CC BY
68удк: 618.177-089.888.11:616-02:616-07
АКТУАЛЬНОСТЬ КРИОПРОТОКОЛОВ И ОПТИМИЗАЦИИ
ПОДГОТОВКИ ЭНДОМЕТРИЯ У ПАЦИЕНТОК С МНОГОКРАТНЫМИ НЕУДАЧНЫМИ ИМПЛАНТАЦИЯМИ
Вороная В. В.1, Рыбалка А. Н.1, Сулима А. Н.1,3, Литвинов В. В.2,3
'Кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии факультета дополнительного профессионального образования, Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», 29505', г. Симферополь, бул. Ленина, 5/7, Россия
2ООО «ЭКО центр» (клиника «АльтраВита»), ''7'86, г. Москва, ул. Нагорная, 4А, Россия
3ООО «Медицинская клиника «Ваш Доктор», г. Симферополь, ул. Зои Жильцовой, 4, Россия
Для корреспонденции: Сулима Анна Николаевна, доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства,
гинекологии и перинатологии ФДПО, Медицинская академия им. С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского»,
E-mail: [email protected]
For correspondence: Anna N. Sulima, MD, professor of the department of obstetrics, gynecology and perinatology, Faculty of additional professional education, Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, E-mail: [email protected]
Information about authors:
Voronaya V. В., http://orcid.org/0000-0003-3972-0681 Rybalka A. N., http://orcid.org/0000-0003-2786-5218 Sulima A. N., http://orcid.org/0000-0002-2671-6985 Litvinov V. V., http://orcid.org/0000-0003-2850-799X
резюме
Представлен обзор литературы отечественных и зарубежных авторов, посвященный вопросам многократных неудач в циклах подготовки эндометрия в криопротоколах вспомогательных репродуктивных технологий. Продемонстрирована ведущая роль эндометрия и периода имплантации в результативности циклов. Рассмотрены базисные механизмы имплантации и проанализированы основные факторы, влияющие на прогноз наступления беременности, а также их диагностическая значимость.
ключевые слова: бесплодие, неудачные попытки вспомогательных репродуктивных технологий, имплантация, рецептивность эндометрия, подготовка эндометрия, хронический эндометрит, криоперенос, криопротокол.
ACTUALITY OF THE FROZEN EMBRYO TRANSFER AND OPTIMIZATION OF AN ENDOMETRIUM PREPARATION AT PATIENTS WITH MULTIPLE IMPLANTATION FAILURE
Voronaya V. V., Rybalka A. N., Sulima A. N., Litvinov V. V.
'Department of obstetrics, gynecology and perinatology, Faculty of additional professional education, Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia 2«IVF Center» (clinic «AltraVita»), Moscow, Russia 3«Medical clinic «Your Doctor, Simferopol, Russia
summary
The article presents a literature review of domestic and foreign authors devoted to the problems of multiple failures in frozen embryo transfer of assisted reproductive technologies. The leading role of the endometrium and implantation period in the effectiveness of cryocycles is demonstrated. The basic mechanisms of implantation are considered and the main factors affecting the prognosis of pregnancy, as well as their diagnostic significance, are analyzed.
Key words: infertility, unsuccessful attempts of assisted reproductive technologies, implantation, endometrial receptivity, endometrial preparation, chronic endometritis, cryotransfer, cryoprotocol.
Первые экспериментальные исследования оплодотворения яйцеклетки вне организма были проведены Rock J. И. и Menkin M. F. (Соединённые Штаты Америки (США), 1944 г.) [1], Shetteles L. (США, 1953-1955 г.) [2], Петров Г. Н. (СССР, Крым, 1955-1959 гг.) [3, 4]. Эпоха вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) в мире началась
25 июля 1978 года, когда британские эмбриолог Edwards R. и гинеколог Steptoe Р., после нескольких лет неудачных попыток оплодотворения и переноса эмбриона в полость матки, получили беременность, которая завершилась родами. В то время наступление беременности после ВРТ исчислялось единичными положительными результатами.
Увеличение результативности циклов ВРТ началось в 80-е и 90-е годы, ознаменовавшиеся совершенствованием протоколов и технологии экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), что привело к увеличению процента наступления беременностей до 26-30% уже к концу 90-х годов [5].
Исследования в области криоконсервации эмбрионов развивались не так быстро - первый ребенок после переноса размороженных эмбрионов (РЭ) родился в 1984 году [6]. По данным Регистра ВРТ Российской ассоциации репродукции человека (РАРЧ) в 2000 году перенос РЭ составлял 5,6% всех циклов ВРТ, беременность наступала в 17,9% случаях [7]. По данным Регистра Европейской ассоциации репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) в 1999 году перенос РЭ составил 12,1% , беременность наступила в 15,7% [5].
Прорыв в области криоконсервации эмбрионов (и ооцитов) начался в 2000 году, когда профессор Kuwayama M. (Япония) усовершенствовал технологию витрификации и создал метод сверхбыстрого замораживания криопротекторного раствора, в котором находятся эмбрионы (и ооци-ты), при котором не происходит кристаллизации. Выживаемость эмбрионов после применения метода витрификации полученных Kuwayama M. et al. составляла 90%. Благодаря достигнутым успехам, качество замороженных эмбрионов и их потенциал для имплантации аналогичны тем, которые наблюдаются у свежих эмбрионов [8]. По данным Регистра ВРТ (РАРЧ) 2014 года перенос РЭ в программах ЭКО составил 35,4%, а процент наступления беременностей при переносе РЭ -37,2% [9].
Технология криоконсервации - витрифи-кация, совершила качественный прорыв в результативности программ ВРТ и снизила частоту отмены переноса эмбрионов из-за риска гиперстимуляции яичников (СГЯ), неадекватно подготовленного эндометрия, кровотечения после пункции, повышенного уровня прогестерона в день триггера или любых других незапланированных событий [10].
Высказываются предположения, что акушерские и перинатальные исходы при беременности после ЭКО (свежий перенос) выше, чем после замороженных/размороженных переносов эмбрионов [10]. По данным Liu L. et al., кумулятивный процент наступления беременности в криоци-клах выше, чем при переносе свежих эмбрионов (39,7% против 31,1%). Крайне важен и экономический аспект - общая стоимость (в долларах США), связанная с проведением цикла ЭКО, интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в яйцеклетку (ИКСИ) была статистически ниже в группе с криоконсервацией всех эмбрионов (1915673±173299), по сравнению со свежими
циклами (2305972±234702) [11]. Успехи витрифи-кации биологических объектов даже позволили научному сообществу говорить о переводе всех свежих протоколов в крио. Цель этой стратегии заключается в том, чтобы поместить эмбрионы в более выгодную внутриматочную среду (крио-протокол), без возможных негативных последствий гормонального фона (в «свежих» протоколах), которые влияют на рецептивность эндометрия [12]. Безопасность процедур ВРТ является еще одним преимуществом в стратегии криокон-сервации всех эмбрионов, так как отмечается значительное снижение риска развития СГЯ, а также акушерской и перинатальной заболеваемости и смертности [13].
Однако, при всех преимуществах криопере-носа эмбрионов и достижениях в этой области, около 60% циклов ВРТ на сегодняшний день заканчиваются неудачей [9], и на первый план постепенно выходит проблема многократных повторных неудач имплантации.
По данным авторов, около 70% визуально здоровых эмбрионов после переноса не имплантируются в полость матки. В таком случае, после предимплантационной генетической диагностики и исключения всех явных причин, препятствующих благополучному завершению программы, неудачу ВРТ расценивают как нарушение на этапе имплантации эмбрионов [14].
Идея о решающем значении фазы имплантации в исходе ВРТ не нова. Еще в 2006 году лауреат Нобелевской премии Роберт Эдвардс назвал имплантацию эмбриона «последним барьером ВРТ» [15]. Исходя из этого, можно смело предполагать, что диагностика состояния эндометрия и обнаружение доступных для изучения показателей, прогнозирующих исход имплантации, окажет значительное влияние на методы ведения пациенток с многократными неудачами ВРТ и будет способствовать оптимизации подготовки эндометрия к имплантации эмбриона в период нидации и повышению процента благоприятных исходов ВРТ.
Имплантация эмбриона - это, по сути, диалог двух генетически и иммунологически различных структур, представляющий собой сложный комплекс молекулярных и клеточных взаимодействий, регулируемых пара- и аутокринными факторами. Имплантация происходит в три этапа: аппозиция, адгезия и инвазия. Каждый из этих этапов имеет свои особенности, и малейший сбой в каскаде проходящих процессов может привести к срыву имплантации.
Фаза аппозиции характеризуется выраженными стромально-эпителиальными перестройками, где решающие роли играют пиноподии и растворимые медиаторы, такие как цитокины, хемокины (1Ь-8, МСР-1, ИАОТЕБ и прочие), СОХ
энзимы (СОХ-1 и СОХ-2), регулирующие биосинтез простагландинов, и многие другие.
Адгезия бластоцисты - это цепь сложнейших, многоуровневых биохимических реакций, обеспечивающих прямой контакт плазматической мембраны эпителиальных клеток эндометрия и клеток трофобласта по типу лиганд-ре-цепторов. Во многом фаза адгезии зависит от активных гликопротеиновых фракций и карбо-гидратов (в частности, муцин МиС1) в составе эндометрия, Ь-селектина и его олигосахаридного лиганда, молекул адгезии пиноподий (гепаринс-вязывающего эпидермального фактора роста и трофинина) [16].
Инвазия - это самоконтролируемый процесс, позволяющий трофобласту проникнуть в деци-дуальную материнскую ткань, под воздействием активной секреции протеолитических ферментов (серин-протеаз, катепсинов, коллагеназ, желати-наз, стромелизинов, мембранных металлопроте-иназ и других).
Важно отметить, что процесс имплантации ограничен не только морфологическим субстратом, но и временными рамками.
В 1995 году группа ученых под руководством Бе^е О. в ходе исследований и цикла экспериментов установила, что спонтанная или экспериментальная внематочная беременность может наступить практически в любой ткани человеческого организма и в любое время, а имплантация плодного яйца в эндометрии возможна лишь в определенный промежуток времени, характеризующийся максимальной рецептивно-стью эндометрия, получивший название «окно имплантации» [17].
Условиями успешной имплантации и наступления беременности являются адекватное развитие эндометрия в фолликулярную и люте-иновую фазы овариально-менструального цикла, а также в правильной синхронизации между рецепторами эндометрия, бластоцистой и желтым телом в окно имплантации.
Толщина и морфологическая структура эндометрия являются основными признаками зрелости эндометрия и критериями прогноза успешного наступления беременности [18]. Пролиферация эндометрия коррелирует с секрецией эстрогенов яичниками, в частности эстрадиола, а также с его рецептивностью.
Рецептивность эндометрия представляет собой комплекс морфофункциональных характеристик с четкими временными рамками и определяющий его способность к имплантации бластоци-сты [19]. На протяжении десятилетий измерение рецептивности эндометрия было основано на морфологических критериях, основным из которых с момента появления сканирующей элек-
тронной микроскопии (СЭМ) было определение пиноподий. Физиологическое значение развития пиноподий до конца не понятно, однако есть ряд доказательств, что именно на поверхности пи-ноподий происходят начальные этапы адгезии бластоцисты к рецептивному эндометрию. При использовании СЭМ пиноподии определяются в 78% биопсий эндометрия на 6-й постовулятор-ный день у женщин с регулярным менструальным циклом [20].
Имеются данные, что эндометрий пациенток с неудачными имплантациями в анамнезе характеризуется сниженным числом зрелых пи-ноподий в клетках покровного эпителия. При им-муногистохимическом исследовании биоптатов отмечается дисбаланс между рецепторами к стероидным гормонам в 60% случаев. Происходит снижение количества эстрогеновых рецепторов и фактора, ингибирующего лейкемию, в то же время отсутствует усиление экспрессии цитокина от глубокого слоя эндометрия к более поверхностному [21]. Стоит отметить, что попытки внедрить исследование пиноподий в клиническую практику не во всех случаях было удачным, в том числе из-за труднодоступности СЭМ в повседневной практике, и ряд исследователей отмечают, что образование пиноподии не может быть точным маркером окна имплантации [20].
В 2009 году испанские ученые разработали метод анализа восприимчивости эндометрия (Endometrial Receptivity Analysis (ERA) путем исследования генов в предполагаемые дни имплантации, который помогает индивидуально определить благоприятный период для эмбриотрансфе-ра с целью повышения частоты наступления беременности, особенно у пациенток с многократными неудачными имплантациями в анамнезе [22].
Любая органическая патология, инфекционные агенты, дисгормональные состояния, патология системы гемостаза, нарушения экспрессии генов, дефекты в звеньях клеточного и гуморального иммунитета и многое другое может нарушать рецептивность эндометрия и проявляться в срывах имплантации.
Гистероскопия с последующим фракционным выскабливанием эндометрия и/или пайпель-биопсией эндометрия на сегодня являются «золотым стандартом» в диагностике внутриматочной патологии и оценке морфологической структуры эндометрия у пациенток с многократными неудачными попытками ВРТ. К тому же, по данным Nastri C. O. и соавторов (2013), частота наступления клинической беременности, после проведенной за 7-14 дней до начала проведения индукции суперовуляции (ИСО) штрих-биопсии увеличивалась в 2 раза (49,4% против 29,1%, р=0,01), при этом статистически достоверной разницы в тол-
щине и объеме эндометрия по данным трансвагинального ультразвука отмечено не было [23].
По имеющимся данным, у женщин, страдающих бесплодием и принимающих участие в программе ВРТ, внутриматочная патология диагностируется в 51% случаев. На первом месте - хронический эндометрит - 63,9%, далее полип эндометрия - 30,6%, гиперплазия эндометрия - 25,0%, аденомиоз - 22,2%, синехии и субмукозная миома - по 8,3% [24].
Диагностика органической внутриматочной патологии в современных условиях не представляет особых трудностей благодаря доступности предложенных методов - ультразвукового исследования, гистеросальпингографии, гистеро-сальпингосонографии с использованием цветной допплерографии, гистероскопии, пайпель-биоп-сии эндометрия с последующим гистологическим и бактериологическим исследованием. Использование современных алгоритмов диагностики и лечения внутриматочной патологии в программах ВРТ повышает их результативность. Стоит отметить, что отсутствие органической патологии эндометрия не исключает его функциональную неполноценность [25].
Вопрос о наличии взаимосвязи толщины эндометрия и вероятности последующей имплантации при использовании методов ВРТ остается в определенной мере открытым. Noyes с соавторами при оценке толщины эндометрия в 343 циклах с донорскими яйцеклетками на 12 день стимулированного менструального цикла установили, что толщина эндометрия менее 8 мм ассоциируется с низкой частотой наступления беременностей и родов по сравнению с толщиной эндометрия 9 мм [18]. При этом в работе китайских исследователей при изучении трехслойного паттерна эндометрия одновременно с толщиной эндометрия было показано, что даже в случае толщины эндометрия менее 7 мм при наличии трехслойной структуры частота наступления беременности составляет 24,4%, в то время как в случае отсутствия трехслойности беременность не наступала [26]. Оценка толщины эндометрия более 12 мм неоднозначна, по некоторым данным это ассоциируется с низкой частотой имплантации, хотя есть наблюдения, что толщина эндометрия и в 15 мм не оказывает негативного влияния [18].
В последние годы в ряде научных работ появилось понятие «эндометриопатия», отображающее развившийся в эндометрии синдром регенераторно-пластической недостаточности, итогом которого становится атрофия слизистой оболочки матки и угнетение экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону, без которых имплантация становится маловероятной [27]. Современные исследования в этом направлении
можно разделить по биологическим уровням на генетические, протеомные и гистологические.
Вовлеченность генов в циклическую трансформацию эндометрия огромна. Было показано, что период окна имплантации сопровождается усилением экспрессии около 395 генов и одновременным снижением экспрессии около 186 генов, различных протеаз, транспортных белков, кальция и других ионов, молекул клеточной адгезии и внеклеточных матриксных белков [28, 29]. На данный момент внимание многих исследователей сосредоточено на роли семейства генов HOX и генов, участвующих в регуляции временных рамок окна имплантации (ebaf, ВК66) [30].
В настоящее время выделяют ряд протеомных маркеров, связанных с рецептивностью эндометрия - это различные молекулы адгезии, факторы роста, цитокины и рецепторы: семейство интер-лейкина 1 (IL-1), лейкемия-ингибирующий фактор (LIF) и его рецептор (LIF-R), интегрин аУ^3, эпи-дермальный фактор роста (EGF), гепарин связывающий эпидермальный фактор роста (HB-EGF), L-селектин (CD62L), колониестимулирующий фактор-1 (CSF-1), инсулиноподобный фактор роста (IGF), фактор некроза опухоли-альфа (TNFa), интерферон-гамма (IFN-y), фактор роста фибро-бластов (FGF) и множество других [31].
Имеются данные, что процесс имплантации затрагивает многие иммунные механизмы [32]. Часть авторов связывают развитие беременности с цитокинами типа Th-2 [33], другие -с Th-1-ассоциированными цитокинами [34], а некоторые отводят ключевую роль маточным натуральным киллерам (NK), которые, согласно ряду исследований, способны регулировать инвазию трофобласта in vitro и in vivo [35] и являются неотъемлемой составляющей дециду-ализации эндометрия.
Заслуживает внимание тезис, что ведущей причиной эмбрионических потерь является патология системы гемостаза [36]. Изучен широкий спектр ростовых факторов, способствующих или тормозящих ангиогенез и влияющих на исход имплантации. Особо выделяют роль сосудистого эндотелиального фактора роста, повышение концентрации которого в сыворотке крови было установлено в ряде случаев неудачной имплантации плодного яйца [31].
Одним из основных факторов, определяющих исход имплантации, является гормональный фон пациентки и степень рецептивности эндометрия к стероидным гормонам. Результаты проведенных в этом направлении исследований зачастую противоречивы, однако, без сомнения, свидетельствуют о том, что в период окна имплантации эпителий эндометрия переходит во временное функциональное стероидзависимое
состояние. Комбинированное воздействие эстра-диолов и прогестинов в этот период абсолютно необходимо для пролиферации и децидуализа-ции эндометрия и его подготовки к имплантации эмбриона.
Доказано, что эстрогены и прогестины влияют на клетки-мишени эндометрия опосредованно и решающая роль отводится не циркулирующим в периферическом кровотоке гормонам, а их взаимодействию с функционально полноценными рецепторами ткани эндометрия к соответствующим стероидным гормонам. Отмечается, что именно генетически детерминированное развитие эстрогеновых рецепторов определяет активность гранулезных клеток и готовность эндометрия к имплантации, что подтверждается различной степенью зрелости эндометрия при одинаковом количестве эстрогенов [37, 38].
Эстрогены оказывают на процесс имплантации пермиссивное действие, стимулируя развитие секреторного аппарата клетки; регулируя секрецию и активность цитокинов, молекул адгезии и факторов роста; и усиливая синтез собственных рецепторов, а также рецепторов к прогестерону и андрогенам, и тем самым обеспечивая полноценную секреторную трансформацию эндометрия.
Прогестерон во многом обеспечивает подготовку слизистой оболочки матки к имплантации, участвуя в процессах формирования рецептив-ности эндометрия, регулирования миграции и инвазии трофобласта. Снижение концентрации рецепторов прогестерона в эпителиальных клетках, при сохранении высокой в децидуальных, является ключевым в подготовке эндометрия к имплантации - происходит переход от преобладания активности эпителия к активизации стро-мальной и децидуальной функций.
На данный момент прямая зависимость между концентрацией эстрадиола, прогестерона, соотношением эстрадиол/прогестерон в сыворотке крови и морфологической структурой эндометрия не обнаружена. Исследования последних лет указывают на то, что это является особенностью рецептивности эндометрия женщин с бесплодием, изменением концентрации циклических ну-клеотидов и особенностью клеточного иммунитета эндометрия [39].
Появились сообщения об изучении взаимосвязи секреции макрофагально-гранулоцитарного (ОМ-С8Б) колониестимулирующего фактора в яичниках у больных с сочетанными формами бесплодия и эффективностью цикла ЭКО. 8а1ша881 А. с соавторами показали, что уровень ОМ-С8Б в циркулирующей крови может быть прогностическим фактором для исхода ЭКО [40].
В последние несколько лет большинство из усовершенствований в технологии ЭКО были на-
правлены на улучшение качества эмбрионов, но не были связаны с изучением внутриматочной микросреды и ее влияния на имплантацию эмбрионов [41]. Большинство из немногочисленных предложенных показателей оптимизации эндометрия в практической медицине труднодоступны для изучения ввиду необходимости дорогостоящей материально-технической базы и узкопрофилированных специалистов.
Более глубокое понимание прикрепления эмбриона и его имплантации может привести к улучшению лечения бесплодия и новых методов контрацепции. Young S. L. (2013) в своей работе показывает, что, несмотря на большое количество гормонов, вырабатываемых яичниками, только два из них, эстроген и прогестерон, являются достаточными для подготовки эндометрия к имплантации в организме человека.
Согласно резолюции Совета Экспертов РАРЧ, которая состоялась в Санкт-Петербурге 23 мая 2015 года, применение эстрогенов занимает отдельное место в протоколах с использованием криоконсервированных эмбрионов. Экспертами отмечена важная роль эстрогенов при проведении предгравидарной подготовки в циклах, предшествующих беременности, для восстановления структуры и рецептивности эндометрия [18].
Технология заморозки/разморозки эмбрионов в современных условиях подняла на более качественный уровень эффективность криопро-токолов (Регистр РАРЧ 2014 года - наступление беременности в РЭ - 37,2%). Относительно небольшие затраты на криопрограммы позволяют сокращать количество дополнительных протоколов ЭКО, ИКСИ и повышать кумулятивный эффект программ ЭКО. Исследования в этой области ВРТ важны с медицинской точки зрения: снижение развития осложнений ввиду неизбежного уменьшения количества протоколов ИСО, пункций яичников, развития СГЯ, кровотечений, а также осложнений во время беременности и родов после переноса эмбрионов в свежем цикле. Экономическая составляющая характеризуется снижением затрат пациентов, медицинских центров/стационаров на получение положительного результата в программах ВРТ - беременности (кумулятивный эффект), в дальнейшем ведения/ наблюдения и родов здоровым ребёнком («take home baby»). Поэтому на данном этапе крайне перспективными представляются соискания в области поиска достоверных, прогностически значимых и доступных для изучения в повседневной практике показателей состояния эндометрия, позволяющих максимально точно оценить степень его оптимизации к криоциклу и предсказать исход программ ВРТ и, в перспективе, повысить эффективность протоколов заморозки/разморозки.
выводы
1. Несмотря на немалое количество отечественных и зарубежных публикаций по проблеме неудач имплантации в криопротоколах ВРТ, литературные данные по выбору оптимальной схемы подготовки эндометрия практически отсутствуют, хотя необходимость в этом на современном этапе не вызывает сомнений.
2. Все выше сказанное, несомненно, указывает на актуальность проблемы повышения эффективности криопротоколов ВРТ, особенно у пациенток с множественными неудачными имплантациями, и перспективность исследований в этом направлении.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
литература
1. Rock J., Menkin M.F. In vitro fertilization and cleavage of human ovarian eggs. Science. 1944; 100(2588): 105-107. doi: 10.1126/ science.100.2588.105.
2. Shettles L.B. A morula stage of human ovum developed in vitro. Fertil. Steril. 1955;6(4):287-289.
3. Петров Г.Н. Оплодотворение яйцеклеток у человека вне организма. Труды Крымского мединститута. 1957;17:25-26.
4. Петров Г.Н. Оплодотворение и первые стадии дробления яйца человека вне организма. Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 1958;35(1):88-91.
5. Nygren K.G., Andersen A.N. Assisted reproductive technology in Europe, 1999. Results generated from European registers by ESHRE. Hum. Reprod. 2002;17(12):3260-3274.
6. Кузьмичев Л.Н., Штыря Ю.А. Экстракорпоральное оплодотворение. Информация к размышлению. М.: Издательство СИМК; 2012.
7. Корсак В.С. Мониторинг ВРТ. Доступно по: http://www.rahr.ru/d_registr_otchet/vrt_2000. pdf. Ссылка активна на 09.01.2017.
8. Cobo A., de los Santos M.J., Castello D., Gamiz P., Campos P., Remohi J. Outcomes ofvitrified early cleavage-stage and blastocyst-stage embryos in a cryopreservation program: evaluation of 3,150 warming cycles. Fertil. Steril. 2012;98(5):1138-1146. doi: 10.1016/j.fertnstert.2012.07.1107.
9. Корсак В.С. Мониторинг ВРТ. Регистр ВРТ РАРЧ. Юбилейный 20-й отчет за 2014 год. СПб: ООО «Лакшери Принт»; 2014.
10. Pandey S., Shetty A., Hamilton M., Bhattacharya S., Maheshwari A. Obstetric and perinatal outcomes in singleton pregnancies resulting from IVF/ICSI: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update. 2012;18(5):485-503. doi: 10.1093/humupd/dms018.
11. Roque M., Valle M., Guimaraes F., Sampaio M., Geber S. Freeze-all policy: fresh vs. frozen-thawed embryo transfer. Fertil. Steril. 2015;103(5):1190-1193. doi: 10.1016/j.fertnstert.2015.01.045.
12. Shapiro B. S., Daneshmand S.T., Garner F.C., Aguirre M.A., Hudson C., Thomas S. High ongoing pregnancy rates after deferred transfer through bipronuclear oocyte cryopreservation and post-thaw extended culture. Fertil. Steril. 2008;92(5):1594-1599. doi: 10.1016/j.fertnstert.2008.08.103.
13. Nastri C.O., Ferriani R.A., Rocha I.A., Martins W.P. Ovarian hyperstimulation syndrome: pathophysiology and prevention. J. Assist. Reprod. Genet. 2010;27(2-3):121-128. doi: 10.1007/s10815-010-9387-6.
14. Носенко Е.Н., Саенко А.И., Постолюк И.Г. Рецепторный статус эндометрия у бесплодных женщин с неудачными попытками вспомогательных репродуктивных технологий в анамнезе. Таврический медико-биологический вестник. 2013;16(2;2):80-82.
15. Боярский Ю.К., Гайдуков С.Н., Пальчен-ко Н.А. Современный взгляд на проблему рецеп-тивности и тонкого эндометрия в программах ВРТ (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2013;4:51-60.
16. Salamonsen L.A., Hannan N.J., Dimitriadis E. Cytokines and chemokines during human emryo implantation: roles in implatation and early placentation. Semin. Repord. Med. 2007;25(6):437-444. doi: 10.1055/s-2007-991041.
17. Delage G., Moreau J.F., Taupin J.L., Freitas S., Hambartsoumian E., Olivennes F., Fanchin R., Letur-Konirsch H., Frydman R., Chaouat G. In-vitro endometrial secretion of human interleukin for DA cells/leukaemia inhibitory factor by explant cultures from fertile and infertile women. Hum. Reprod. 1995;10(9):2483-2488.
18. Применение эстрогенов в программах ВРТ: научно-практические рекомендации. РАРЧ. 2015. Доступно по: http://www.rahr.ru/d_ pech_mat_metod/estrogen.pdf. Ссылка активна на 11.01.2017.
19. Коган Е.А., Демура Т.А., Водяной В.Я., Шуршалина А.В. Молекулярные и морфологические аспекты нарушений рецептивности эндометрия при хроническом эндометрите. Архив патологии. 2012;74(3):15-17.
20. Носенко Е.Н., Саенко А.И., Парницкая О.И., Головатюк Е.П. Особенности формирования пи-ноподий в эндометрии в зависимости от наличия в нем хронических воспалительных и гиперпро-лиферативных процессов у женщин хороших ответчиков с неудачными попытками вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) в анамнезе. Современные проблемы науки и образования. 2014;6:1158-1159.
21. Левиашвили М.М., Демура Т.А., Ми-шиева Н.Г., Файзуллина Н.М., Назаренко Т.А., Коган Е.А. Оценка рецептивности эндометрия у пациенток с безуспешными программами экстракорпорального оплодотворения в анамнезе. Акушерство и гинекология. 2012;4(1):65-69.
22. Ruiz-Alonso M., Blesa D., Díaz-Gimeno P., Gómez E., Fernández-Sánchez M., Carranza F., Carrera J., Vilella F., Pellicer A., Simón C. The endometrial receptivity array for diagnosis and personalized embryo transfer as a treatment for patients with repeated implantation failure. Fertil. Steril. 2013;100(3):818-824. doi: 10.1016/j. fertnstert.2013.05.004.
23. Nastri C.O., Ferriani R.A., Raine-Fenning N., Martins W.P. Endometrial scratching performed in the non-transfer cycle and outcome of assisted reproduction: a randomized controlled trial. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2013;42(4):375-382. doi: 10.1002/uog.12539.
24. Рудакова Е.Б., Давыдов П.В., Давыдов В.В. Новые возможности диагностики внутриматоч-ной патологии в программах вспомогательных репродуктивных технологий. Лечащий врач. 2013;11:10-14.
25. Mariee N., Li T.C., Larid S.M. Expression of leukaemia inhibitory factor and interleukin 15 in endometrium of women with recurrent implantation failure after IVF; correlation with the number of endometrial natural killer cells. Hum. Reprod. 2012;27(7):1946-1954. doi: 10.1093/humrep/des134.
26. Chen S.L., Wu F.R., Luo C., Chen X., Shi X.Y., Zheng H.Y., Ni Y.P. Combined analysis of endometrial thickness and pattern in predicting outcome of in vitro fertilization and embryo transfer: a retrospective cohort study. Reprod. Biol. Endocrinol. 2010;8:30. doi: 10.1186/1477-7827-8-30.
27. Маринкин И.О., Кулешов В.М., Или-зарова Н.А., Айдагулова С.В. Закрытое окно. StatusPraesens. 2014;6(23;12):74-80.
28. Bagot C.N., Troy P.J., Taylor H.S. Alteration of maternal HOX 10 expression by in vitro gene transfection affects implantation. Gene Ther. 2000;7(10):1738-1384. doi: 10.1038/sj.gt.3301245.
29. Zhang S.Y., Lin X.N., Song T., Tong X.M., Shu J., Huang H.F. Gene expression profiles of peri-implantation endometrium in natural and superovulation cycles. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2008;88(33): 2343-2346.
30. Haouzi D., Mahmoud K., Fourar M., Bendhaou K., Dechaud H., De Vos J., Reme T., Dewailly D., Hamamah S. Identification of new biomarkers of human endometrial receptivity in the natural cycle. Hum. Reprod. 2009;24(1):198-205. doi: 10.1093/humrep/den360.
31. Волкова Л.В., Аляутдина О.С. Клинико-диагностическое значение сосудисто-эндотели-
ального фактора роста при неудачных попытках ЭКО. Акушерство и гинекология. 2011;4:126-129.
32. Kimber S.J., Spanswick C. Blastocyst implantation: the adhesion cascade. Semin. Cell. Dev. Biol. 2000; 11(2):77-92. doi: 10.1006/scdb.2000.0154.
33. Chaouat C., Cayol V., Mairovitz V., Dubanchet S. Localication of the Th2 cytokines IL-3, IL-4, IL-10, at the fetomaternal interface during human and murine pregnancy and lack of requirement for Fas/Fas ligand interaction for a successful allogenic pregnancy. Am. J. Reprod. Immunol. 1999; 42(1):1-13.
34. Agrawal R., Loganath A., Roy A.C., Wong Y.C., Ng S.C. Effect of T-helper 1 cytokines on secretion of T-helper 2 cytokines by term trophoblast cells in culture. Gynecol. Endocrynol. 2000;14(5):305-310.
35. King A. Uterine leukocytes and decidualization. Hum. Reprod. Update. 2000;6Q):28-36.
36. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология: руководство для врачей. 3-е издание, перераб. и доп. М.: Медицинское информационное агентство; 2005.
37. Ellmann S., Sticht H., Thiel F., Beckmann M.W., Strick R., Strissel P.L. Estrogen and progesterone receptors: from molecular structures to clinical targets. Cell. Mol. Life Sci. 2009;66(15): 2405-2426. doi: 10.1007/s00018-009-0017-3.
38. Hannan N.J., Paiva P., Dimitriadis E., Salamonsen L.A. Models for study of human embryo implantation: choice of cell lines? Biol. Reprod. 2010;82(2):235-245. doi: 10.1095/ biolreprod.109.077800.
39. Friedler S., Zimmermen A., Schachter M., Raziel A., Strassburger D., El R.R. The midluteal decline in serum estradiol levels is drastic but not deleterious for implantation after in vitro fertilization and embryo transfer in patients with normal or high responses. Fertil. Steril. 2005;83(1):54-60. doi:10.1016/j.fertnstert.2004.08.017.
40. Salmassi A., Mettler L., Jonat W., Buck S., Koch K., Schmutzler A.G. Circulating level of macrophage colony-stimulating factor can be predictive for human in vitro fertilization outcome. Fertil. Steril. 2010;93(1):116-123. doi: 10.1016/j. fertnstert.2008.09.083.
41. Evans J., Hannan N.J., Edgell T.A., Vollenhoven B.J., Lutjen P.J., Osianlis T., Salamonsen L.A., Rombauts L.J. Fresh versus frozen embryo transfer: backing clinical decisions with scientific and clinical evidence. Hum. Reprod. Update. 2014;20(6):808-821. doi: 10.1093/humupd/ dmu027.
references
1. RockJ., MenkinM.F. Invitro fertilizationandcleavage of human ovarian eggs. Science. 1944;100(2588):105-107. doi: 10.1126/science.100.2588.105.
2. Shettles L.B. A morula stage of human ovum developed in vitro. Fertil. Steril. 1955;6(4):287-289.
3. Petrov G.N. Oplodotvorenie jajcekletok u cheloveka vne organizma. Trudy Krymskogo medinstituta. 1957;17:25-26. (In Russ).
4. Petrov G.N. Fertilization and the first stages of crushing the human egg outside the body. Arhiv anatomii, gistologii i jembriologii. 1958;35(1):88-91. (In Russ).
5. Nygren K.G., Andersen A.N. Assisted reproductive technology in Europe, 1999. Results generated from European registers by ESHRE. Hum. Reprod. 2002;17(12):3260-3274.
6. Kuz'michev L.N., Shtyrja Ju.A. Jekstrakorporal'noe oplodotvorenie. Informacija k razmyshleniju. M.: Izdatel'stvo SIMK; 2012. (In Russ).
7. Korsak V.S. Monitoring VRT. Dostupno po: http://www.rahr.ru/d_registr_otchet/vrt_2000.pdf. Ssylka aktivna na 09.01.2017. (In Russ).
8. Cobo A., de los Santos M.J., Castello D., Gamiz P., Campos P., Remohi J. Outcomes of vitrified early cleavage-stage and blastocyst-stage embryos in a cryopreservation program: evaluation of 3,150 warming cycles. Fertil. Steril. 2012;98(5):1138-1146. doi: 10.1016/j.fertnstert.2012.07.1107.
9. Korsak V.S. Monitoring VRT. Registr VRT RARCh. Jubilejnyj 20-j otchet za 2014 god. SPb: OOO «Laksheri Print»; 2014. (In Russ).
10. Pandey S., Shetty A., Hamilton M., Bhattacharya S., Maheshwari A. Obstetric and perinatal outcomes in singleton pregnancies resulting from IVF/ICSI: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update. 2012;18(5):485-503. doi: 10.1093/humupd/dms018.
11. Roque M., Valle M., Guimaraes F., Sampaio M., Geber S. Freeze-all policy: fresh vs. frozen-thawed embryo transfer. Fertil. Steril. 2015;103(5):1190-1193. doi: 10.1016/j.fertnstert.2015.01.045.
12. Shapiro B. S., Daneshmand S.T., Garner F.C., Aguirre M.A., Hudson C., Thomas S. High ongoing pregnancy rates after deferred transfer through bipronuclear oocyte cryopreservation and post-thaw extended culture. Fertil. Steril. 2008;92(5):1594-1599. doi: 10.1016/j.fertnstert.2008.08.103.
13. Nastri C.O., Ferriani R.A., Rocha I.A., Martins W.P. Ovarian hyperstimulation syndrome: pathophysiology and prevention. J. Assist. Reprod. Genet. 2010;27(2-3):121-128. doi: 10.1007/s10815-010-9387-6.
14. Nosenko O.M., Sayenko A.I., Postolyuk I.G. The receptor status of endometrium in infertile women with unsuccessful attempts of assisted reproductive technologies in anamnesis. Tavricheskij mediko-biologicheskij vestnik 2013;16(2;2):80-82. (In Russ).
15. Boiarskii K.Iu., Gaidukov S.N., Pal'chenko N.A. Modern look on endometrial receptivity and thin
endometrium in art cycles (a review). Problemy reprodukcii. 2013;4:51-60. (In Russ).
16. Salamonsen L.A., Hannan N.J., Dimitriadis E. Cytokines and chemokines during human emryo implantation: roles in implatation and early placentation. Semin. Repord. Med. 2007;25(6):437-444. doi: 10.1055/s-2007-991041.
17. Delage G., Moreau J.F., Taupin J.L., Freitas S., Hambartsoumian E., Olivennes F., Fanchin R., Letur-Konirsch H., Frydman R., Chaouat G. In-vitro endometrial secretion of human interleukin for DA cells/leukaemia inhibitory factor by explant cultures from fertile and infertile women. Hum. Reprod. 1995;10(9):2483-2488.
18. Primenenie jestrogenov v programmah VRT: nauchno-prakticheskie rekomendacii. RARCh. 2015. Dostupno po: http://www.rahr.ru/d_pech_mat_metod/ estrogen.pdf. Ssylka aktivna na 11.01.2017. (In Russ).
19. Kogan E.A., Demura T.A., Vodianoi V.Ia., Shurshalina A.V. Molecular and morphological aspects of endometrial receptivity disorders at chronic endometritis. Arhiv patologii. 2012;74(3):15-17. (In Russ).
20. Nosenko E.N., Saenko A.I., Parnitskaya O.I., Golovatyuk E.P. The particularities of pinopodes formation in endometrium depending on availability of chronic inflammatory and hyperproliferative processes in him in women good responders with unsuccessful attempts of assisted reproductive technology (ART) in anamnesis. Sovremennye problemy nauki i obrazovanija. 2014;6:1158-1159. (In Russ).
21. Leviashvili M.M., Demura T.A., Mi-shiyeva N.G., Faizzullina N.M., Nazarenko T.A., Kogan E.A. Evaluation of endometrial receptivity in patients with a history of failed in vitro fertilization programs. Akusherstvo i ginekologija. 2012;4(1):65-69. (In Russ).
22. Ruiz-Alonso M., Blesa D., Díaz-Gimeno P., Gómez E., Fernández-Sánchez M., Carranza F., Carrera J., Vilella F., Pellicer A., Simón C. The endometrial receptivity array for diagnosis and personalized embryo transfer as a treatment for patients with repeated implantation failure. Fertil. Steril. 2013;100(3):818-824. doi: 10.1016/j.fertnstert.2013.05.004.
23. Nastri C.O., Ferriani R.A., Raine-Fenning N., Martins W.P. Endometrial scratching performed in the non-transfer cycle and outcome of assisted reproduction: a randomized controlled trial. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2013;42(4):375-382. doi: 10.1002/uog.12539.
24. Rudakova E.B., Davydov P.V., Davydov V.V. New possibilities ofdiagnostics ofintrauterine pathology in programs of assisted reproductive technologies. Lechashhij vrach. 2013;11:10-14. (In Russ).
25. Mariee N., Li T.C., Larid S.M. Expression of leukaemia inhibitory factor and interleukin 15 in endometrium of women with recurrent implantation
failure after IVF; correlation with the number of endometrial natural killer cells. Hum. Reprod. 2012;27(7):1946-1954. doi: 10.1093/humrep/des134.
26. Chen S.L., Wu F.R., Luo C., Chen X., Shi X.Y., Zheng H.Y., Ni Y.P. Combined analysis of endometrial thickness and pattern in predicting outcome of in vitro fertilization and embryo transfer: a retrospective cohort study. Reprod. Biol. Endocrinol. 2010;8:30. doi: 10.1186/1477-7827-8-30.
27. Marinkin I.O., Kuleshov V.M., Ilizarova N.A., Aidagulova S.V. Closed window. StatusPraesens. 2014;6(23;12):74-80. (In Russ).
28. Bagot C.N., Troy P.J., Taylor H.S. Alteration of maternal HOX 10 expression by in vitro gene transfection affects implantation. Gene Ther. 2000;7(10):1738-1384. doi: 10.1038/sj.gt.3301245.
29. Zhang S.Y., Lin X.N., Song T., Tong X.M., Shu J., Huang H.F. Gene expression profiles of peri-implantation endometrium in natural and superovulation cycles. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2008;88(33): 2343-2346.
30. Haouzi D., Mahmoud K., Fourar M., Bendhaou K., Dechaud H., De Vos J., Reme T., Dewailly D., Hamamah S. Identification of new biomarkers of human endometrial receptivity in the natural cycle. Hum. Reprod. 2009;24(1):198-205. doi: 10.1093/humrep/den360.
31. Volkova L.V., Alyautdina O.S. The clinical and diagnostic value of vascular endothelial growth factor on IVF attempts. Akusherstvo i ginekologija. 2011;4:126-129. (In Russ).
32. Kimber S.J., Spanswick C. Blastocyst implantation: the adhesion cascade. Semin. Cell. Dev. Biol. 2000; 11(2):77-92. doi: 10.1006/scdb.2000.0154.
33. Chaouat C., Cayol V., Mairovitz V., Dubanchet S. Localication of the Th2 cytokines IL-3, IL-4, IL-10, at the fetomaternal interface during human and murine pregnancy and lack of requirement for Fas/Fas ligand interaction for a successful allogenic pregnancy. Am. J. Reprod. Immunol. 1999; 42(1):1-13.
34. Agrawal R., Loganath A., Roy A.C., Wong Y.C., Ng S.C. Effect of T-helper 1 cytokines on secretion of T-helper 2 cytokines by term trophoblast cells in culture. Gynecol. Endocrynol. 2000;14(5):305-310.
35. King A. Uterine leukocytes and decidualiza-tion. Hum. Reprod. Update. 2000;6(1):28-36.
36. Smetnik V.P., Tumilovich L.G. Neoperativnaja ginekologija: rukovodstvo dlja vrachej. 3-e izdanie, pererab. i dop. M.: Medicinskoe informacionnoe agentstvo; 2005. (In Russ).
37. Ellmann S., Sticht H., Thiel F., Beckmann M.W., Strick R., Strissel P.L. Estrogen and progesterone receptors: from molecular structures to clinical targets. Cell. Mol. Life Sci. 2009;66(15): 2405-2426. doi: 10.1007/s00018-009-0017-3.
38. Hannan N.J., Paiva P., Dimitriadis E., Salamonsen L.A. Models for study of human embryo implantation: choice of cell lines? Biol. Reprod. 2010;82(2):235-245. doi: 10.1095/ biolreprod.109.077800.
39. Friedler S., Zimmermen A., Schachter M., Raziel A., Strassburger D., El R.R. The midluteal decline in serum estradiol levels is drastic but not deleterious for implantation after in vitro fertilization and embryo transfer in patients with normal or high responses. Fertil. Steril. 2005;83(1):54-60. doi:10.1016/j.fertnstert.2004.08.017.
40. Salmassi A., Mettler L., Jonat W., Buck S., Koch K., Schmutzler A.G. Circulating level of macrophage colony-stimulating factor can be predictive for human in vitro fertilization outcome. Fertil. Steril. 2010;93(1):116-123. doi: 10.1016/j. fertnstert.2008.09.083.
41. Evans J., Hannan N.J., Edgell T.A., Vollenhoven B.J., Lutjen P.J., Osianlis T., Salamonsen L.A., Rombauts L.J. Fresh versus frozen embryo transfer: backing clinical decisions with scientific and clinical evidence. Hum. Reprod. Update. 2014;20(6):808-821. doi: 10.1093/humupd/ dmu027.
