CC BY
42
циентов, у которых комплексное клинико-диагностическое исследование не подтвердило подозрение на ТЭЛА. Установлено наличие положительных корреляционных связей между уровнем ИЛ-8 и результатами диагностических тестов, отражающих риск смерти при сердечно-сосудистых заболеваниях, в том числе и при ТЭЛА. Высокие уровни ИЛ-6 и ИЛ-8 ассоциируются с риском развития ТЭЛА (OR = 8,5 и OR = 2 соответственно). Выявленные факты нуждаются в дальнейшем уточнении и подтверждении. Требуется более тщательная оценка диагностических возможностей определения уровней ИЛ-6 и ИЛ-8 при подтверждении ТЭЛА и оценка необходимости терапевтической коррекции уровня цитокинов у данной категории больных.
Заключение. Цитокиновый профиль больных ТЭЛА характеризуется высокими значениями спонтанной и митоген-индуцированной продукции интерлейкинов ИЛ-6 и ИЛ-8. Обнаруженные изменения статистически значимо отличают пациентов с ТЭЛА от пациентов с заболеваниями, сходными с ТЭЛА по клиническим проявлениям (группа пациентов с неподтверждённой ТЭЛА), и от здоровых доноров. Существуют положительные корреляционные связи между уровнем ИЛ-8 и уровнями тропонина и NTproBNP, косвенно свидетельствующие о возможной роли данного интерлейкина при развитии неблагоприятных вариантов течения ТЭЛА. На основании оценок с помощью критерия шансов высокие уровни ИЛ-6 и ИЛ-8 ассоциируются с риском развития ТЭ-ЛА. Выявленные факты обосновывают дальнейшую разработку диагностических и лечебных подходов, учитывающих изменения показателей цитокинового профиля (ИЛ-6 и ИЛ-8) у больных при подозрении на ТЭЛА.
Библиографический список
1. Верткин, А. Л. «Молчащая эпидемия»: тромбоэмболия лёгочной артерии в практике клинициста / А. Л. Верткин, И. С. Родюкова, Е. А. Прохорович. - URL: www.medilink.ru/diagnostic/info/about/09/tela.pdf.
2. Мостовой, Ю. М. Тромбоэмболия лёгочной артерии: Современные стандарты диагностики и лечения: методические рекомендации / Ю. М. Мостовой, Т. В. Константинович-Чичирельо. - Винница, 2003. - 50 с. - URL: farfaa-salzburg.am/cme/met/tela.pdf.
3. Тромбоэмболия лёгочной артерии: уч.-метод. пособие / А. М. Пристром, Т. Д. Тябут, Е. А. Сукало [и др.]. - Минск.: БелМАПО, 2011 -56 с.
4. Березикова, Е. Н. Цитокиновый профиль при хронической сердечной недостаточности / Е. Н. Березикова, М. Г. Пустоветова, С. Н. Шилов [и др.] // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2012. - № 3.
5. Шостак, Н. А. Патогенетические механизмы и принципы лечения хронической тромбоэмболической лёгочной гипертензии / Н. А. Шостак, А. А. Клименко, Н. А. Демидова // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2011. - № 7 (2).
6. Бокарев, И. Н. Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия лёгочной артерии / И. Н. Бокарев, Л. В. Попова. - М., 2005. - 208 с.
7. Матюшенко, А. А. Тромбоэмболия лёгочных артерий как общемедицинская проблема / А. А. Матюшенко, С. Г. Леонтьев, Н. Н. Познякова // Русский медицинский журнал. - 1999. - Т. 7. - № 13. - С. 611-615.
8. Терновой, С. К. Алгоритмы обследования пациентов с подозрением на тромбоэмболию лёгочной артерии / С. К. Терновой, И. М. Королева // Медицинская визуализация. - 2003. - № 4. - С. 6-9.
© Килина О. Ю., Солошенко А. Н., Иванова С. Н., Таранова А. А., 2015
УДК 616.36-003.826
АКТУАЛЬНОСТЬ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ МЕТОДОВ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ
О. Ю. Килина, Н. В. Ханарин, С. Н. Иванова
Хакасский государственный университет им. Н. Ф. Катанова
В статье представлен обзор лучевых и лабораторных методов диагностики неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), проведен сравнительный анализ диагностической эффективности методов. Освещён вопрос взаимосвязи развития НАЖБП и сердечнососудистой патологии. Обоснована актуальность разработки и совершенствования методов ранней диагностики НАЖБП и дифференциальной диагностики стадий НАЖБП.
Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), стеатогепатоз, стеатогепатит, ультразвуковая диагностика, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография.
Снижение потерь от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) относится к одной из приоритетных проблем современной медицины и современного общества. Это связано с тем, что сердечно-сосудистые заболевания являются наиболее распространённой причиной смертности и инвалидизации населения.
Данный факт обусловлен тем, что развитие сердечно-сосудистой патологии связано с ожирением (высокая частота встречаемости метаболического синдрома во всех возрастных группах, которая варьируется в диапазоне 25-35 % среди лиц старше 30 лет) [1; 2; 3]. Тревожной тенденцией является также высокая частота обнаружения компонентов метаболического синдрома среди пациентов моложе 30 лет, которая, по данным некоторых исследований, достигает 15 % [4; 5; 6; 7].
В настоящее время доказана ассоциация метаболического синдрома с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [6; 8]. Многие исследователи получили согласованные доказательства того, что наличие метаболического синдрома не только увеличивает риск развития сердечно-сосудистой патологии, но и смертность от неё [9].
Не менее важной проблемой, ассоциированной с метаболическим синдромом, является развитие неалкогольной жировой болезни печени. Показано, что среди пациентов с НАЖБП в 90 % случаев наблюдается хотя бы один компонент метаболического синдрома согласно IDF 2005 [10]. Наоборот, по мере увеличения числа компонентов метаболического синдрома вероятность развития НАЖБП возрастает. По данным крупного ко-гортного исследования, стеатоз был выявлен у 70 % пациентов с сахарным диабетом [11; 12].
Современное понятие НАЖБП охватывает спектр поражений печени, включающий в себя три основные её формы: жировой гепатоз, неалкогольный (метаболический) стеатогепатит и фиброз. Стеатогепатит и фиброз печени расцениваются как прогрессирование жирового гепатоза [13].
Сегодня НАЖБП - часто встречаемый компонент метаболического синдрома и сахарного диабета второго типа, объединяющим звеном которых является инсулинорезистентность [14; 15]. Большую роль в развитии неалкогольной жировой болезни печени отводят дисбалансу в системе адипокинов: лептина и адипонектина, про-воспалительных цитокинов интерлейкина-1р, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли альфа и др. [16; 17]. Установлены факты, указывающие на то, что развитие НАЖБП (при отсутствии СД) приводит к увеличению риска СД второго типа [18].
В настоящее время происходит активное накопление данных о роли НАЖБП в увеличении риска ССЗ. Существуют противоречивые данные о влиянии НАЖБП на риск ССЗ. Большинство исследователей подтверждают влияние НАЖБП на риск развития ССЗ. Так, по данным [19], наличие НАЖБП у пациентов, не страдающих диабетом, ассоциируется с более высоким риском ССЗ, независимо от других факторов риска. В данных исследованиях в качестве метода диагностики НАЖБП использовалось ультразвуковое исследование (УЗИ), за исключением исследования Sun L. et al. (2011), в котором при диагностике НАЖБП применялась КТ. Приведённым выше данным противоречат результаты исследования Domanski J. P. et al. (2012), которое не выявило существенных отличий в риске сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов НАЖБП от общей популяции, в этом исследовании верификация НАЖБП осуществлялась с помощью биопсии.
Существуют исследования, посвящённые поиску ассоциаций между уровнями печёночных ферментов, которые повышаются при НАЖБП, и риском развития ССЗ. Большинство из них свидетельствуют об увеличении риска ССЗ при увеличении гамма-глютамилтраспептидазы (ГГТ), АЛТ.
В ряде исследований выполнен анализ влияния сочетания НАЖБП и СД, в большинстве из них установлена более высокая распространённость ССЗ у больных с сочетанием НАЖБП и СД, чем у пациентов без НАЖБП, вне зависимости от тучности и традиционных факторов риска ССЗ [20].
Одним из надёжных лабораторных признаков прогрессирования НАЖБП и развития стеатогепатита является повышение уровня цитокератина-18 в сыворотке крови [21]. Данный метод с высокой чувствительностью (99,9 %), специфичностью (85,7 %) позволяет выявить развитие стеатогепатита. Известна роль цито кератина 18 в развитии атеросклеротических повреждений сосудов [22].
Прогрессирование НАЖБП в стеатогепатит будет сопровождаться ещё большей активацией системного воспаления и апоптоза, что может в значительной степени увеличивать сосудистые риски. Об этом свидетельствуют результаты отдельных исследований последних лет.
Развитие стеатогепатита сопровождается снижением уровня адипонектина (Shimada M., 2007), который, как известно, играет антиатерогенную роль, что также позволяет предполагать увеличение рисков развития ССЗ.
По данным многих исследований, наличие НАЖБП у пациентов с СД второго типа ассоциируется с более высокой частотой развития нефропатии. НАЖБП приводит к нарушению обмена гомоцистеина. У пациентов с НАЖБП отмечаются более высокие уровня гомоцистеина в сыворотке [21]. С другой стороны, высокие концентрации гомоцистеина обусловливают развитие эндотелиальной дисфункции, фиброза и влияют на уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-6). Приведённые выше факты свидетельствуют о том, что многие уже выявленные взаимосвязи между развитием НАЖБП и ССЗ при сахарном диабете могут иметь общую основу в виде активации системного и локального (ткань печени, стенка сосуда) воспалительных процессов [20].
Таким образом, развитие НАЖБП и прогрессирование жирового гепатоза в стеатогепатит значительно увеличивает риск развития заболеваний, в том числе и сердечно-сосудистой патологии, ассоциированных с высокой частотой летальных случаев. А часто наблюдаемое сочетание СД второго типа и НАЖБП в ещё большей степени увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [22].
В связи с этим задача по раннему выявлению НАЖБП и мониторингу прогрессирования жирового гепатоза в стеатогепатит является крайне актуальной, и её решение позволит снизить потери от сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе и среди пациентов с сахарным диабетом.
Диагностика НАЖБП на сегодняшний день осуществляется клиническими, лабораторными и инструментальными методами (лучевая диагностика и биопсия печени), заключается в исключении других причин, которые бы могли вызвать жировой гепатоз, подтверждении лабораторными методами метаболических нарушений
и лучевыми методами наличия морфологических изменений в ткани печени (гепатомегалия, изменения плотности и структуры паренхимы печени) [23].
К наиболее известным неинвазивным интегральным методам диагностики НАЖБП относятся SteatoTest и расчёт FLI («жировой индекс печени»). Существуют данные о том, что результаты данных тестов хорошо согласуются [24] и SteatoTest, являясь в меньшей степени экономически доступным, не имеет диагностических преимуществ перед FLI. Для расчёта FLI [25] учитываются уровень сывороточных триглицеридов, индекс массы тела, уровень сывороточной гамма-глутамилтранспептидазы и окружность талии.
Наибольшего успеха в создании неинвазивных технологий диагностики диффузных поражений печени достигла компания BioPredictive (Франция), разработавшая следующие методики: FibroTest, имеющая международный патент № 1311857, выданный European Patent Office 01.03.2006 гг., предназначенная для определения наличия и степени фиброза печёночной ткани; FibroMax, который является сочетанием пяти неинвазивных тестов: FibroTest (диагностика фиброза печени), SteatoTest (диагностика жировой дегенерации печени), ActiTest (оценка некровоспалительной активности), AshTest (диагностика алкогольного стеа-тогепатита у пациентов, злоупотребляющих спиртными напитками), NashTest (диагностика неалкогольного стеатогепатита у пациентов с метаболическим синдромом). FibroMax включает в себя десять сывороточных маркёров, при этом учитывается возраст, пол, вес и рост пациента, и на основе расчёта прогностических индексов делается вывод о наличии и степени стеатоза, стеатогепатита, определяется степень фиброза печёночной ткани.
Создание подобных технологий, основанных на учёте сывороточных маркёров патологии, является перспективным ввиду того что за период, истёкший с момента разработки систем FibroTest и FibroMax, было выявлено достаточно много новых маркёров, отражающих изменения, происходящие в печени при развитии стеатоза и стеатогепатита: различные факторы роста, регулирующие ангиогенез, фиброгенез, гепатоциты, иммунокомпе-тентные клетки, факторы транскрипции, регулирующие метаболизм жира в гепатоцитах; получены новые сведения о сетевом взаимодействии цитокинов. Новые знания о роли перечисленных факторов в развитии НАЖБП могут быть использованы как основа разработки новых способов, диагностических панелей для выявления стеатоза и стеатогепатита.
Особенности клинического течения НАЖБП таковы, что у большинства пациентов отсутствуют жалобы и изменения в лабораторных показателях даже при развитии стеатогепатита. Более чувствительными в выявлении жировой инфильтрации печени являются лучевые методы (УЗИ, компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ)), которые широко используются для уточнения диагноза НАЖБП, проведения дифференциальной диагностики. Данные методы позволяют верифицировать гепатомегалию, косвенно оценить степень стеатоза печени и зарегистрировать формирование портальной гипертензии. В целом методы лучевой диагностики дают возможность сделать заключение о жировой инфильтрации печени в тех случаях, когда накопление жира происходит не менее чем в 1/3 печёночных клеток [26].
УЗИ печени является наиболее доступным и безопасным, оно позволяет диагностировать изменения, характерные для жировой инфильтрации печени. Однако диагностическая эффективность данного метода ограничена ввиду отсутствия специфичной симптоматики. Диагностическая эффективность УЗИ в выявлении НАЖБП может быть повышена путём применения эхоконтрастных веществ. Так, в исследовании Lijima H. et al. (2007) были продемонстрированы возможности данного метода в дифференциации нормальной печени, стеатогепато-за и стеатогепатита с точностью 100 %. Кроме того, существует подход, заключающийся в расчёте гепаторе-нального индекса (HRI), который определяется как отношение интенсивности печени и паренхимы почки на эхограммах [27]. Благодаря данному критерию выросли показатели диагностической эффективности метода при исследовании 331 пациента: чувствительность - 100 % и специфичность - 91 % [28]. Также в ряде исследований продемонстрировано успешное применение гепаторенального индекса в наблюдении пациентов с НАЖБП на фоне медикаментозной и немедикаментозной терапии [29].
Выше была продемонстрирована высокая частота встречаемости НАЖБП и стеатогепатита среди больных сахарным диабетом второго типа. Известно, что у данной категории пациентов также часто встречается и поражение паренхимы почек [30], обусловленное развитием микроангиопатии, которое сопровождается закономерным изменением эхогенности паренхимы почки в виде повышения, что при использовании указанного индекса приведёт к получению высокого количества ложноположительных результатов при применении данного метода среди пациентов с сахарным диабетом. Кроме того, небольшое число ультразвуковых аппаратов оснащено функцией количественного определения интенсивности эхограмм.
Неинвазивный метод, позволяющий определить стадию фиброза (особенно при выраженных изменениях), -это эластометрия, или эластография, которая положена в основу работы аппарата «FibroScan» (Echosens, Франция). По данным некоторых исследований, этот метод эффективен при диагностике НАЖБП (Sasso M., 2010). Однако такие факторы, как стеатоз, избыточный ИМТ, а также внепечёночный холестаз и некровоспалитель-
ные процессы, вызывают увеличение плотности печени, независимо от наличия фиброза, и ограничивают диагностическую ценность данного метода.
С помощью рентгеновской КТ можно выявить жировой гепатоз и даже установить степень жировой инфильтрации [31]. Основные признаки стеатоза печени при этом исследовании таковы: снижение рентгеноплот-ности печени (при выполнении контрастного внутривенного усиления плотность печёночной ткани при стеато-зе снижается примерно на 1,6 единицы на каждый миллиграмм ТГ, содержащихся в одном грамме печёночной ткани); визуализация внутрипечёночных сосудов, воротной и нижней полой вен как более плотных структур по сравнению с печёночной тканью; пересечение нормальными кровеносными сосудами печени зон пониженной рентгеноконтрастности (характерно для очаговой жировой дистрофии). Кроме того, в качестве диагностических критериев используют коэффициенты отношения плотности печени и селезёнки [32]. Однако в настоящий момент диагностические критерии для данного подхода ещё не разрабатаны, и данные о них противоречивы [33], ведётся поиск других показателей КТ, которые могли бы служить диагностическими критериями стетоге-патоза и стеатогепатита. Использование КТ для диагностики НАЖБП может быть затруднено при любых отложениях железа в печени.
МРТ является высокоинформативным методом диагностики НЖБП, но и более дорогим. Преимуществами этого исследования являются: высокая тканевая контрастность изображения за счёт выгодного соотношения сигнал - шум, возможность получения целостного изображения органа в любой проекции, а также большие ресурсы программного обеспечения, используемые для дифференциальной диагностики. Наиболее информативно применение МРТ в виде 1H-NMR (магнитно-резонансной спектроскопии) и fast MRI, которые позволяют определить количество жира в печени (HFF).
В 1993 году Р. Лонго с соавторами впервые опубликовал результаты 1Н-МР-спектроскопии паренхимы печени и показал, что её результаты коррелируют с данными КТ и биопсии печени [34]. Эти данные были подтверждены и в последующих исследованиях. Были разработаны различные стратегии получения объёмно-селективной 1Н-МР спектра паренхимы печени. Спектры обычно записываются от объёма паренхимы от 1 до 27 см3. При записи необходимо выбрать отделы печени таким образом, чтобы избежать влияния сигналов от окружающей жировой ткани или внутрипечёночных кровеносных сосудов.
Для одновоксельной спектроскопии (SVS) используются две основные стратегии: точечная спектроскопия (PRESS) или режим получения стимулированного эхо-сигнала (STEAM) [34]. При выполнении PRESS используются последовательности 90° - 180° - 180° импульсов с длинным временем эхо (TE), что позволяет лучше визуализировать метаболиты с длинным T1 временем релаксации. В отличие от этого, при технологии STEAM применяется последовательность импульсов 90° - 90° - 90°. Последовательность STEAM обеспечивает более короткий TE и низкий выход сигнала по сравнению с PRESS, которая, как правило, не является ограничением для количественного определения содержания жира в печени. Тем не менее, оба метода могут быть применены для количественной оценки внутрипечёночного жира.
Возможности 1H-MRS все ещё не доступны для многих стандартных клинических сканеров. Поэтому 1H-MRS по-прежнему остаётся инструментом для клинических исследований и, как правило, не используется в повседневной практике. Есть, тем не менее, последовательности МРТ, которые позволяют надёжно и точно осуществлять количественную оценку внутрипечёночного содержания липидов.
МР-технологии на основе методов, которые измеряют сигнал фракции жира, используются уже на протяжении более 25 лет. К ним относятся методика подавления сигнала от жира и оценка последовательностей, основанных на оценке химического сдвига. Методика оценки подавления сигнала от жира основана на разделении МР-сигналов от внутрипечёночного жира и воды путём сопоставления магнитуд изображения. Методы химического сдвига основываются на разделении МР-сигнала в водных и жировых компонентах вещества путём получения изображений двух- или более кратного эхо (TES) после возбуждения сигнала.
Таким образом, существуют различные МР-методы для количественного определения жировой инфильтрации печени. Правильное применение и выбор методики обеспечивают точность данных о количестве внутрипе-чёночного жира. Следовательно, влияние различных методов лечения на внутрипечёночное накопление липи-дов может быть легко исследовано и неинвазивным способом.
«Золотым» стандартом диагностики НАЖБП, позволяющим провести дифференциацию между стеатозом и стеатогепатитом, оценить стадию фиброза, исключить другие причины поражения печени и прогнозировать дальнейшее течение заболевания, на сегодняшний день остаётся биопсия. В настоящее время активно обсуждаются морфологические критерии НАЖБП. В практике широко используется классификация, предложенная Е. Brunt (1999, 2001), которая подразделяет НЖБП в зависимости от степеней стеатоза, активности воспаления и стадии фиброза печени. На её основе была разработана и предложена Шкала активности НАЖБП (NAFLD activity score - NAS), представляющая собой комплексную оценку морфологических изменений в баллах. Данная шкала может использоваться для оценки эффективности лечения НАЖБП, поскольку позволяет определить
достоверность динамики морфологических изменений на фоне терапии за относительно короткий период. Кроме того, в связи с длительным, в ряде случаев доброкачественным, течением заболевания до сих пор нет единого мнения, когда же именно должна проводиться биопсия. Обязательными показаниями для биопсии считаются: возраст старше 45 лет и хронический цитолиз неустановленной этиологии; сочетание хронического цитолиза неустановленной этиологии по крайней мере с двумя проявлениями метаболического синдрома, независимо от возраста [23].
К основным недостаткам применения лучевых методов в диагностике НАЖБП относится низкая эффективность в дифференциации стеатоза и стеатогепатита. Поэтому на сегодняшний день актуальным является поиск путей совершенствования диагностических технологий на основе лучевых методов для диагностики стеатоза и стеатогепатита. Как упоминалось выше, развитие прогрессирования стеатоза в стеатогепатит будет сопровождаться ещё большей активацией системного воспаления и апоптоза, что может в значительной степени увеличивать сосудистые риски. Часто стеатогепатит протекает бессимптомно и выявляется только по результатам исследования печёночных ферментов. При этом, известно, что отсутствие изменения лабораторных показателей, характеризующих функциональное состояние печени (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП), не исключает наличие воспалительно-деструктивного процесса в ткани печени и фиброза.
В настоящее время известна роль в развитии НАЖБП наследственной предрасположенности. Исследованиями подтверждено, что в разных популяциях отмечается различная степень генетической предрасположенности. Использование межпопуляционного подхода при изучении распространённости НАЖБП, особенностей клинического течения заболевания является одним из перспективных направлений медицины и способствует развитию персонифицированных методов.
Сегодня накоплено достаточно информации о различиях в распространённости метаболического синдрома и ассоциированной с ним НАЖБП среди различных этнических групп [35]. Такие исследования проведены и в России. Одно из них (Ю. П. Никитин, М. И. Воевода, Г. И. Симонова, 2012) посвящено анализу распространённости СД и МС в Сибири и на Дальнем Востоке [36]. Получены данные о явлении популяционного диморфизма в распространённости компонентов метаболического синдрома на примере исследований коренных и пришлых жителей республик Якутия, Эвенкия и Хакасия [37]. Выполнено исследование, направленное на оценку риска развития патологии сердечно-сосудистой системы и НАЖБП у коренных и пришлых жителей Республики Хакасия с метаболическим синдромом, которое позволило выявить существенные отличия в частоте и выраженности изменений комплекса интима-медиа сонных артерий, что определяет различный риск развития сердечнососудистой патологии среди коренного и пришлого населения при метаболическом синдроме [38].
Таким образом, наиболее доступным и безвредным способом клинической верификации НАЖБП является УЗИ. Для повышения его эффективности целесообразно использование количественных индексов, характеризующих эхогенность печени, что позволит повысить объективность метода и выполнять наблюдение пациента в динамике при назначении терапевтического лечения. Поэтому исследование, направленное на поиск путей совершенствования ультразвуковой диагностики НАЖБП, является актуальным. С другой стороны, в настоящее время в эпидемиологических и клинических исследованиях получены факты, свидетельствующие о влиянии НАЖБП на увеличение риска острых сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящее время данные о таком влиянии активно накапливаются и изучаются с точки зрения патогенеза и клинических ассоциаций. Исследование взаимосвязи параметров, характеризующих состояние паренхимы печени по данным лучевых методов и развитие сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с НАЖБП, также является одним из направлений научного поиска.
Библиографический список
1. Когай, М. А. Метаболический синдром у лиц разного пола с избыточной массой тела и ожирением / М. А. Когай, Ю. В. Лутов, Б. Б. Пинхасов // Вестник новых медицинских технологий. - 2008. - Т. 15. - № 1. - С. 141-143.
2. Grundy, S. M. Diagnosis and Management of the Metabolic Syndrome: An American Heart Association / S. M. Grundy, S. R. Cleeman, J. I. Daniels // National. Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation. - 2005. - Vol. 112. - Р. 2735-2752.
3. Hassan, K. Nonalcoholic fatty liver disease: A comprehensive review of a growing epidemic / K. Hassan, V. Bhalla, M. Ezz El Regal [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2014. - V. 20. - № 34. - Р. 12082-12101.
4. Вовк, Е. И. Неалкогольная жировая болезнь печени: от научных достижений к клиническим алгоритмам / Е. И. Вовк, А. И. Евдокимова // Медицинский совет. - 2013. - № 10. - С. 46-53.
5. Пальцев, А. И. Неалкогольная жировая болезнь печени: возрастные особенности, новое в патогенетической терапии / А. И. Пальцев, И. В. Шарапов, Е. Н. Горбунова [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2009. - № 8. - С. 19-25.
6. Jacobs, J. E. Prevalence of the metabolic syndrome among Korean adults according to criteria of IDF / J. E. Jacobs // Diabetes care. - 2006. -V. 29. - Р. 933-934.
7. Prevalence of Metabolic Syndrome Among Adults 20 Years of Age and Over, by Sex, Age, Race and Ethnicity, and Body Mass Index: United States, 2003-2006 // National Health Statistics Repots, 2009.
8. Sidorenkov, O. Metabolic syndrome in Russian adults: associated factors and mortality from cardiovascular diseases and all causes / O. Sidorenkov, O. Nilssen, A. M. Grjibovski // BMC Public. Health. 2010; 10. - URL: http://www.biomedcentral.com/1471-2458/10/582.
9. Sundstrom, J. Recognition of metabolic syndrome is an additional of a long. - term death risk in middle-aged men / J. Sundstrom // Br. M. J. -2006.
10. Fruci, B. Nonalcoholi Fatty Liver: A possible new target for type 2 diabets prevention and treatment / B. Fruci, St. Giuliano, Mazza // Int. J. Mol. Sci. - 2013. - V. 14. - P. 22933-22966; doi:10.3390/ijms141122933.
11. Kim, C.-H. Original Article: Metabolism Fatty liver is an independent risk factor for the development of Type 2 diabetes in Korean adults Journal compilation / C.-H. Kim, J.-Y. Park, K.-U. Lee [et al.] // Diabetic Medicine. - 2012. - V. 25. - P. 476- 481.
12. Шишкина, М. Г. Факторы риска жирового гепатоза и его трансформации в фиброз / М. Г. Шишкина, Н. М. Балабина // Сибирский медицинский журнал. - 2011, № 3. - С. 7-10.
13. Кособян, Е. П. Современные концепции патогенеза неалкогольной жировой болезни печени / Е. П. Кособян, О. М. Смирнова // Сахарный диабет. - 2010. - № 1. - С. 55-64.
14. Eguchi, Y. Visceral fat accumulation and insulin resistance are important factors in nonalcoholic fatty liver disease / Y. Eguchi, T. Eguchi, T. Mizuta // J. Gastroenterol. - 2006. - V. 41. - Р. 462-469.
15. Carpino, G., An. Renzi, P. O., Eug. Gaudio Role of Hepatic Progenitor Cells in Nonalcoholic Fatty Liver Disease Development: Cellular CrossTalks and Molecular Networks // Int. J. Mol. Sci. - 2013. - 14. - 20112-20130; doi:10.3390/ijms141020112.
16. Wei, L. J. Proteomic and genomic studies of non-alcoholic fatty liver disease - clues in the pathogenesis / L. J. Wei, J. Dillon, M. Miller // World J. Gastroenterol. - 2014. - V. 20. - № 26. - Р. 8325-8340.
17. Cocciolillo, S. Non-alcoholic fatty liver disease and type 2 diabetes mellitus: The liver disease of our age? / S. Cocciolillo // World J. Gastroenterol. - 2014. - V. 20. - № 27. - Р. 9072-9089.
18. Sookoian, S. Non-alcoholic fatty liver disease is strongly associated with carotid atherosclerosis: a systematic review / S. Sookoian, C. J. Pirola // Hepatol. - 2008, Oct; 49(4): 600-7. Doi: 10.1016/jjhep.2008.06.012.Epub 2008 Jul 2.
19. Nancy, S. J. Associations of Inflammatory Markers with Coronary Artery Calcification: Results from the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis / S. J. Nancy, E. R. Brown, R. Detrano [et al.] // Atherosclerosis. - 2010. - V. 209. - № 1. - Р. 226-229. doi:10.1016/j.atherosclerosis. 2009.08.037.
20. Mitsuteru, K. Crosstalk between angiogenesis, cytokeratin-18, and insulin resistance in the progression of non-alcoholic steatohepatitis / K. Mit-suteru, H. Yoshiji, R. Noguchi // World J. Gastroenterol. - 2009. - V. 15. - № 41. - P. 5193-5199.
21. Frostegard, J. Immunity, atherosclerosis and cardiovascular disease / J. Frostegard // BMC Medicine. - 2013. DOI: http: www.biomedcentral.com/1741-7015/11/117.
22. Corey, E. Tabit Endothelial dysfunction in diabetes mellitus: Molecular mechanisms and clinical implications / Corey E. Tabit, William B. Chung, Naomi M. // Rev. Endocr. Metab. Disord. Author manuscript; available in PMC. - 2010. - June 9. - 263 p.
23. Machado, M. V. Non-alcoholic fatty liver disease: What the clinician needs to know / M. V. Machado, H. Cortez-Pinto // World J. Gastroente-rol. - 2014. - V. 20. - № 36. - P. 12956-12980.
24. Speliotes, E. K. Liver fat is reproducibly measured using computed tomography in the Framingham Heart Study / E. K. Speliotes, J. M. Massaro, U. Hoffmann // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2008. - V. 23. - № 6. - Р. 894-899.
25. Ballestri, S. Ultrasonographic fatty liver indicator, a novel score which rules out NASH and is correlated with metabolic parameters in NAFLD / S. Ballestri, A. Lonardo, D. Romagnoli [et al.] // Liver International. - 2012. - P. 1242-1252; DOI:10.1111/j.1478-3231.2012.02804.x
26. Saadeh, S. The utility of radiological imaging in nonalcoholic fatty liver disease / S. Saadeh, Z. M. Younossi, E. M. Remer [et al.] // Gastroenterology. - 2002. - V. 123. - № 3. - Р. 745-750.
27. Szczerpaniak, L. S. Diagnostic Value of computerized hepatorenal index for sonographic quantification of liver steatosis / L. S. Szczerpaniak // AJR. - 2009. - V. 192. - P. 909-916.
28. Webb, M. Diagnostic Value of computerized hepatorenal index for sonographic quantification of liver steatosis / M. Webb, H. Yeshua, Sh. Zelber-Sagi [et al.] // AJR. - 2009. - V. 192. - P. 909-916.
29. Shira, Z. Effect of resistance training on non-alcoholic fatty-liver disease a randomized-clinical trial / Z. Shira, A. Buch, H. Yeshua // World J Gastroenterol. - 2014. - V. 20. - № 15. - Р. 4382-4392.
30. Reeves, W. Therapeutic Modalites in Diabetic Nephropathy: Future Approaches / W. Reeves, B. Rawal, E. Abdel-Rahman [et al.] // Open J Nephrol. - 2012. - june 25; 2 (2): 5-18. Doi: 10.4236/ ojneph.2012.22002.
31. Davidson, L. E. Protocol for measurement of liver fat by computed tomography / L. E. Davidson, J. L. Kuk, T. S. Church [et al.] // J. Appl. Physiol. - 2006. - V. 100. - Р. 864-868.
32. Zeb, I. Computed tomography scans in the evaluation of fatty liver disease in a population based study: The multi-ethnic study of atherosclerosis / I. Zeb, D. Li, K. Nasir // Acad Radiol. - 2012. - V. 19. - № 7. - Р. 811-818.
33. Zelber-Sagi, S. Comparison of fatty liver index with noninvasive methods for steatosis detection and quantification / S. Zelber-Sagi, M. Webb, N. Assy [et al.] // World J Gastroenterol. - 2013. - V. 19. - № 1. - P. 57-64.
34. Longo, R. Fatty infiltration of the liver. Quantification by 1H localized magnetic resonance spectroscopy and comparison with computed tomography / R. Longo, C. Ricci, F. Masutti [et al.] // Invest. Radiol. - 1993. - V. 28. - P. 297-302.
35. Hooper, A. Genetic determinants of hepatic steatos in man / A. Hooper, L. Adams, R. Burnett // J lipid Res. Apr 2011; 52(4): 593-617.
36. Никитин, Ю. П. Сахарный диабет и метаболический синдром в Сибири и на Дальнем Востоке / Ю. П. Никитин, М. И. Воевода, Г. И. Симонова // Вестник РАМН. - 2011. - № 1. - С. 66-74.
37. Штыгашева, О. В. Гены и болезни хакасов / О. В. Штыгашева, Е. С. Агеева, В. Н. Харьков [и др.]. - Красноярск: Поликор, 2010. - 296 с.
38. Ханарин, Н. В. Эхографическая оценка изменений интимы сонных артерий при метаболическом синдроме: сравнительный анализ данных у коренного и пришлого населения Республики Хакасия / Н. В. Ханарин, О. Ю. Килина, В. Я. Лаптев // Материалы второго съезда врачей лучевой диагностики СФО, г. Томск, 27-28 сентября 2012 г. / Бюллетень сибирской медицины. - 2012. - № 5 (приложение). -С. 139-141.
© Килина О. Ю., Ханарин Н. В., Иванова С. Н., 2015
