CC BY
0INTERNATIONAL SCIENTIFIC AND PRACTICAL CONFERENCE "STATUS AND DEVELOPMENT PROSPECTS OF FUNDAMENTAL AND APPLIED MICROBIOLOGY: THE VIEWPOINT OF YOUNG SCIENTISTS" _25-26 SEPTEMBER, 2024_
АКТУАЛЬНЫЕ ПАТОГЕНЫ: АДАПТАЦИОННЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ И СТРАТЕГИИ ВОЗДЕЙСТВИЯ
(ЭЛЕКТИВ)
1Алмагамбетов Каиртай Хамитович, 2Асемова Гулжан Данкыбеккызы
1Профессор, ТОО «Республиканская коллекция микроорганизмов», Республика Казахстан 2Доцент, АО «Медицинский университет Астана», Республика Казахстан https://doi.org/10.5281/zenodo.13846111
Аннотация. Изложены основные адаптационные характеристики актуальных патогенов из группы ESKAPE, вызывающих вторичную инфекцию. Это множественная резистентность к антибиотикам, уклонение от иммунных факторов, формирование микробных биопленок и персистирующих клеток. В механизмах адаптации особо значима роль вне- и внутрикле-точных сигнальных систем патогенов (Quorum Sensing, TCS, c-di-GMP, (p)ppGpp, ТА-модули и др.). В борьбе со вторичной инфекцией наряду с антибиотикотерапией актуально ингибирование сигнальных систем патогенов, регулирующих образование биопленок и клеток-персистеров. Знания молекулярных механизмов адаптации и современным стратегии воздействия на патогены предлагаются в качестве электива по медицинской микробиологии.
Ключевые слова: актуальные патогены, адаптационные характеристики, стратегии воздействия, электив.
Основная часть
Актуальной проблемой общественного здравоохранения является вторичная инфекция, обусловленная антибиотикорезистентными штаммами условно-патогенных микроорганизмов - оппортунистов. К плеяде оппортунистов отнесены Enterococcus faecalis, Stüphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и др. (ESKAPE группа). Благодаря высокой гено- и фенотипичес-кой пластичности, позволяющей успешно адаптироваться к неблагоприятным факторам окружающей среды, уклоняться от иммунных сил и сохранять жизнеспособность в условиях антибиотикотерапии, плеяда оппортунистов доминирует среди возбудителей вторичных инфекций.
Они не продуцируют сильные экзотоксины, не контагиозны, а их антигены слабоиммуногенны, поэтому макроорганизм не проявляет решительного иммунного ответа и нет эффективных вакцин. Тропизма к определенной ткани не проявляют, могут колонизировать и формировать очаг воспаления на слизистой дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, поражать внутренние органы и вызывать системное воспаление. К примеру, S. aureus может быть причиной инфекционного эндокардита, остеомиелита, инфекций кожи и мягких тканей, бактериемии [1]. K. pneumoniae вегетирует на слизистой носоглотки и желудочно-кишечного тракта здоровых людей, а при иммунодефицитных состояниях может быть причиной развития пневмонии, инфекции мочевыводящих путей, менингита, сепсиса [2]. Среди семейства стрептококков к успешному патогену относится S. pyogenes, наделенный множеством факторов вирулентности, в том числе М- белками, которые позволяют ему уклоняться от иммунных сил макроорганизма, проявлять антифагоцитарные и антикомплементарные
INTERNATIONAL SCIENTIFIC AND PRACTICAL CONFERENCE "STATUS AND DEVELOPMENT PROSPECTS OF FUNDAMENTAL AND APPLIED MICROBIOLOGY: THE VIEWPOINT OF YOUNG SCIENTISTS" _25-26 SEPTEMBER, 2024_
свойства. Патоген вызывает воспаление самых разных органов, в том числе фарингит, ревматизм, скарлатина, гломерулонефрит, вплоть до синдрома токсического стрептококкового шока [ 6]. P. aeruginosa, также отнесенная ВОЗ к плеяде оппортунистов характеризуется низкой чувствительностью ко многим противомикробным препаратам. Дополнительный геном P. aeruginosa через меж- и внутриклеточные регуляторные системы QS и TCS детерминирует синтез широкого спектра факторов вирулентности [10].
Исследования молекулярной биологии патогенов позволили показать, что малая уязвимость к действию антимикробных препаратов, уклонение от иммунных сил обусловлены как множественной антибиотикорезистентностью оппортунистов, так и способностью образовывать биопленки и формировать субпопуляции клеток-персистеров.
Биопленки - это совокупность сообщества микроорганизмов и окружающий их биополимерный матрикс [12]. Сообщества биопленочных микроорганизмов представлены различными комбинациями бактерий, дрожжей, мицелиальных грибов, микроводорослей, простейших и архей [4]. Среди прокариот чаще образуют биопленки популяции условно-патогенных грампозитивных (Enterococcus spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp.) и грамнегативных (Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Acinetobacter spp., Burkholderia spp., Chryseobacterium spp.) бактерий. Эти патогены могут образовывать биопленки на тканевой поверхности и на медицинских устройствах (сосудистые и мочевые катетеры, зубные импланты и др.).
Оппортунисты в составе матрикса биопленки защищены от гуморальных антимикробных факторов, от иммунокомпетентных и фагоцитирующих клеток. В биопленочной среде более активны процессы горизонтального внутри- и межвидового переноса генов антибиотикорезистентности. Процесс формирования биопленок контролируется межклеточными (quorum sensing, QS) и внутриклеточными (c-di-GMP и др.) регуляторными системами микроорганизмов. Вторичный мессенджер c-di-GMP, через эффекторы участвует в регуляции адгезии бактерий, их подвижности и синтеза экзополимеров матрикса биопленки.
Разные таксономические группы бактерий в системе QS используют различные аутоиндукторы: AHL (ацил-Ь-гомосерин лактоны), AIP (аутоиндукторные пептиды), AI-2(диэфиры фуранозилбората) и AI-3 (пиретроиды).У грам (-) бактерий в основном функционируют ацил-Ь-гомосерин лактоны, а также AI-2, PQS, индол, пироны, DAR и CHD; у грам (+) - это аутоиндуцирующие пептиды.
Формирование метаболически малоактивных,персистирующих, фенотипически гетерогенных субпопуляций микроорганизмов рассматривается как адаптационный механизм сохранения популяции в стрессовых ситуациях, понимается как одна из стратегий в конкурентной среде [8]. Выживаемость персистирующих микробных клеток, прежде всего, обусловлена их антибиотикотолерантностью и метаболическим «покоем». Несмотря на значительное снижение метаболической активности, клетки-персистеры продолжают вырабатывать энергию, заряжать энергией свои мембраны и продуцировать необходимые белки, активны эффлюксные насосы выведения из клетки антибиотиков.
В борьбе с биопленочной и персистирующей инфекцией перспективны исследования вне- и внутриклеточных регуляторных систем, имеющих решающее значение в реализации адаптационных механизмов патогенов. Это роль QS (quorum sensing) в формировании биопленок, значение системы токсин-антитоксин (ТА-модули) и
INTERNATIONAL SCIENTIFIC AND PRACTICAL CONFERENCE "STATUS AND DEVELOPMENT PROSPECTS OF FUNDAMENTAL AND APPLIED MICROBIOLOGY: THE VIEWPOINT OF YOUNG SCIENTISTS" _25-26 SEPTEMBER, 2024_
регуляторных молекул гуанозин пента- и тетрафосфатов - (p)ppGpp в формировании клеток-персистеров, участие двукомпонентных регуляторных систем (TCS) в снижении вирулентности клеток-персистеров [7,11]. Исходя из механизмов развития вторичной инфекции, современные стратегии предупреждения и терапии направлены на: -подавление адгезии патогена к тканевой поверхности;
- лизис матрикса биопленок гидролитическими ферментами;
- ингибирование активности межклеточной регуляторной системы QS;
- ингибирование активности c-di-GMP, влияющего на биосинтез адгезинов и продукцию экзополимеров матрикса [3,5,9].
Электив «Актуальные патогены: адаптационные характеристики и стратегии воздействия» содержит следующие темы:
- плеяда оппортунистов - ESKAPE патогены (S. aureus, Str. pyogenes, Ps. aeruginosa и др.), их молекулярно-биологические характеристики;
- биохимические основы метаболической адаптации оппортунистов;
- биопленки, структура, стадии образования, значение;
- клетки-персистеры, антибиотикотолерантность; -генотипирование и протеомный анализ патогенов;
- современные стратегии терапии оппортунистической инфекции.
Таким образом тематика электива «Актуальные патогены: адаптационные характеристики и стратегии воздействия» нацелена на изучение молекулярной биологии оппортунистов, механизмов их уклонения от иммунных сил, формирования биопленок и клеток-персистеров, их антибиотикотолерантности. Электив дополняет учебный материал по медицинской микробиологии, является одним из звеньев в системе непрерывного медицинского образования. Необходимость знаний по молекулярным механизмам адаптации оппортунистов в том, что современные стратегии терапии вторичной инфекции, наряду с антибиотикотерапией направлены на ингибирование механизмов адаптации (блокирование адгезинов, разрушение биопленок, ингибирование формирования клеток-персистеров, воздействие на вне- и внутриклеточные регуляторные системы патогена).
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
1. Абитаева Г.К., Буланин Д., Марченко Е.В., Вангелиста Л. Новые стратегии борьбы со стафилококковыми инфекциями. //Астана медицинальщ журналы.- 2020. -№3 (105). -С.71-78.
2. Bengoechea J. A., Sa Pessoa J. Klebsiella рneumoniae Infection Biology: Living to Counteract Host Defences// FEMS Microbiol.-2019.- Rev. 43 (2), 123-144. doi: 10.1093/femsre/fuy043.
3. Chung P. Y. and Toh Y. S. Anti-biofilm agents: recent breakthrough against multi-drug resistant Staphylococcus aureus// Pathog. Dis.-2014.- 70, 231-239. doi: 10.1111/2049-632X.12141.
4. Costa-Orlandi C. B., Sardi J. C. O., Pitangui N. S., De Oliveira H. C., Scorzoni L., Galeane M. C., et al. Fungal biofilms and polymicrobial diseases. J. Fungi (Basel).-2017.- 3:22.
5. Galie S., Garcia-Gutierrez C., Miguelez E. M., Villar C. J. and Lombo F. Biofilms in the food industry: health aspects and control methods// Front. Microbiol. -2018.- 9:898. doi: 10.3389/fmicb.2018.00898.
INTERNATIONAL SCIENTIFIC AND PRACTICAL CONFERENCE "STATUS AND DEVELOPMENT PROSPECTS OF FUNDAMENTAL AND APPLIED MICROBIOLOGY: THE VIEWPOINT OF YOUNG SCIENTISTS"
_25-26 SEPTEMBER, 2024_
6. Laabei M., Ermert D., Catch Me if You Can: Streptococcus pyogenes Complement Evasion Strategies// J. Innate Immun.- 2019.-11:3-12. https://doi.org/10.1159/000492944.
7. Maleki A., Ghafourian S., Pakzad I., Badakhsh B., Sadeghifard N. // MazE antitoxin of toxin-antitoxin system and fbpA as reliable targets to eradication of Neisseria meningitidis// Curr. Pharm. Des.- 2018.- Vol. 24(11).- P.1204-1210./ DOI: http://doi.org/10.2174 /1381612824666171213094730.
8. Robert A. Fisher, Bridget Gollan & Sophie Helaine. Persistent bacterial infections and persister cells // Nature Reviews Microbiology.- 2017.- Vol. 15.- P.453-464 / doi: 10.1038/ nrmicro.2017.42.
9. Sharahi J. Y., Azimi T., Shariati A., Safari H., Tehrani M. K. and Hashemi A. Advanced strategies for combating bacterial biofilms //J. Cell. Physiol.-2019.- 234, 14689-14708.
10. Sultan M., Arya R., Kim K.K. Roles of Two-Component Systems in Pseudomonas aeruginosa Virulence // Int. J. Mol. Sci.- 2021. - Vol.22.- 12152/ https://doi.org/10.3390/ijms 222212152.
11. Svenningsen M.S., Veress A., Harms A., Mitarai N., Semsey S. Birth and resuscitation of (p)ppGpp induced antibiotic tolerant persister cells // Sci. Rep.- 2019.- Vol. 9(1).- P. 6056./ DOI: http://doi.org/10.1038/s41598-019-42403-7.
12. Tremblay Y. D., Levesque C., Segers R. P. and Jacques M. Method to grow Actinobacillus pleuropneumoniae biofilm on a biotic surface// BMC Vet. Res.-2013.- 9:213. doi: 10.1186/1746-6148-9-213.
