Актуальные вопросы оказания помощи парам с мужским фактором бездетного брака: клинические и организационно-методические аспекты Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

АНДРОЛОГИЯ

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

Актуальные вопросы оказания помощи парам с мужским фактором бездетного брака: клинические и организационно-методические аспекты

В.А. Божедомов1-3, И.М. Рохликов4, А.А. Третьяков5, Н.А. Липатова2, И.В. Виноградов2, Е.Л. Никонов3

Кафедра акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППОВ ГБОУВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России; 2кафедра клинической андрологии факультета повышения квалификации медицинских работников ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», Москва; 3ФГБУ«Поликлиника № 1» Управления делами Президента РФ, Москва; 4ГБУЗ «Городская поликлиника № 3» Департамента здравоохранения г. Москвы; 5ГБУЗ «Городская поликлиника № 68» Департамента здравоохранения г. Москвы

Контакты: Владимир Александрович Божедомов [email protected]

Статья посвящена рассмотрению актуальных вопросов этиопатогенеза, диагностики, профилактики и лечения нарушений репродуктивной функции у мужчин на основе междисциплинарного подхода с учетом клинических и организационно-методических аспектов. Предложена трехуровневая система оказания помощи мужчинам из бездетных пар. Отражены современные требования к оснащению андрологических лабораторий и методам оценки качества спермы. Обосновано выделение 3 этапов комплексной профилактики нарушений репродуктивной функции мужчин.

Ключевые слова: бездетный брак, сперма, оксидативный стресс, хроматин сперматозоидов, фрагментация ДНК, акросомная реакция, варикоцеле, простатит, лечение бесплодия

Topical problems of care rendered to childless couples with male factor infertility: clinical, organizational, and methodical aspects

V.A. Bozhedomov1-3,1.M. Rokhlikov4, A.A. Tretyakov5, N.A. Lipatova2,1.V. Vinogradov2, E.L. Nikonov3

'Department of Obstetrics, Gynecology, Perinatology, and Reproductology, Faculty for Postgraduate Training of Physicians, I.M. Sechenov

First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia;

2Department of Clinical Andrology, Faculty for Advanced Training of Medical Workers, Peoples' Friendship University of Russia, Moscow;

3Polyclinic One, Department for Presidential Affairs of the Russian Federation, Moscow;

4City Polyclinic Three, Moscow Healthcare Department; City Polyclinic Sixty-Eight, Moscow Healthcare Department

The paper considers the topical problems of the etiopathogenesis, diagnosis, prevention, and treatment of male reproductive dysfunction, by using an interdisciplinary approach in view of clinical, organizational, and methodical aspects. It proposes a three-level care system for men from childless couples. Current requirements for andrology laboratory equipment and sperm quality assessment methods are shown. Identification of 3 steps of comprehensive prevention of male reproductive dysfunction is substantiated.

Key words: childless marriage, sperm, oxidative stress, sperm chromatin, DNA fragmentation, acrosome reaction, varicocele, prostatitis, infertility treatment

Введение

Принято считать, что во всем мире 10—20 % супружеских пар репродуктивного возраста страдают от отсутствия детей, и в половине случаев причиной бесплодия является та или иная патология у мужчины [1, 2]. Учитывая неблагоприятную демографическую ситуацию в России, эта проблема требует особенного внимания всех отечественных специалистов, занимающихся вопросами репродукции: урологов-андрологов,

гинекологов, эмбриологов, эндокринологов, психотерапевтов. Однако разработка алгоритмов и стандартов помощи бесплодным парам с предполагаемым мужским фактором представляет собой весьма трудную задачу.

Эта статья посвящена рассмотрению актуальных вопросов этиопатогенеза, диагностики, профилактики и лечения нарушений репродуктивной функции у мужчин на основе междисциплинарного подхода с учетом организационно-методических аспектов.

Этиопатогенез снижения мужской репродуктивной функции

Мужское бесплодие представляет собой многофакторный синдром, включающий широкий спектр нарушений, симптом множества различных патологических состояний, затрагивающих как половую, так и другие системы организма: эндокринную, нервную, кровеносную, иммунную.

Согласно рекомендациям ВОЗ [1] выделяют 16 основных нозологий, каждая из которых, в свою очередь, включает до нескольких десятков конкретных патогенетических факторов (табл. 1); 4 из 16 диагнозов являются описательными, без указания на истинную причину: идиопатическая олиго-, астено-, терато-и азооспермия.

Большая часть «идиопатических» форм на самом деле генетически обусловлена и связана с мутациями и полиморфизмом многих генов — развитие сперматозоидов регулируют более 2000 генов, только 230 из них находятся в Y-хромосоме [3—5].

Для многих факторов риска, включая варикоцеле и простатит, взаимосвязь с бесплодием в целом остается не доказанной [6—8]. Одни и те же факторы в зависимости от генетических особенностей могут либо снижать фертильность мужчин, либо нет. Например, факторами риска развития бесплодия при хроническом простатите являются присутствие в сперме Anaerococcus, нарушение равновесия активация/апоптоз лейкоцитов в репродуктивном тракте мужчины, степень гиперпродукции активных форм кислорода, нарушение дренажной функции семенных пузырьков, наличие фиброза простаты и др. [9—11]. В качестве предрасполагающих факторов бесплодия при варикоцеле описаны анти-спермальные антитела (АСАТ), микроделеции некоторых митохондриальных генов, недостаточность белков теплового шока, экспрессии каспаз, антигена Bak, р53 и ряда других факторов, противостоящих оксида-тивному стрессу (ОС) и нарушающих соотношение пролиферация/апоптоз сперматогенных клеток [ 12—15]. Генетические дефекты, снижающие фертильность мужчин, являются сегодня предметом активного изучения.

Данные о распространенности основных причин мужского бесплодия представлены в табл. 2.

В последние годы стало ясно, что плохое качество сперматозоидов — причина не только отсутствия беременности, но и нарушений развития зародыша, врожденных аномалий и даже рака у детей [4, 6, 16—18]. В основе этого — нарушения структуры хроматина сперматозоидов [4, 18, 19]. Вероятность оплодотворения in vivo и при внутриматочной инсеминации близка к нулю, если количество сперматозоидов с повреждением (фрагментацией) ДНК превышает 25—30 %; до 40 % выкидышей может быть предсказано с помощью оценки целостности спермальной ДНК [4, 16, 18]. Выполненные недавно метаанализы опубликованных работ,

посвященных роли фрагментации ДНК, установили, что риск спонтанных абортов и нарушений развития зародыша увеличивается в 2,2—3,9 раза при повышенной фрагментации ДНК сперматозоидов (норма — 20—30 % в зависимости от использованных методов) даже после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов (ИКСИ) [4, 20]. Между фрагментацией ДНК и процентом патологических форм имеется положительная корреляция, с подвижностью — отрицательная, но повышенная фрагментация ДНК может иметь место даже при нормозооспермии [4, 16, 18, 21].

Повреждение ДНК может быть из-за внутренних или внешних факторов. Внутренние — недостаточность протаминов и топоизомераз; внешние — курение табака, инфекционно-воспалительные процессы репродуктивного тракта, перегревание яичек, варикоцеле, АСАТ, диабет и др. [4, 12, 16, 22—24]. В основе экзогенного повреждения — гиперпродукция активных форм кислорода (озон, перекись водорода, оксид азота), что приводит к ОС сперматозоидов; одно- или двухцепо-чечные разрывы ДНК, приводящие к снижению фер-тильности и аномалиям развития, возникают при ОС на фоне недостаточности антиоксидантных систем и механизмов репарации ДНК [4, 6, 16—18, 25].

Обследование мужчин из бездетных пар

Стандартизированный подход к обследованию пациентов, четкие принципы и алгоритм диагностики причин, лежащих в основе бесплодия, описаны в Руководстве ВОЗ по стандартному обследованию и диагностике бесплодных супружеских пар [1], уточнены и дополнены в последующих руководствах и монографиях [5—8, 17, 18, 26, 27]. Цель обследования — выявить факторы риска, перечисленные выше, — эффективное лечение возможно в случае установления причин мужского бесплодия. Причины в большинстве случаев удается выявить при тщательном сборе анамнеза, физикальном обследовании, проведении анализа спермы, специальных гормональных, генетических, микробиологических и других исследований.

Оснащение андрологических кабинетов должно позволять проводить в комфортных условиях осмотр пациента, в том числе органов мошонки и простаты, забор материала для микробиологических и молеку-лярно-биологических методов диагностики инфекций, проводить ультразвуковое исследование (УЗИ) мошонки и простаты, включая доплеровские исследования; необходимо создать адекватные условия для получения эякулята, при необходимости — выполнения биопсии яичка.

Ведущая роль в обследовании мужчин из бесплодных пар принадлежит лабораторным методам. В последние годы в этом направлении появилось много нового. Согласно рекомендациям ВОЗ (2010) снижены

Таблица 1. Причины снижения мужской репродуктивной функции (по Д. Оль, Т. Шустер, С. Кволлич (2013) с дополнениями)

Нарушения эякуляции

•анэякуляция •ретроградная эякуляция •сексуальная дисфункция

Воздействия окружающей среды

•перегревание •психологические стрессы •вибрация

•неионизирующее электромагнитное излучение (сверхвысокочастотное излучение, мобильные

телефоны)

•вредные привычки

— курение

— злоупотребление алкоголем

— ожирение

— сидячий образ жизни

— опиаты (героин, морфин, метадон) •химическое загрязнение

— тяжелые металлы (свинец, кадмий, ртуть)

— синтетические эстрогены (диэтилстильбэстрол, пероральные контрацептивы)

— эфиры гликолевой кислоты, входящие в состав лаков и красок (2-метоксиэтанол, 2-этокси-этанол)

— пестициды (дибромхлорпропан, этилендибромид)

— растворители (дисульфид углерода)

— хлорорганические соединения (диоксины, полихлорированные бифенилы, бифураны) •ятрогенные (вызванные различными методами лечения)

— химиотерапия (цитостатики)

— ионизирующее облучение

— лекарственные средства (циметидин, сульфасалазин, спиронолактон, нитрофурантоин, ниридазол, колхицин)

— экзогенные гормоны (кортикостероиды, агонисты ГтРГ, анаболические стероиды, гестагены)

— антиандрогены (бикалутамид, финастерид и др.)

•хирургические вмешательства (простатэктомия, вазорезекция, кисто- и гидроцелэктомия)

Приобретенные

тестикулярные травмы

• инфекции простатит эпидидимит орхит

рак яичка

системные заболевания (диабет, хроническая почечная недостаточность) гипотиреоз

аутоиммунные реакции против сперматозоидов злокачественные новообразования

• возраст (старше 40 лет)

Анатомические

Аномалии развития и строения

Нарушения качества спермы

варикоцеле

обструктивная азооспермия недоразвитие семявыносящего протока недостаточность придатка яичка

специфические генетические синдромы

- синдром Клайнфельтера муковисцидоз

- микроделеции У-хромосомы

- транслокации хромосом крипторхизм

• недостаточность половых желез (гипергонадотропный гипогонадизм)

• синдром клеток Сертоли

нарушение транспорта спермы (парез семявыносящих путей)

• гипосперматогенез (арест сперматогенеза) аномалии строения сперматозоидов

Гормональные причины и нечувствительность к андрогенам

Идиопатические причины

•гипошнадотропныи гипогонадизм •гиперпролактинемия

•синдром нечувствительности к андрогенам •полиморфизм генов и точечные мутации?

(ubiquitin protease 26 gene, polymorphisms in the oestrogen receptor gene, polymorphisms of the gonadotrophin-regulated testicular helicase gene, UTP14c, SPAG16L, BGR-like gene, SPO11, EIF5A2, ACT, N322 H variant of the BRCA2 gene, heat shock transcription factor in AZFb, Cys-189-Thr и др.)

Таблица 2. Этиология и распространенность различных форм мужского бесплодия

Причины бесплодия, % ^ТСО, 2000 (п = 7053) Е. МевсИ^, Н.М. БеИге (еав.), 2010 (п = 12 945) В. Божедо-мов и соавт., 2004 (п = 2800)

Сексуальные дисфункции 1,7 2,4 0,5

Урогенитальные инфекции 6,6 9,3 32,0

Врожденные аномалии развития (гермафродитизм, крипторхизм и др.) 2,1 11,2 7,2

Действие неблагоприятных внешних факторов 2,6 - 7,0

Варикоцеле 12,3 14,8 27,4

Эндокринные нарушения 0,6 10,1 2,5

Иммунологический фактор 3,1 3,9 17,5

Другие ненормальности 3,0 8,5 5,0

Идиопатические нарушения 75,1 30,0 38,0

требования к количественным параметрам стандартной спермограммы: объему, концентрации, подвижности, доле нормальных форм, отмечена роль функциональных нарушений сперматозоидов — акросомной реакции, конденсации хроматина, фрагментации ДНК и др. (рис. 1), подробно описаны рекомендуемые методы их оценки [4, 18, 28].

Недавнее обследование 763 мужчин — партнеров беременных женщин в США подтвердило обоснованность современных норм: среднее значение (медиана; 5—95 % процентили) объема спермы — 3,9 (3,7; 1,5— 6,8) мл, концентрации сперматозоидов — 60 (67; 12— 192) млн/мл, количества сперматозоидов в эякуляте —

209 (240; 32-763) млн; % подвижных - 51 (52; 28-67) %, а общего количества подвижных сперматозоидов — 104 (128; 14—395) млн соответственно; значения для морфологии сперматозоидов составили 11 % (10; 3—20) и 57 (59; 38—72) % нормальных форм по строгим (ВОЗ, 1999) и «традиционным» (ВОЗ, 1987) критериям соответственно. Причем имелись расовые различия - аф-роамериканцы имели существенно более низкие объем спермы, концентрацию и общее количество подвижных сперматозоидов, чем белые и латиноамериканцы [29].

В соответствии с современными требованиями ан-дрологическая лаборатория должна выполнять анализ спермы, обязательно включающий оценку жизнеспособности и подвижности сперматозоидов, признаков воспаления (лейкоциты, эластаза, активные формы кислорода), антиоксидантной активности эякулята, повреждения ДНК сперматозоидов, АСАТ; делать анализ пост-эякуляторной мочи и другие функциональные тесты [30].

Естественно, объем обследования и методическая оснащенность лабораторий должны отличаться в различных лечебно-профилактических учреждениях (ЛПУ). С позиций организации здравоохранения можно выделить 3 уровня обследования и, соответственно, оснащения.

Первый является обязательным для всех ЛПУ, имеющих в своем составе кабинет уролога. Он включает:

• первичное обследование мужчины, обратившегося к урологу поликлиники в связи с отсутствием желаемой беременности у постоянной половой партнерши (жалобы, анамнез, физикальное обследование);

• выполнение минимального лабораторного обследования мужчины, планирующего отцовство (анализы крови на ВИЧ (с согласия пациента), вирусные гепатиты В и С, сифилис, мазок из уретры);

• УЗИ органов мошонки, предстательной железы и семенных пузырьков.

Второй является обязательным для всех ЛПУ, в той или иной форме занимающихся проблемой бесплод-

Рис. 1. Показатели функции сперматозоидов, характеризующие фертильность мужчин

ного брака, — андрологических кабинетов окружных («кустовых», районных и т. п.) урологических амбула-торно-поликлинических отделений, консультаций «Брак и семья», центров планирования семьи и репродукции. Он включает:

• стандартную спермограмму, в том числе окраску сперматозоидов специальными красителями и «строгую» оценку морфологии;

• определение АСАТ на подвижных сперматозоидах (MAR- или IBT-тест);

• выявление инфекционно-воспалительных процессов репродуктивного тракта (лейкоциты в сперме и секрете простаты, при необходимости — микробиологическое и молекулярно-генетическое исследование на инфекции);

• гормональные (определение фолликулостимули-рующего гормона (ФСГ), пролактина, ингибина B, тестостерона, андрогенсвязывающего глобулина и др.).

Это позволяет выделить группу мужчин с нарушениями качества спермы и направить их для более углубленного обследования в специализированные клиники 3-го уровня, где должны быть проведены дополнительные исследования:

• генетические (кариотипирование, диагностика микроделеций и точечных мутаций AZF, муковисци-доза, полиморфизма рецепторов андрогенов и др.);

• биохимические исследования эякулята (фруктоза, цитрат, цинк, альфа-гликозидаза, акрозин и др.);

• оценка взаимодействия сперматозоидов с цер-викальной слизью in vivo и in vitro;

• гипоосмотический тест;

• оценка акросомной реакции (иммунофлюорес-ценция, проточная цитометрия);

• измерение продукции активных форм кислорода (хемилюминесценция);

• оценка фрагментации ДНК (TUNEL, COMET, SCD);

• оценка нарушений упаковки и конденсации хроматина (CMA3, Aniline blue, Acridine orange);

• комплексное исследование «отмытых» в градиенте перкола сперматозоидов.

Не следует забывать, что нарушения качества спермы — акросомные реакции, фрагментация ДНК, аутоиммунные реакции и др. — могут иметь место при нор-мозооспермии.

Урологи-андрологи кабинетов 2-го и 3-го уровней должны владеть специальными теоретическими знаниями и практическими навыками, позволяющими целенаправленно выявлять патологические состояния, приводящие к снижению фертильности мужчины, назначать соответствующую терапию, при необходимости выполнять оперативные пособия, а также проводить отбор пациентов для вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Примером, иллюстрирующим необходимость владения врачом междисциплинарны-

ми знаниями и навыками, является дифференциальная диагностика азооспермии, которая может быть следствием принципиально различных механизмов: нарушения сперматогенеза и/или непроходимости се-мявыносящего тракта. Ведение пациента с диагнозом «азооспермия» определяется комплексом факторов: анатомических (размер и консистенция яичек, придатков и семявыносящих протоков), наличия мюлле-ровых кист простаты, АСАТ, содержания ФСГ и ингибина B, карнитина, альфа-гликозидазы и фруктозы, генетических дефектов (микроделеции AZF, мутации и полиморфизм генов CFTR, андрогенового рецептора и др.), в неясных случаях — данными биопсии яичек [6, 8, 17, 18, 26]. Лечение — возможностью выполнения микрохирургической вазовазо- или вазоэпидидимос-томии, TESA, трансуретральной резекции аденомы простаты, знаниями о механизмах действия различных лекарственных средств (гонадотропинов, андрогенов, антиэстрогенов, карнитинов, витаминов и др.), закономерностях передачи генетических дефектов и реальной клинико-экономической эффективности ВРТ и другими факторами.

Установление конкретных патогенетических механизмов нарушения мужской репродуктивной функции позволяет шире использовать возможности специфической терапии, повысить ее эффективность и снизить стоимость. А также избежать осложнений, нередко имеющих место при необоснованном назначении антибиотиков, гонадотропинов, андрогенов, глюкокор-тикоидов, а также осложнений у женщин и детей после ЭКО и подсадки эмбриона (ИКСИ).

Сохранение и восстановление репродуктивной функции мужчин

Ведение мужчин из вынужденно бездетных пар, по нашему мнению, целесообразно разделить на 3 этапа комплексной профилактики нарушений репродуктивной функции.

I этап: первичная профилактика — устранение потенциально вредных факторов окружающей среды, работы и образа жизни (см. табл. 1). При некоторых аномалиях, например крипторхизме, травмах, инфекциях, действии токсических веществ и лекарственных препаратов, бесплодие можно предотвратить.

Для восстановления фертильности мужчин необходимо:

• наладить нормальный ритм труда и отдыха, полноценное питание, лечение сопутствующих заболеваний, ритм половой жизни;

• исключить перегревание, снизить физические нагрузки при занятиях экстремальными видами спорта;

• устранить факторы, вызывающие депрессию, состояние страха, неврозы.

Выполнение этих условий в половине случаев способствует улучшению показателей спермограммы. По-

скольку продолжительность сперматогенеза, включая прохождение через придаток, составляет около 3 мес, улучшения следует ожидать не ранее этого срока.

II этап: вторичная профилактика — адекватное обследование и патогенетическое лечение.

Методы обследования, необходимые для постановки обоснованного диагноза, описаны выше.

В ряде случаев возможно этиотропное лечение: при инфекционно-воспалительных заболеваниях, варико-целе, непроходимости семявыносящего тракта, гипер-пролактинемии при опухолях гипофиза и др. Однако эффективность лечения остается во многих случаях неопределенной [5-8, 18]. Например, варикоцеле -самая распространенная причина мужского бесплодия (30-40 % случаев). Последние обзоры и метаанализы констатируют улучшение лабораторных показателей спермы после варикоцелэктомии, в то же время - отсутствие достоверного увеличения числа беременностей [31-35]; данные по родам практически отсутствуют. Этому есть объяснение - по результатам специального метаанализа, посвященного роли нарушений ДНК при варикоцеле, варикоцелэктомия уменьшает фрагментацию ДНК спермы в среднем всего на 3,4 % (95 % ДИ от -4,1 до -2,6) [36]. Хотя операция Иванис-севича дает самый большой процент рецидивов, а микрохирургическая из субингвинального доступа - самый маленький [7], в отсутствие рецидива операция независимо от хирургической техники дает сходные результаты: улучшение показателей спермограммы в 6085 % случаев, спонтанных беременностей - примерно в 30 % [32, 33, 35]. Но оперировать варикоцеле у мужчин из бесплодных пар следует далеко не всегда: с одной стороны, более 2/3 мужчин с варикоцеле фертильны [37-39], с другой - операция даже при плохих показателях спермограммы часто не приводит к улучшению [6, 38, 40]. Наш опыт (более 400 операций) показывает, что в качестве прогностических критериев следует использовать не только традиционные (возраст, объем яичек, степень олигозооспермии, стадию варикоцеле, уровень ФСГ и ингибина В), но и охарактеризованные выше - степень ОС, фрагментацию ДНК, количество АСАТ: при ОС операция более эффективна, при наличии АСАТ - чаще безрезультатна. Учет этих факторов позволяет повысить эффективность лигирующих операций для улучшения качества спермы более чем в 2 раза и избежать ненужных хирургических вмешательств в тех случаях, когда улучшение маловероятно. При этом степень расширения вен не является ключевым фактором (Заявка на изобретение № 2012153839/15 (085533) от 13.12.2012).

Во многих случаях возможно патогенетическое лечение: при гипогонадотропном гипогонадизме, ОС, секреторной недостаточности дополнительных половых желез, сексуальной и эякуляторной дисфункциях и др. [5-8, 17, 18, 26, 27].

Поскольку во многих случаях патогенез снижения фертильности мужчин неясен (чаще из-за недостаточного объема обследования), применяют так называемую «эмпирическую терапию» (табл. 3).

Ни для одного из методов эмпирической терапии эффективность с точки зрения доказательной медицины не подтверждена [5-8, 18]. Но опыт показывает, что все эти препараты могут быть рекомендованы определенным группам пациентов, если удается понять реальный патогенез ухудшения качества спермы: например, антиоксиданты при ОС; антиэстрогены -при сниженном уровне гонадотропинов и нормальном ингибине В; карнитины, фруктоза, лимонная кислота - при функциональной недостаточности придатка яичек, семенных пузырьков и простаты соответственно.

В ряде случаев этиопатогенетическое лечение кажется невозможным: при врожденном отсутствии се-мявыносящего протока, после лечения онкологических заболеваний цитостатиками, при микроделеции в локусе Л/Бе и других генетических нарушениях, приводящих к гипосперматогенезу. В этом случае рекомендованы методы ВРТ, в первую очередь ИКСИ.

В последнее время появились биомедицинские клеточные технологии, которые позволяют снять блок сперматогенеза - так называемый «арест сперматогенеза» - и на некоторое время обеспечить его завершение до образования зрелых сперматозоидов [8]. Однако первопричина - генетические нарушения - при этом не устраняется, и сперматозоиды могут передать потомству дефектный ген.

В ряде случаев - нечувствительность к андрогенам, микроделеции в локусах Л/Ба и Ь, другие генетические дефекты, приводящие к синдрому «только клетки Сер-толи», - лечение невозможно, и паре должны быть предложены альтернативные способы достижения социального отцовства: инсеминация донорской спермой и усыновление.

Поскольку лекарственная терапия должна быть достаточно длительной (не менее 3 мес, учитывая продолжительность цикла сперматогенеза), важно иметь некие предварительные критерии будущей эффективности. В этом смысле клинически значимым считается выделение различных форм мужского бесплодия в зависимости от содержания в крови гонадотропинов: гипо-, нормо- и гипергонадотропной [6, 8, 26].

Гипогонадотропная форма (менее 10 % случаев) -это нарушение регуляции сперматогенеза и/или анд-рогенпродуцирующей функции яичек из-за секреторной недостаточности гипоталамуса и/или гипофиза. При дефиците ФСГ сперматогенные клетки еще в яичке подвергаются пассивному апоптозу, и в сперме имеет место снижение количества сперматозоидов. В этом случае высокоэффективна заместительная терапия ГнРГ или гонадотропинами [6, 17, 18].

Таблица 3. Эмпирическая терапия идиопатической олигоастенотератозооспермии

Терапевтические подходы Оценка эффективности

Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) Результаты противоречивы, нет контролируемых испытаний

Лютеинизирующий гормон/хорионический гонадотропин человека Эффективность низкая, не рекомендованы

ФСГ (гонал-ф, пурегон, меногон, пергонал, метродин, фертинорм) Показано четырехкратное увеличение процента наступивших беременностей, но данные по родам неубедительны, требуются дальнейшие исследования

е ы в Андрогены Эффективность низкая. Не рекомендованы

= о г р Антиэстрогены (кломифена цитрат, тамоксифен) Потенциально эффективны при относительно сниженном содержании гонадотропинов. Возможны побочные эффекты

а Ингибиторы ароматазы (тестолактон, анастрозол, лигнанс) Возможно применение при снижении соотношения Т/Е2. Эффективность низкая. Показания требуют уточнения. Есть побочные эффекты

Альфа-адренергические агонисты (клонидин) Возможно применение при олигозооспермии, ассоциированной с недостаточностью соматотропина. Возможны побочные эффекты

Системные кортикостероиды Эффективность низкая. Возможно применение в некоторых случаях при иммунном бесплодии

Калликреин Эффективность низкая. Не рекомендовано

Бромкриптин Неэффективны. Не рекомендовано

Антиоксиданты (витамины Е и С, глутатион) Могут быть эффективны при ОС сперматозоидов

Блокаторы тучных клеток Показана некоторая эффективность. Необходимы дальнейшие исследования

е ы в -а л а в о ^ р о ь Альфа-блокаторы (теразозина гидрохлорид, буназозин и др.) Способствуют увеличению объема эякулята. Возможно применение при патологии семенной плазмы. Есть побочные эффекты

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (каптоприл) Эффективны для отдельных групп с нарушениями тестикулярной изоформы АПФ. Требуются дальнейшие исследования

е 5= Ь-карнитин и ацетилкарнитин (спермактин) Эффективны для отдельных групп с астенозооспермией и нарушениями акросомальной реакции. Требуются дальнейшие исследования

Стимуляторы внутриклеточного метаболизма (инозин (гипоксантин-рибозид), альфа-липоевая кислота и др.) Эффективны для отдельных групп с олигоастенозооспермией. Требуются дальнейшие исследования

Пентоксифиллин Эффективны для отдельных групп с астенозооспермией. Требуются дальнейшие исследования

Гипергонадотропная форма (15—20 % случаев) отражает недостаточность яичек вследствие генетических или приобретенных повреждений (орхит вирусной, хламидийной, туберкулезной или аутоиммунной этиологии, радиация, интоксикации). Прогностически это самая неблагоприятная форма мужского бесплодия — чем выше уровни гонадотропинов в крови, тем больше выражены нарушения функции яичек: склероз и гиалиноз канальцев, отсутствие клеток сперматогенеза, в эякуляте — азооспермия (редко олиго-зооспермия).

Нормогонадотропная форма снижения качества спермы — самая распространенная и полиэтиологич-ная форма мужского бесплодия. В ее основе как врожденные, так и приобретенные нарушения рецепции гормонов, системы внутриклеточных вторичных мес-

сенджеров, недостаточность дополнительных половых желез, воспаление и другие механизмы. Эффектив- = ность лечения данной формы определяется установлением патогенетического механизма снижения фер- ж тильности. Нормогонадотропная форма азооспермии « является следствием непроходимости семявыносяще- 4 го тракта — обструкции (до 20 % случаев) [6, 17, 18]. „ Продолжительность этиопатогенетического и сим- = птоматического лечения не должна быть больше 1—2 лет. * В случаях, когда этиопатогенетическое лечение оказалось неэффективным (или невозможно), используют г симптоматическое лечение. Применительно к лечению = мужского бесплодия это методы ВРТ, в первую оче- = редь - ИКСИ. * Медицинская помощь с использованием ВРТ па- м циентам с бесплодием оказывается в рамках первич-

ной специализированном медико-санитарнои помощи и специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи. Отбор пациентов для оказания медицинской помощи с использованием ВРТ в России регламентируется приказом Министерства здравоохранения РФ от 30 августа 2012 г. № 107н [41]. Выбор оптимального способа получения сперматозоидов осуществляется врачом-урологом.

За 20 лет технология ИКСИ доказала свою эффективность — при мужском факторе бесплодия после 3—4 циклов дети рождаются у половины пар [6, 8, 17, 18, 42].

III этап: третичная профилактика — уменьшение осложнений симптоматического лечения.

При ЭКО возможны осложнения: в 15—20 % вследствие стимуляции суперовуляции, в 3—5 % — после пункции [8, 42].

Самый сложный вопрос — здоровье детей после ИКСИ.

«...Дети, рожденные после оплодотворения по методу ИКСИ, подвержены более высокому риску хромосомных аберраций de novo (в 3 раза по сравнению с детьми, зачатыми естественным путем) и наследуемых структурных хромосомных аномалий. ЭКО было сопряжено с повышенным риском сердечно-сосудистых, скелетно-мышечных, мочеполовых и желудочно-кишечных нарушений и детского церебрального паралича...», — отмечают эксперты Европейской ассоциации урологов [7] со ссылкой на несколько опубликованных работ [43—45]. Пока неясно, является это следствием ВРТ или отражает особенности популяции: «Имеются данные о связи ЭКО с осложнениями беременности, такими как низкий вес при рождении, преждевременные роды, родовые дефекты, эпигенетические расстройства, рак и нарушения обмена веществ. Остается неясным, связано ли это с процедурой ЭКО или это характерно для больных, прибегающих к ЭКО, однако наиболее актуальным на сегодняшний день остается вопрос о возможных отдаленных последствиях ЭКО. Недавние исследования показали, что дети, рожденные при помощи ЭКО, имеют специфические метаболические профили, которые могут быть причиной предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям во взрослом возрасте.» [46]. Рассмотрение этих вопросов является предметом дальнейших исследований.

Проблемы организационно-методического обеспечения помощи парам с мужским фактором бесплодия

В разработке стандартов и алгоритмов оказания медицинской помощи мужчинам из бесплодных пар существует несколько нерешенных проблем.

Бесплодие — болезнь пары. Несогласованность работы гинекологов и урологов-андрологов отрицательно сказывается на результатах лечения, особенно в случа-

ях взаимосвязанной патологии (при иммунных реакциях против сперматозоидов, нарушении капацитации и др.).

Нет четко обозначенных критериев, по которым мужчине, состоящему в бесплодном браке, должен выставляться диагноз «мужское бесплодие» (№ 46 по МКБ-10), - одни выставляют данный код диагноза исключительно в случае секреторной азооспермии, а другие, наоборот, - даже при малейших изменениях в однократно выполненной спермограмме.

Отсутствуют корректные эпидемиологические данные о частоте и структуре мужского бесплодия в России, поскольку такие пациенты в поликлиники по месту жительства почти не обращаются, коммерческие медицинские центры (особенно мелкие) статистическим анализом практически не занимаются, а данные из центров планирования семьи и репродукции, число которых явно недостаточно, не могут быть перенесены на всю мужскую популяцию нашей страны.

Отсутствие строгой взаимосвязи между показателями спермограммы и вероятностью наступления беременностей затрудняет выделение показаний для лечения и оценку его эффективности.

Существуют формы мужского бесплодия, которые не могут быть обнаружены при стандартном спермиологическом исследовании и иметь место при нормозооспермии (например, нарушения конденсации хроматина, акросомной реакции и капацитации, повышенная фрагментация ДНК, АСАТ и др.), что требует более широкого внедрения специфических методов исследования спермы в клиническую практику и оснащения ЛПУ соответствующим оборудованием.

Отсутствует общепринятая тактика и этапность ведения мужчин из бесплодных пар, не распределены обязанности между первичным поликлиническим и специализированными звеньями оказания помощи данной категории больных. Лечение мужчин из бесплодных пар нередко проводят непрофильные специалисты: гинекологи, эндокринологи, дерматовенерологи.

Данные о клинико-экономической эффективности лечения различных форм заболевания фрагментарны, что не позволяет оценить экономическую составляющую программы.

Действующие нормативы организации амбулаторного приема и система оплаты оказанных медицинских услуг фондами обязательного медицинского страхования не позволяют проводить больным с андрологичес-кими проблемами необходимый объем исследований и лечебных манипуляций.

Система подготовки будущего врача уролога-анд-ролога пока не имеет нормативной базы и во многом определяется собственным стремлением врача-уролога к самообразованию. Необходимо иметь четкий стандарт и алгоритм подготовки будущего специалиста

в вузе, а также в рамках постдипломного образования, и конкретизировать объем требований к врачу-урологу, называющему себя андрологом.

Таким образом, разработка стандартов и алгоритмов помощи бесплодным парам с мужским фактором субфертильности требует детального изучения эпиде-

миологических, клинических, структурно-технических и экономических данных с привлечением специалистов различных медицинских и смежных специальностей. Имеется необходимость в создании программы обучения врачей-урологов андрологии для реализации последипломного образовательного стандарта.

ЛИТЕРАТУРА

1. WHO Manual for the Standardized Investigation, Diagnosis and Management of the Infertile Male. Cambridge: Cambridge University Press, 2000. P. 91.

2. Greenhall E., Vessey M. The prevalence of subfertility: a review of the current confusion and a report of two new studies. Fertil Steril 1990;54:978-83.

3. Nuti F., Krausz C. Gene polymorphisms/ mutations relevant to abnormal spermato-genesis. Reprod Biomed Online 2008;16(4):504-13.

4. Sperm chromatin: biological and clinical application in male infertility and assisted reproduction. A. Zini, A. Agarwal ^ds.). Springer, 2011. 512 p.

5. Оль Д., Шустер Т., Кволич С. Мужское бесплодие. В кн.: Репродуктивная медицина и хирургия. Под ред. Т. Фаль-коне, В. Херд. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. C. 616-31.

6. Andrology: Male Reproductive Health and Dysfunction, 3rd ed. E. Nieschlag, H.M. Behre, S. Nieschlag ^ds.). Springer, 2010. 629 p.

7. Guidelines on Male Infertility.

A. Jungwirth, T. Diemer, G.R. Dohle et al. ^ds.) © European Association of Urology, 2013. 60 p.

8. Сухих Г.Т., Божедомов В.А. Мужское бесплодие. Практическое руководство для урологов и гинекологов. М.: Эксмо, 2009. 240 с.

9. Божедомов В.А., Семенов А.В., Сотникова Н.Ю. и др. Этиопатогенез снижения фертильности при хроническом простатите. Андрол и генит хир 2013;2:85-6.

10. Alshahrani S., McGill J., Agarwal A. Prostatitis and male infertility. J Reprod Immunol 2013 Aug 9. pii: S0165-0378(13)00074-0.

11. Hou D., Zhou X., Zhong X. et al. Microbiota of the seminal fluid from healthy and infertile men. Fertil Steril 2013 Aug 29. pii: S0015-0282(13)02777-5.

12. Божедомов В.А., Николаева М.А., Ушакова И.В. и др. Патогенез снижения фертильности при аутоиммунных реакциях против сперматозоидов. Акуш и гинекол 2012;8(2):64-9.

13. Chang F.W., Sun G.H., Cheng Y.Y. et al. Effects of varicocele upon the expression of

apoptosis-related proteins. Andrologia 2010;42(4):225-30.

14. Guo S.J., Sun Z.J., Li W. New insights about the early diagnosis of fertility impairment in varicoceles: the DNA repair gene example. Med Hypotheses 2012;78(4):536-8.

15. Gashti N.G., Salehi Z., Madani A.H., Dalivandan S.T. 4977-bp mitochondrial DNA deletion in infertile patients with varicocele. Andrologia 2013 Feb 20 [Epub ahead of print].

16. Божедомов В.А., Липатова Н.А., Спориш Е.А. и др. Роль структурных нарушений хроматина и ДНК сперматозоидов в развитии бесплодия. Андрол

и генит хир 2012;3:83-91.

17. Infertility in the male, 4th ed. L.I. Lipshults, S.S. Howards,

C.S. Niederberger ^ds.). 2009. 677 p.

18. Male infertility. S.J. Parekattil,

A. Agarwal ^ds.). Springer, 2012. 518 p.

19. Gannon J.R., Emery B.R., Jenkins T.G., Carrell D.T. The sperm epigenome: implications for the embryo. Adv Exp Med Biol 2013;791:53-66.

20. Robinson L., Gallos I.D., Conner S.J. et al. The effect of sperm DNA fragmentation on miscarriage rates:

a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod 2012;27(10):2908-17.

21. Varshini J., Srinag B.S., Kalthur G. et al. Poor sperm quality and advancing age are associated with increased sperm DNA damage in infertile men. Andrologia 2012;44:642-9.

22. Koskimies A.I., Savander M., Ann-Marie N. et al. Sperm DNA damage and male infertility. Duodecim 2010;126(24):2837-42.

23. Garcia-Peiro A., Martinez-Heredia J., Oliver-Bonet M. et al. Protamine 1 to protamine 2 ratio correlates with dynamic aspects of DNA fragmentation in human sperm. Fertil Steril 2011;95(1):105-9.

24. Gong S., San Gabriel M.C., Zini A.

et al. Low amounts and high thiol oxidation of peroxiredoxins in spermatozoa from infertile men. J Androl 2012;33(6):1342-51.

25. Божедомов В.А., Ушакова И.В., Торопцева М.В. и др. Оксидативный стресс сперматозоидов в патогенезе мужского бесплодия. Урология 2009;2:51-6.

26. Божедомов В.А. Мужское бесплодие. В кн.: Андрология. Клинические реко-

мендации. Под ред. П.А. Щеплева. М.: Медпрактика-М, 2012. С. 30-58.

27. Клиническая андрология. Под ред. В.-Б. Шилла, Ф. Комхаира, Т. Харгрива; пер. с англ. М: ГЭОТАР-Медиа, 2011. 800 с.

28. WHO laboratory manual for the examibation and processing of human semen, 5th ed., WHO, 2010. 271 p.

29. Redmon J.B., Thomas W., Ma W. et al. Semen parameters in fertile US men: the Study for Future Families. Andrology 2013; 1(6):806-14.

30. Snow-Lisy D., Sabanegh E. Jr. What does the clinician need from an andrology laboratory? Front Biosci (Elite Ed) 2013;1(5):289-304.

31. Evers J.L., Collins J.A. Surgery or embolisation for varicocele in subfertile men. Cochrane Database Syst Rev 2004;(3):CD000479.

32. Baazeem A., Belzile E., Ciampi A. et al. Varicocele and male factor infertility treat-ment: a new metaanalysis and review of the role of varicocele repair. Eur Urol 2011;60(4):796-808.

33. Kroese A.C., de Lange N.M., Collins J., Evers J.L. Surgery or embolization for varicoceles in subfertile men. Cochrane Database Syst Rev 2012 Oct 17;10:CD000479.

34. Ficarra V., Crestani A., Novara G., Mirone V. Varicocele repair for infertility: what is the evidence? Curr Opin Urol 2012;22(6):489-94.

35. Schauer I., Madersbacher S., Jost R. et al. The impact of varicocelectomy on sperm parameters: a meta-analysis. J Urol 2012;187(5):1540-7.

36. Wang Y.J., Zhang R.Q., Lin Y.J. et al. Relationship between varicocele and sperm DNA damage and the effect of varicocele repair: a meta-analysis. Reprod Biomed Online 2012;25(3):307-14.

37. Gorelick J.I., Goldstein M. Loss of fertility in men with varicocele. Fertil Steril 1971;22:469-74.

38. Redmon J.B., Carey P., Pryor J.L. Varicocele - the most common cause of male factor infertility? Hum Reprod Update 2002;8(1):53-8.

39. Will M.A., Swain J., Fode M. et al. The great debate: varicocele treatment and

impact on fertility. Fertil Steril 2011;95(3):841-52.

40. Choi W.S., Kim S.W. Current issues in varicocele management: a review. World J Mens Health 2013;31(1):12-20.

41. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 30 августа 2012 г. № 107н

«О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению».

42. Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия.

Под ред. В.И. Кулакова, Б.В. Леонова. М., 2000. 781 с.

43. Davies M.J., Moore V.M., Willson K.J.

et al. Reproductive technologies and the risk of birth defects. N Engl J Med 2012;366:1803-13.

44. ESHRE Capri Workshop group Intracy-toplasmic sperm injection (ICSI) in 2006:

evidence and evolution. Hum Reprod Update 2007;13(6):515-26.

45. Van Steirteghem A., Bonduelle M., Devroey P. et al. Follow-up of children born after ICSI. Hum Reprod Update 2002;8(2):111-6.

46. Feuer S.K., Camarano L., Rinaudo P.F. ART and health: clinical outcomes and insights on molecular mechanisms from rodent studies. Mol Hum Reprod 2013;19(4):189-204.

PharmaMed'

ПРИУМНОЖАЯ ЖИЗНЬ

&.7Т Jii"

ИЁЧ-

■fecLv-ii-'

Man's formu

СпермАктин

Оригинальный

метаболический

препарат

Man's forrrii

СпермАктин

Эффективная терапия всех форм патоспермии произведено в сша в соответствии

Эмпирическая терапия идиопатического бесплодия с и7а7мНаТв™чесгаТп^РоиэиводГтГаВи

Полноценная подготовка пациентов к ЭКО-ИКСИ свртифТоРс™рт~„°