ромодановский Дмитрий Павлович, канд. мед. наук. Dmitry P. Romodanovsky, Cand. Sci. (Med.). ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2980-4518
Статья поступила 05.05.2020 После доработки 30.06.2020 Принята к печати 03.09.2020
Article was received 5 May 2020
Revised 30 June 2020
Accepted for publication 3 September 2020
