AKTUALNE ZASADY DIAGNOSTYKI ORAZ ZMIANY KLASYFIKACJI WRODZONEJ łAMLIWOśCI KOśCI (OSTEOGENESIS IMPERFECTA) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Hobíthí досягнення

БОЛ к с;у( тлвы. ПОЭВОВОЧ1 шк

PAWEt ABRAMOWICZ', ADAM ARTEMIUK2, JERZY KONSTANTYNOWICZ'

'Klinika Pediatrii iZaburzen Rozwoju Dzieci i Mlodziezy, Uniwersytet Medyczny w Bialymstoku, Uniwersytecki Dzieciqcy Szpital Kliniczny im. Ludwika Zamenhofa

2Studenckie Koto Naukowe Uniwersytet Medyczny w Bialymstoku, Polska

'В'дд'лення пед'штр'йй порушень розвитку в дтей iтдлтк'в, МедичнийyHÍBepcumem, Блосток, Дитячаун'шерси-тетська клш'ка теш Людвка Заменгофа

2Студентськенаукове товариство Медичногоyнiверcuтетy, Блосток, Польща

AKTUALNE ZASADY DIAGNOSTYKI ORAZ ZMIANY KLASYFIKACJI WRODZONEJ tAMLIWOSCI KOSCI (OSTEOGENESIS IMPERFECTA)

АКТУАЛЬН1 ПИТАННЯ Д1АГНОСТИКИ I КЛАСИФ1КАЦП НЕДОСКОНАЛОГО ОСТЕОГЕНЕЗУ

Summary. The definition and classification of osteogenesis imperfecta (OI) have been transformed since last two decades. In the past, it has been described as a type I collagenopathy due to identified mutations in COL1A1 and COL1A2 genes encoding collagen type I which led to all OI cases. At least 10 genes I, nvolved in the process of type I collagen biosynthesis have been described until now. COL1A1/2 genes are responsible for almost 90 % of OI prevalence. However, there is a number of newly discovered genes which encode proteins involved in posttranslational overmo-dification of procollagen, whereas mutations in these genes lead to approximately 10 % types of OI inherited recessively. This review provides an update on the traditional Sillence classification and also recent developments in understanding of underlying mechanisms in OI. The paper discusses currently published modification of the OI classification (new types of the disease: V-VIII) and a new approach to the diagnostic methods focusing mainly on phenotypic manifestation, independent of the genetic or molecular background. We point out the importance of clinical symptoms and severity of the disorder both of which appear the most useful criteria for management of OI patients in everyday practice.

Резюме. За останн 2 десятил^тя поняття недосконалого остеогенезу (НО) i його класифи кафя зазнали ктотних змш. Ранше його розглядали як колагенопалю I типу у зв'язку з ви-явленими мутащями гешв COL1A1 i COL1A2, що кодують ланцюги колагену I типу. Дан по-рушення i в причиною розвитку рiзних видiв НО. До сьогодн описано принаймш 10 гешв, залучених у бюсинтез колагену I типу. Гени COL1A1/2 вщповщальш практично за 90 % ви-падмв НО. Однак нещодавно було вщкрито ще дектька гешв, що кодують протеши, залучеш в процес посттрансляцшно'Т модифтаци проколагену. Мутацп саме цих гешв обумовлюють розвиток шших 10 % випадмв НО, що успадковувться за рецесивним типом. У цьому оглядi пропонувться перегляд традицшно'Т класифтаци Стенса й розглядаються сучасн пщходи до розумшня механiзмiв, що лежать в основi розвитку НО. У статт обговорюються нещодавно опублтоваш змЫи в класифтаци НО (видтеш новi типи захворювання — V-VIII) i новий пщхщ до дiагностичних методiв, що заснованi в першу чергу на фенотипових ознаках, а не на генетичних i молекулярних даних. Нами було пщкреслено, що кл^чш симптоми й тяжесть захворювання визначають тактику ведення пацi€нтiв iз НО i важливi у повсякденшй практицi.

Wst$p

Wrodzona lamliwosc kosci (osteogenesis imperfecta, OI) to grupa chorob uwarunkowanych genetycznie polegaj^-cych na zaburzeniach budowy kolagenu i objawiaj^cych si§ defektem strukturalnym, ktory prowadzi do nadmier-nej kruchosci kosci. Pod koniec lat 70-tych XX wieku David Sillence opracowal pierwszy systematyczn^ klasyfikacji choroby opart^ na stopniu ci^zkosci przebiegu klinicz-nego [1].

Przyczyn^ choroby stanowi nieprawidlowa budowa i/ lub ilosc kolagenu typu 1 w tkance kostnej, czego konse-kwenj jest obnizona wytrzymalosc kosci na deformacje i sily rozci^gaj^co-sciskaj^ce. W zdecydowanej wi^kszo-sci podlozem genetycznym OI s^ mutacje w genach ko-duj^cych lancuchy a1 i a2 kolagenu typu 1 (COL1A1 i COL1A2)[2]. W ostatnich latach opisano szereg nowych przypadkow, ktore pomimo identycznego lub bardzo po-dobnego przebiegu klinicznego, nie byly zwi^zane z muta-cjami w genach koduj^cych lancuchy kolagenu, lecz z mu-tacjami genow wspoluczestnicz^cych w przemianach post-translacyjnych syntetyzowanych podjednostek prokolage-nu. Aktualnie w bazie OMIM® (Online Mendelian Inheritance In Man: http://omim.org/) odnalezc mozna az 12 typow OI o roznej manifestacji klinicznej i typie dziedzi-czenia [3—7]. Nowe typy OI zostaly wyroznione w wi^k-szosci przypadkow dzi^ki odkryciu nowych genow uczest-nicz^cych w biosyntezie kolagenu, lecz bez powi^zania z fenotypem. Ta rozbieznosc mi^dzy genetyk^ a fenoty-pem stala si§ powodem duzego zamieszania w klasyfikacji, a przede wszystkim ujawnila trudnosci w zastosowaniu tej nowej, rozszerzonej klasyfikacji Sillence'a w praktyce klinicznej. St^d pojawily si§ w ostatniej dekadzie proby re-klasyfikacji OI w oparciu o obraz kliniczny, co wydaje si§ uzyteczniejsze w zastosowaniu klinicznym.

I. Historia nazwy oraz epidemiologia wrodzonej tamliwosci kosci

Wrodzona lamliwosc kosci (osteogenesis imperfecta, kostnienie niezupelne, zespol Ekmana i Lobsteina, syndrom Vrolika, glass-bone disease, brittle bone disease) — grupa chorob uwarunkowanych genetycznie, polegaj^-cych na zaburzeniach w budowie kolagenu, objawiaj^-cych si§ nadmiern^ kruchosci^ kosci (ang. brittle bone). Najstarszy przypadek chorego na OI pochodzi sprzed po-nad 3000 lat i dotyczy opisu mumii dziecka z czasow sta-rozytnego Egiptu [8]. Natomiast pierwsze naukowe do-niesienie nt. pacjenta z OI z konca XVIII wieku podal Olaus Jakob Ekman (1788), ktory przedstawil przypadek rodzinnego wyst^powania lamliwosci kosci i zapro-ponowal nazw§ «congenital osteomalacia» [9]. Termin «osteogenesis imperfecta» zostal po raz pierwszy uzyty do opisania choroby przez holenderskiego lekarza Willema Vrolika (1801—1863), ktory jako pierwszy wysun^l takze podejrzenie wrodzonego podloza choroby [10]. Pierw-sze informacje na temat mechanizmow dziedziczenia OI pochodz^ z konca XIX w. i zostaly przedstawione przez Martina Benno Schmidta.

Choroba wyst^puje z cz^stosci^ 1 : 15000 urodzen [11], jednak dane epidemiologiczne powinny byc trak-towane z duz^ ostroznosci^, ze wzgl^du na mozliwosc

Вступ

Недосконалий остеогенез (osteogenesis imperfecta, HO) включае в себе груду генетичних захворювань, що супро-воджуються порушеннями будови колагену та проявля-ються структурним дефектом, який призводить до над-мiрноi крихкостi исток. У инщ 70-х роив ХХ столитя Девщ Оленс (David Sillence) розробив першу система-тичну класифкацш захворювання, в основi яко! лежить тяжк1сть клiнiчного перебiгу захворювання [1].

Причиною хвороби е неправильна будова та/або не-достатнiсть колагену 1-го типу в истках, що призводить до зниження мщносл кустки та ii деформаци внасль док розтягнення або стиснення. У переважнш бтьшос-тi в основi НО лежать мутаци в генах, що кодують лан-цюги a1 i a2 колагену 1-го типу (COL1A1 i COL1A2) [2]. В останнi роки описуються новi випадки НО, що, не-зважаючи на iдентичну або дуже схожу клiнiчну картину, не пов'язаш з мутацiями в генах, як кодують лан-цюги колагену, а пов'язаш з мутацiями гешв, як бе-руть участь у трансформаций проколагену. На сьогод-нi в базi OMIM® (Online Mendelian Inheritance In Man: http://omim.org/) можна знайти 12 типiв НО з рiзни-ми клiнiчними проявами й типами успадкування [3— 7]. Hовi типи НО були видтеш в бiльшостi випадкiв у зв'язку з вщкриттям нових генiв, що беруть участь у бю-синтезi колагену, але без зв'язку з фенотипом. Щ роз-бiжностi мiж генетичним субстратом та фенотипом захворювання стали причиною велико! плутанини в кла-сифiкацii та насамперед показали труднощi в застосу-ванш ново! розширено! класифiкацii Сiленс у клшч-нiй практицi. Таким чином, за останш десятилiття були зроблеш спроби щодо рекпасифiкацii НО, в основi яко! лежить клiнiчна картина хвороби, яка, напевно, мае бути бтьш корисною в клшчнш пракгищ.

I. lсторiя назви та ешдемюлопя недосконалого остеогенезу

Недосконалий остеогенез (osteogenesis imperfecta, не-завершене окостеншня, синдром Лобштейна — Екма-на, синдром Врол^, glass-bone disease (захворювання скляних кусток), brittle bone disease (захворювання крих-ких кусток)) — група спадкових захворювань, пов'язаних iз порушенням структури колагену, як проявляють-ся в надмiрнiй крихкостi исток (так зваш крихк истки). Hайдавнiший випадок захворювання пацiента на НО налiчуе понад 3000 роив i вщноситься до опису му-мii дитини з часiв Стародавнього бгипту [8]. Hатомiсть у инщ вiсiмнадцятого столiття (1788) Олаус Якоб Ек-ман представив першу наукову доповiдь про пацiента з НО, у яий описав випадок вроджено1 крихкостi кусток i запропонував назву «вроджена остеомаляцiя» [9]. Тер-мш «недосконалий остеогенез» був уперше використа-ний для опису хвороби голландським лiкарем Вiллемом Вролiком (1801—1863), який уперше заподозрив генетич-ний субстрат хвороби [10]. Першi вiдомостi про мехашз-ми успадкування НО сягають инця дев'ятнадцятого сто-лiття та представлен Мартiном Шмiдтом Бенно.

НО зус^чаеться з частотою 1 : 15 000 полопв [11], але до ешдемюлопчних даних слiд ставитися з обереж-нiстю у зв'язку з можливютю безсимптомного перебiгу

asymptomatycznego przebiegu schorzenia. Mianowi-cie znaczna czesc osöb z lagodniejszymi typami choro-by i niewielk^ liczb^ zlaman pozostaje niezdiagnozowa-na, stwarzaj^c czasem powazny problem kliniczny. Cho-roba dotyczy z röwn^ czestosci^ obu plci oraz wszystkich grup etnicznych i ras.

II. Patofizjologia osteogenesis imperfecta: nowe odkrycia

Pierwotnie wyst^pienie choroby wi^zano z mutacja-mi non-sense lub missence w dwöch genach COL1A1 (loci: 17q21.3) i COL1A2 (loci: 7q21.3) koduj^cych, odpowied-nio, lancuchy a1(I) i a2(I) prokolagenu typu I. St^d daw-na definicja choroby brzmiala: kolagenopatia typu I. Do chwili obecnej zidentyfikowano ponad 2000 röznych mu-tacji w genach kolagenu prowadz^cych do OI i umieszczo-nych w miedzynarodowej bazie danych (http://www.le.ac. uk/ge/collagen/) [12, 13]. Dla zrozumienia patomechani-zmu schorzenia wymagana jest podstawowa znajomosc po-szczegölnych etapöw biosyntezy kolagenu typu I.

Lancuchy kolagenu typu I, glöwnego bialka struktural-nego macierzy kostnej i wiezadel — to heterotrimery zbu-dowane z 3 lewoskretnych lancuchöw prokolagenu: dwöch a1 i jednego a2, ktöre s^ skrecone wzajemnie tworz^c pra-woskr^tn^ superhelise. Pocz^tkowo lancuchy s^ syntety-zowane jako polipeptydy pro-a zakonczone propeptydami (N-propeptyd i C-propeptyd) niezbednymi w procesie l^-czenia lancuchöw a1 i a2 w potröjn^ helise. Kazdy z lancuchöw charakteryzuje sie szczegöln^ struktur^ pierwszorze-dow^: domeny bialkowe zbudowane s^ z powtarzaj^cych sie tröjpeptydöw Glicyna (Gly)-X-Y. Obecnosc reszt Gly w kazdej trzeciej pozycji lancucha bialkowego kolagenu stanowi warunek absolutnie niezbedny dla prawidlowego utworzenia potröjnej helisy. Wi^ze sie to z faktem, ze jedy-nie reszty Gly s^ na tyle male, aby zmiescic sie w osiowej pozycji tej zwartej struktury potröjnej helisy. Najczestszy uklad tripletöw w lancuchach kolagenowych to Gly-Pro--X i Gly-X-Hyp, gdzie X oznacza kazdy inny aminokwas inny niz Gly, Pro albo Hyp. Ponadto dosc czesto wyste-puj^c^ reszty aminokwasow^ w strukturze tripletöw jest li-zyna (Lys). Hydroksyprolina (a takze hydroksylizyna) po-wstaj^ w posttranslacyjnych procesach przemiany lancuchöw prokolagenowych w reakcji enzymatycznej hydrok-sylacji, zas defekty w genach koduj^cych enzymy uczest-nicz^ce w tym waznym procesie stanowi^ jeden z niedaw-no odkrytych patomechanizmöw recesywnych postaci OI, o czym bedzie mowa w dalszej czesci tego opracowania. Niewiele innych bialek wykazuje tak^ regularnosc. Regu-larnosc ta powoduje, ze lancuchy a wykazuje tendency do przyjmowania scisle okreslonej konformacji na skutek od-dzialywan miedzy sob^. Jak wspomniano wczesniej, 3 cz^-steczki prokolagenu skrecaj^ sie spontanicznie w podjed-nostki zwane tropokolagenem, ktöry ma opisan^ strukture potröjnej, zwartej helisy. Wi^zania kowalencyjne i wo-dorowe tworzone przez hydroksylizyna i hydroksyprolina odgrywaj^ kluczow^ role w stabilizacji helisy kolagenu, a takze maj^ silny wplyw na ostateczny ksztalt wlökien zbu-dowanych z kolagenu [14, 15].

Wyrözniamy dwie glöwne klasy mutacji w genach kolagenu typu I zwi^zane z OI.

захворювання. Зокрема, у значно! частини пащентав i3 легшими типами захворювання та невеликою кшьюс-тю переломiв дiагноз НО не встановлюеться, що шо-д викликае серйозну кшшчну проблему. Хвороба зу-стрiчаеться з однаковою частотою серед представнитв обох статей та в ушх етшчних та расових групах.

II. ПатофМолопя недосконалого остеогенезу: новi вiдкриття

Спочатку хворобу пов'язували iз нонсенс- (non-sense) або мюенс- (missense) мутациями у двох генах кодуван-ня ланцюгiв al (I) i a2 (I) проколагену першого типу — COL1A1 (локус: 17q21.3) i COL1A2 (локус: 7q21.3) в!д-повщно. Таким чином, колишне визначення ще!" хворо-би — колагенопатiя першого типу. На сьогодш виявлено понад 2000 рiзних мутацiй у генах колагену, що викли-кають НО та включеш в м1жнародну базу даних (http:// www.le.ac.uk/ge/collagen/) [12, 13]. Для того щоб зрозумь ти патогенез захворювання, потрiбно мати загальне уяв-лення про рiзнi етапи бюсинтезу колагену типу I.

Ланцюги першого типу колагену, основного структурного бтка матриксу кустки, за структурою е гетеротри-мерами та побудоваш iз трьох лiвозакручених ланцюжюв проколагену: двох a1 i одного a2, як! закрученi за годин-никовою стрткою один з одним, щоб сформувати супер-спiраль. Спочатку ланцюги синтезуються у вигляд про-a-полiпептидiв, як! завершуються N- та C-пропептидами, необхщними для з'еднання a1- i a2-ланцюгiв у потр1йну сшраль. Кожен ланцюгiв характеризуеться певною пер-винною структурою: домен бтка складаеться з трипептид-них фрагмент глщину (Gly)-XY, як1 часто повторяються. Наявшсть залишюв Gly у кожному третьому положеннi бткового ланцюга колагену е абсолютно необхщною умо-вою для створення потршно! спiралi. Це пов'язано з тим, що залишки Gly е наспльки малими, що це дозволяе ш пом!ститися в осьовому положеннi компактно! структури потртно! спiралi. Найбтьш поширеним складом трипеп-тидних фрагмент1в у ланцюзi колагену е Gly-Pro-X i Gly-X-Hyp, де X — будь-яка шша амiнокислота, кр!м Gly, Pro (пролшу) i Hyp (оксипрол1ну). Кр!м того, досить часто в склада трипептищв зусщчаються залишки амiнокислоти л!зину (Lys). Гщроксипролш (також гщроксил!зин) утво-рюеться в процесах гщроксилювання посгтрансляцiйноï модифшаци проколагенових ланцюгiв, тому дефекти в генах, що кодують ферменти, як! беруть участь у цьому важ-ливому процесi, е одним недавно виявлених патолопч-них механiзмiв розвитку рецесивних форм НО, яи будуть обговорюватися пiзнiше в цш сгагтi. Деылька шших бт-к1в мають таку ж закономiрнiсть. Описана будова дозволяе a-ланцюгам прийняти чгтку конформацiю внаслщок взае-модц м1ж залишками амiнокислот. Як уже згадувалося ра-нiше, три молекули проколагену, скручуючись, утворю-ють тропоколаген, структура якого мае потршну компак-тну спiраль. Ковалентний та водневий зв'язки (останнiй утворюеться м1ж пдроксил!зином i гидроксипролшом) вь д^грають ключову роль у стаб1л!зацй' колагеново! сшрал^ а також суттево впливають на остаточну форму колагенових волокон [14, 15].

1снуе два основних класи мутац!й гешв колагену першого типу, як! пов'язаш з НО.

1. Pierwsza klasa mutacji, b^d^ca zwykle mutaj ty-pu non-sense lub typu przesuni^cia ramki odczytu (frame-shift) wprowadzaj^cych przedwczesnie kodon koncz^cy proces transkrypcji, prowadzi do ilosciowego defektu kolagenu typu I, poniewaz jedynie polowa prawidlowej ilosci kolagenu ulega wytworzeniu (haploinsuficiency). W tym przypadku struktura kolagenu pozostaje prawidlowa, a z tego typu mutacji mamy do czynienia w przypadku lagodnego typu I OI.

2. Druga klasa mutacji wi^ze si§ w nieprawidlow^ se-kwenj aminokwasow w lancuchach a1 lub a2, co prowadzi do nieprawidlowej budowy wewn^trznej kolagenu typu I. Najcz^stszym typem takiej mutacji jest substytucja reszt Gly innymi resztami aminokwasowymi, co skutku-je deformaj potrojnej zwartej struktury helisy i jej nie-stabilnosci^.

W ostatnich latach wiedza dotycz^ca procesu biosyn-tezy kolagenu oraz roli genow uczestnicz^cych w po-szczegolnych jej etapach ulegla radykalnej zmianie, cho-ciaz pozostaje jeszcze wiele niewiadomych. Dokonano odkrycia szeregu mutacji w innych genach, ktore nie s^ genami strukturalnymi kolagenu, ale odgrywaj^ ogromn^ rol§ w przemianach posttranslacyjnych: ukladaniu lancu-chow a1 i a2 [17], ich skr^caniu w potrojn^ helisy [18], odcinaniu koncowych N i C-propeptydow i stabilizowa-niu zakonczen potrojnej helisy oraz w procesach l^czenia

1. Перший клас мутацш — це нонсенс-мута-ци або мутаци, пов'язанi iз зсувом рамки зчитування (frameshift), поява (наявнють) кодона iз достроковим припиненням транскрипци викликае кiлькiснi дефек-ти колагену I типу, при цьому виробляеться лише половина необидно! илькосл колагену ^арЫтцЦ/паепеу). У даному випадку структура колагену в нормь Описаний тип мутацш викликае легкий переб^ НО I типу.

2. Другий клас мутацш пов'язаний з неправильною послщовнютю амшокислот в а1- або а2-ланцюгах, що викликае патологiчну внутршню структуру колагену типу I. Найбтьш поширеним типом мутацiй е замша залишыв 01у на залишки шших амiнокислот, у резуль-татi чого виникае деформащя компактно! потрiйно! стрально! структури колагену та 1! нестабтьшсть.

За останнi роки знання про процес бюсинтезу колагену й роль гешв, залучених у його рiзних етапах радикально змiнилися, хоча багато чого ще залиша-еться невщомим. Було декiлька вiдкриттiв щодо му-тацiй в iнших генах, яш не е структурними генами колагену, але вiдiграють важливу роль у метаболiзмi посттрансляцiйних змiн: з'еднанш а1- i а2-лaнцюгiв [17], закручуванш потршно! спiрaлi [18], вiд'еднaннi К- та С-термшальних пропепдидiв та стабшзацп потршно! спiрaлi в процесi з'еднання ланцюпв ко-

Ryc. 1. Schemat biosyntezy kolagenu typu I (van Dijk et al. [16]) Рисунок 1. Схема бюсинтезу колагену I типу (van Dijk et al. [16])

lancuchöw kolagenu we wlökna kolagenowe (fibril formation). Mutacje w tych genach stanowi^ patomechanizm rzadkich, najczçsciej ciçzkich i recesywnie dziedziczo-nych form OI. Obecnie znanych jest co najmniej 8 takich genöw: CRT AP, LEPRE 1, PPIB, SERPINH1, FKBP10, PLOD2, SP7 i SERPINF1. Odkrycia mole-kularno-genetyczne spowodowaly röwniez koniecznosc nowego spojrzenia na OI oraz nowe niz dotychczas kon-cepcje tego schorzenia.

CRTAP, LEPRE1 i PPIB

Bialko CRTAP (cartilage associated protein) tworzy wraz z 3-hydroksylaz^ prolinow^-1 (prolyl-3-hydroxy-lase-1; P3H1) oraz cyklofilin^ B (cyclophilin B; CyPB) kompleks bialkowy CRTAP/P3H1/CyPB, kodowa-ny odpowiednio przez geny CRTAP, LEPRE1 i PPIB, ktörego rol^ jest 3-hydroksylacja reszty proliny w pozycji 986 lancuchöw a 1 (I)-prokolagenu [19]. Kompleks CRTAP/P3H1/CyPB prawdopodobnie dziala takze jako cis-trans izomeraza proliny oraz pelni funkcjç chapero-nu (molecular chaperone) uczestnicz^c w procesie rozpo-znawania, ukladania i zwijania lancuchöw prokolagenu w potröjn^ helisç [20, 21].

Mutacje w genie CRTAP (loci: 3p22) zwi^zane s^ z wy-st^pieniem recesywnie dziedziczonej OI typu VII [6,22]. Mutacje w genie LEPRE 1 (loci: 1p34.2) odpowiada-j^. za VIII typ OI [7]. Z kolei mutacje w genie PPIB (loci: 15q22.31) s^. odpowiedzialne za IX typ choroby [23].

SERPINH1

Gen SERPINH1 (loci: 11q13.5) koduje bialko wi^-z^ce kolagen HSP47 pelni^ce funkcjç chaperonu w re-tikulum endoplazmatycznym. HSP47 kontroluje inte-gralnosc potröjnej helisy i odpowiada za transport lancuchöw progolagenu I z retikulum do aparatu Gol-giego. Dysfunkcja tego genu odpowiada za X typ OI [24].

FKBP10 i PLOD2

Dwa nowo zidentyfikowane geny FKBP10 (loci: 17q21) i PLOD2 (loci: 3q24) odgrywaj^. niewyjasnion^ jeszcze rolç w zespolach nakladania (overlap sydromes) recesywnej postaci OI (typ XI) i zespolu Bruck'a (Brucksyndrome) [25—27].

SP7

Gen SP7 (loci: 12q13) koduje Osterix czyli czynnik trans-krypcyjny osteoblastöw odgrywaj^cy zasadnicz^. rolç w koscio-tworzeniu, zwi^zany z wyst^pieniem typu XII OI [28, 29].

SERPINF1

Gen zlokalizowany na chromosomie 17p 13.3 koduje pigment-epithelium-derived factor (PEDF) bçd^cy sil-nym inhibitorem angiogenezy, ale pelni^cy röwniez waz-n^. role w kosciotworzeniu i remodelingu. Uwaza siç, ze utrata PEDF w wyniku mutacji w genie SERPINF1 pro-wadzi do powstania VI typu OI dziedziczonego recesywnie [30].

III. Modele dziedziczenia OI

Wiçkszosc przypadköw OI (85—90 %) dziedziczona jest w sposöb autosomalny dominuj^cy i ma zwi^zek z mutacja-mi w genach strukturalnych kolagenu COL1A1 i COL1A2. Pozostale 10—15 % — w sposöb autosomalny recesywny i wynika z mutacji w genach wspöluczestnicz^cych na röz-nych etapach biosyntezy kolagenu.

лагену в колагеновi волокна (формування фiбрил). Мутацп' в цих генах е патолопчним механiзмом роз-витку рiдких, часто тяжких i рецесивно успадкова-них форм НО. На сьогодш вщомо принаймш вiсiм таких генiв: CRTAP, LEPRE1, PPIB, SERPINH1, FKBP10, PLOD2, SP7 i SERPINF1. Молекулярно-генетичш вщкриття також привели до необхщносп по-новому поглянути на НО та на новi концепцп' дано! хвороби.

CRTAP, LEPRE1 i PPIB

Хрящ-асоцшований бток CRTAP (cartilage associated protein) разом i3 пролiл-3-гiдроксилазою-1 (prolyl-3-hydroxylase-1; P3H1) i циклофшном B (cyclophilin B; CyPB) формують бтковий комплекс CRTAP/P3H1/ CyPB, закодований генами CRTAP, LEPRE1 i PPIB, чия роль полягае в 3-пдроксилюванш залишку проль ну в положенш 986 ланцюгiв a1 (I) проколагену [19]. Комплекс CRTAP/P3H1/CyPB, iмовiрно, дiе як цис-транс-пролiн-iзомераза i виконуе шаперонну функ-цiю (molecular chaperone), беручи участь у процеш формування потрiйноï спiралi з проколагенових ланцюпв [20, 21].

Мутацй' в генi CRTAP (локус: 3p22) пов'язанi з ви-никненням рецесивно успадкованого НО VII типу [6, 22]. Мутацй' в геш LEPRE1 (локус: 1p34.2) викликають VIII тип НО [7]. Мутацй' в геш PPIB (локус: 15q22.31) зумовлюють НО IX типу [23].

SERPINH1

Ген SERPINH1 (локус: 11q13.5) кодуе колаген-зв'язуючий бiлок HSP47, який виконуе шаперонну функцш в ендоплазматичному ретикулумi. HSP47 контролюе цiлiснiсть потрiйноï спiралi й вщповщае за транспорт проколагенового ланцюга з ендоплазматич-ного ретикулуму в апарат Гольдж! Дисфункцiя гену лежить в основi X типу НО [24].

FKBP10 i PLOD2

Нещодавно виявлеш гени FKBP10 (локус: 17q21) i PLOD2 (локус: 3q24) вiдiграють важливу роль у виник-неннi синдромiв перекриття (overlap sydromes) — реце-сивнi формi НО (XI тип) та синдром Брука [25—27].

SP7

Ген SP7 (локус: 12q13) кодуе Osterix, тобто фактор транскрипцй' остеобласт, вщграе провщну роль у тст-коутвореннi, лежить в основi XII типу НО [28, 29].

SERPINF1

Ген, розташований на хромосомi 17p13.3, кодуе фактор тгментного епiтелiю (PEDF), який, о^м того, що е потужним iнгiбiтором ангiогенезу, вiдiграе важливу роль у формуванш кiстково'i тканини та ïï ре-моделюваннi. Вважаеться, що втрата PEDF у результа-тi мутацй' гена SERPINF1, викликае рецесивно успад-кований VI тип НО [30].

Ill. Типи успадкування НО

У бтьшосп випадтв (85—90 %) НО успадковуеться аутосомно-домiнантним шляхом i пов'язаний з мута-Шями у структурних генах колагену COL1A1 i COL1A2. Решта 10—15 % — аутосомно-рецесивним шляхом i е результатом мутацй' в генах, ят беруть участь на рiзних етапах бюсинтезу колагену.

IV. Manifestacja kliniczna

Manifestacja kliniczna choroby rozni si§ w zaleznosci od typu choroby, ale moze bye zroznicowana takze w obr^bie tego samego typu choroby. Najistotniejszym objawem OI jest zwi^kszona, czasami przekraczaj^ca 100, liczba zlaman kosci przy bardzo niewielkiej sile urazu, czasami wyst^pie-nie zlamania podczas snu. Inne bardzo charakterystyczne objawy to: osteoporoza (uwarunkowana wieloczynnikowo, ale nie jest ona istot^ choroby) oraz przewodzeniowe/mie-szane uposledzenie sluchu o poznym pocz^tku (2—3 deka-da zycia) b^d^ca wynikiem fiksacji podstawy strzemi^czka i mikrozlaman kosteczek sluchowych.

Do innych, zmiennych w zaleznosci od typu choroby objawow klinicznych nalez^:

— niebieskawe/szaroniebieskie zabarwienie twardowek (blue sclerae) — nie jest objawem patognomonicznym, ale bardzo charakterystycznym dla OI;

— niedobor wysokosci ciala/niskowzrost;

— deformacje szkieletowe: lukowate znieksztalcenia kosci dlugich, splaszczenie czaszki (platycephalia), skrzywie-nie kr^goslupa (nadmierna kifoza, skolioza), beczkowa-ta budowa klatki piersiowej, klatka lejkowata, klatka kurza, trojk^tny ksztalt twarzoczaszki;

— nieprawidlowe wyksztalcenie szkliwa (dentinogenesis imperfecta, DI), co bywa czasem podstawy wyrozniania podtypow choroby: A — prawidlowe szkliwo, B — obec-nose DI;

— ograniczenie chodu i samoobslugi, do calkowitego in-walidztwa wl^cznie;

— nadmierna rozci^gliwose wi^zadel;

— uogolniona dystonia mi^sniowa;

— restrykcyjne zaburzenia wentylacji jako wynik defor-macji klatki piersiowej;

— zaparcia;

— niedobor masy ciala lub otylose.

IV. КлМчж прояви

Клшчш прояви хвороби залежать вiд типу захво-рювання, а також можуть вiдрiзнятися в межах одного типу. Найважлившим симптомом НО е дуже велика кшьысть низькоенергетичних переломiв кiсток, деколи переломи вщбуваються пiд час сну. 1ншими дуже характерними симптомами е: остеопороз (ви-значаеться багатьма факторами, але вiн не е основою хвороби) та кондуктивна/змшана втрата слуху з тз-ньою манiфестацiею (у 20—30 роыв) у результатi фк:-саци основи стремiнця та мiкропереломiв слухових кiсточок.

До iнших кшшчних симптомiв залежно вiд типу за-хворювання вiдносять:

— голубi/сiро-голубi склери (blue sclerae) — не е па-тогномонiчним симптомом, але вш дуже характерний для НО;

— низькорослють;

— скелетнi деформаци: шаблеподiбнi деформаци довгих кiсток, сплощення черепа (platycephalia), ви-кривлення хребта (надмiрний кiфоз, сколiоз), бочко-, воронко- або кiлеподiбна грудна клiтка, трикутна форма лицевого скелета;

— недосконалий дентиногенез (dentinogenesis imperfecta), який iнодi е основою для видтення тдти-пiв захворювання: А — без порушення дентиногенезу, B — з порушенням дентиногенезу;

— обмеження здатност рухатися та самостшно себе обслуговувати, у тому чи^ повна iнвалiднiсть;

— надмiрне розтягнення зв'язок;

— загальна дистошя м'язiв;

— рестрикцiйна вентиляцiйна недостатнють за ра-хунок деформаци грудно! клiтки;

— запори;

— дефщит маси тiла або ожирiння.

Ryc. 2. Przyklad klinicznych i radiologicznych objawow ciqzkiej postaci OI u 4-miesiqcznego niemowlqcia. Widoczne charaktery-styczne cechy fenotypowe: niebieskie bialkowki oczu, trojkqtny ksztalt twarzy, obecnosc licznych swiezych i wygojonych zlaman

oraz deformacje kosci (z autorskiego Archiwum Kliniki Pediatrii Uniwersytetu Medycznego w Bialymstoku) Рисунок2. Приклад кл'ш'мнихта рентгенологчнихознактяжкого типунедосконалого остеогенезу в 4-м'кячногоне-мовляти. Наведено характерн фенотипов! та рентгенологчн симптоми, зокрема голуб'1 склери, трикутна форма об-личчя,наявнсть безл'ч св'жихi тих, що вжезаголись, перелом'ш та деформаци к'кток(з авторського арх'шу кафедри

пед'штрПмедичного ун'шерситету м. Блостока)

V. Rozpoznanie wrodzonej tamliwosci kosci

Pomimo szczegolowo poznanego podloza genetycznego i modelow dziedziczenia choroby diagnoza OI nadal pozo-staje rozpoznaniem o charakterze klinicznym. Diagnosty-ka molekularna (wykazanie obecnosci odpowiedniej mu-tacji) jest mozliwa, jednakze barier^ pozostaje dost^pnosc tych metod i ich wysoka cena. Jednoczesnie nie jest ona konieczna do postawienia rozpoznania, nie wplywa w za-den sposob na post^powanie terapeutyczne ani na decyj o rozpocz^ciu leczenia farmakologicznego. Wynika to z nie-jasnej zaleznosci pomi^dzy genotypem a fenotypem. Sto-pien ci^zkosci choroby pozostaje glownym kryterium oceny pacjentow z OI. Diagnostyka molekularna moze byc bardzo przydatna w badaniach prenatalnych i potwierdzeniu roz-poznania klinicznego u pacjentow z rodzinnym wyst^powa-niem OI. Wynika to ze znacznej redukcji kosztow oznacze-nia jednej, znanej juz mutacji, wykazanej wczesniej u rodzi-cow lub rodzenstwa.

VI. Klasyfikacja OI: dylematy i nowosci

OI jest choroby o zroznicowanym obrazie klinicznym, stopniach ci^zkosci, liczbie zlaman, stopniach deforma-cji szkieletu i wspolistnieniem innych cech klinicznych takich jak: dentinogenesis imperfecta, niebieskie zabarwie-nie bialkowek (blue sclerae), trojk^tny ksztalt twarzoczasz-ki, niskowzrost. W roku 1979 David Sillence zaproponowal pierwsz^. klasyfikaj w oparciu o kryteria kliniczne, ktora do chwili obecnej pozostaje w uzyciu dla opisania pewnego continuum ci^zkosci klinicznej choroby [1].

W kolejnych latach na podstawie histomorfometrii oraz obrazu radiologicznego obserwowanego u niektorych pa-cjentow z pierwotnie rozpoznawanym IV typem OI wyod-r^bniono dwa nowe typy choroby:

OI typ V. Charakteryzuje si§ siatkowatym obrazem tkan-ki kostnej w obrazie mikroskopowym. U pacjentow obser-

V. Дiагностика недосконалого остеогенезу

Незважаючи на детальне вивчення генетично! основи й шляив успадкування хвороби, диагностика НО продо-вжуе базуватися на кл1н1чн1й картиш захворювання. Мо-лекулярне дослщження (для виявлення вщповщних мута-ц1й) е можливим, однак перешкодами е недоступшсть цих методов та !х висока ц1на. У той самий час наявшсть му-тац1й не е достатшм фактором для встановлення диагнозу та жодним чином не впливае н1 на терапевтичний процес, ш на р1шення щодо початку медикаментозного лкування. Це пов'язано з нез'ясованою залежн1стю генотипу i фенотипу. Ступшь тяжкост1 захворювання залишаеться голо-вним критер1ем оц1нки хворих на НО. Молекулярш досль дження можуть бути дуже корисними в пренатальнш дш-гностиц1 та для пщтвердження кл1н1чного диагнозу в паць ентав з уродженим НО, що зумовлено значним скорочен-ням витрат на визначення одше!, вже ведомо! мугацц, ра-н1ше виявлено! в батьк1в або ж у брат1в та сестер.

IV. Класифшащя НО: дилеми та шновацм

НО — це захворювання з р1зноман1тною кл1н1чною картиною, ступенем тяжкост1, ыльюстю перелом1в, сту-пенем деформацН скелета та юнуванням 1нших кл1н1чних ознак, таких як недосконалий дентиногенез (dentinogenesis imperfecta), голуб1 склери (blue sclerae), трикутна форма об-личчя, низькоросл1сть. У 1979 рощ Девщ Оленс запропо-нував першу класиф1кац1ю на пщстав1 клЫчних критерйв, що використовуеться до сьогодш для опису певного континууму клЫчно! тяжкост1 захворювання [1].

У наступш роки на основ1 пстоморфометри та рент-генолопчно! картини, що спостер1галася в деяких па-щенпв, з початково встановленого д1агнозу НО IV типу було вщокремлено два нових види захворювання:

— НО V типу: характеризуеться ретикулярною структурою юстково! тканини при мшроскопи. У пащ-

Tab. 1. Klasyfikacja klasyczna osteogenesis imperfecta wg Sillence'a Таблиця 1. Загальноприйнята (сторична) класиф 'кац 'я недосконалого остеогенезу за Дев'дом Сленсом

Typ / Тип Postac / Форма Liczba zlaman / Частота переломт Fenotyp / Фенотип Bialkówki / Склери Wzrost / PÍCT

I Lagodna, najcz^st-sza / Легка, найпоширеш-ша Stosunkowo nlewlelka / Вiдносно невелика галь-кiсть Brak deformacji szkleletowych / Немае деформацiй скелета Nlebleskle / Rrny6i Prawldlowy lub zbllzony do prawldlowego / Нормальний або близь-кий до норми

II Letalna / Летальна Ekstremalnle llczne, obecne llczne zlamanla prenatalne / Численш, множинн пренатальнi переломи Nlska masa urodzenlowa, bardzo znaczne znieksztalcenia kosci, zlamanla kompresyjne kr?gów, zgon w okresle okoloporodowym / Низька маса при народженш, 3Ha4HÍ деформацií kíctok, ком-пресшш переломи тiл хребфв, перинатальна смерть Typ letalny w okresle okoloporodowym / Летальний тип у перинатальному перад

III Postepujqco-znie-ksztalcajqca / Прогресуюча, тяжка Bardzo znaczna (czasem przekraczajqca 100), mozllwe zlamanla prena- talnle / Дуже велика галькють (iнодi понад 100), мож-ливi пренатальнi переломи Znaczne, post^pujqce deformacje szkleletowe, cl^zka skolloza, klatka beczkowata trójk^tna twarz, / Значнi прогресуючi деформа-цп скелета, тяжкий сколiоз, боч-коподiбна грудна клiтка, трикут-не обличчя Blale / Бш Znacznle uposledzony / Вiдставання у зрост або значно сповтьне-ний рют

IV Posrednla / Середнього ступеня тяжкосп Posrednla (ok. 15-40) / Помiрна (близько 1540) Umlarkowane znleksztalcenla, feno-typ zróznlcowany / Помiрнi деформацií, варiабель-нiсть клМчних проявiв Blale / Бiлi Uposledzony / Значно сповтьне-ний рiст

wowano cz^ste tworzenie si§ wielkich, hipertroficznych kostnin w miejscu zlamania (hyperplastic callus). Inn^ bar-dzo charakterystyczny cechy jest powstawanie zwapnien blony mi^dzykostnej prowadzyce do ograniczenia rotacji przedramienia/podudzia. Dotychczas nieznany jest me-chanizm dziedziczenia (prawdopodobnie AD), ani odpo-wiedzialny gen [3, 31]. Do chwili obecnej opisano 36 przy-padkow na swiecie.

OItyp VI. Charakterystyczny obraz mikroskopowy: ob-raz rybiej luski w bioptatach kosci. Model dziedziczenia autosomalny recesywny. W 2011 roku odkryto gen naj-prawdopodobniej odpowiedzialny za wystypienie choro-by — SERPINF1 [4, 29, 32]. Do chwili obecnej opisano 11 przypadkow.

Wi^ksza dost^pnose diagnostyki molekularnej doprowa-dzila do wykazania, ze niektorzy pacjenci z letalny lub ci^z-ky, post^pujyco-znieksztalcajycy postaciy OI nie mieli mu-tacji dotyczycych genow strukturalnych kolagenu [33]. W

енпв спостерiгаеться часте утворення велико!, гшерп-ластично! ыстково! мозолi в мiсцi перелому (hyperplastic callus). Ще однiею дуже характерною рисою е кальци-фiкацiя мiжкiстково! мембрани, що приводить до об-меження ротаци передплiччя/гомiлки. Досi невщомим залишаеться механiзм успадкування (ймовiрно, AD) та не вщокремлено вiдповiдальний ген [3, 31]. На сьогод-ш у свiтi описанi 36 випадюв.

— НО VI типу: характерна мшроскошчна картина: вигляд риб'ячо! луски в бюптатах кiстки. Тип успадкування — аутосомно-рецесивний. У 2011 рощ вияви-ли ген, швидше за все, пов'язаний iз проявами хворо-би, — SERPINF1 [4, 29, 32]. На сьогодш описаш 11 ви-падкiв.

Широке впровадження молекулярно! дiагностики дозволило виявити те, що деяы пацiенти з летальною та тяжкою формою НО, яка супроводжуеться мно-жинними деформацiями, не мали мутацiй у структур-

Tab. 2. Rozszerzona klasyfikacja Sillence'a — na podstawie Rauch (2004) i Cabral (2007) Таблиця 2. Розширена класиф'кац'я НО Сленса, адаптована Rauch (2004) та Cabral (2007)

Typ / Тип Роэ1ас кМшста / Клш1чний переб1г Mutacja / Мутац1я Typ dziedziczenia / Тип успадкування Typowe cechy fenotypowe / Типовий фенотип

I Lаgodny, п^теквйа!- сак-оу / Легкий, без деформацш Przedwczesne kodon koncz^cy COL1A1 / Дострокове припи-нення транскрипцп в COL1A1 AD / AД Prawldlowy wzrost lub nieznaczne skrocenle wzrostu, nleble- skle blalkowkl, brak DI / Зрют нормальний або невелика затримка, голубi склери, без порушення дентиногенезу

II Okoloporodowo ^а!пу / Перинатальна смерть Substytucja Gly w CO-L1A1/2 / Замiщення Gly в COL1A1/2 AD / AД Bardzo znaczne deformacje, Ilczne zlamanla prenatalne, szerokle koscl dlugle, clemne blalkowkl / Численн деформацií, множинш пренатальнi переломи, деформацií довгих трубчастих гасток, аспiдно-сiрi склери

III С1?4к1, post5puj^оo-zn¡e- ksztalоajqcy / Тяжкий, прогресуючi де-формацií Substytucja Gly w CO-L1A1/2 / Замщення Gly в COL1A1/2 AD / AД Znaczne skrocenle wzrostu, trojk^tna twarz, cl^zka skolloza, bardzo Ilczne zlamanla, szare blalkowkl, DI / Значна затримка фiзичного розвитку, трикутне обличчя, тяжкий сколюз, численнi переломи, сiрi склери, порушення дентиногенезу

IV Um¡arkowan¡e zn¡eksztal- оajqcy / Середнього ступеня тяж-костi, тяжкий Substytucja Gly w CO-L1A1/2 / Замщення Gly в COL1A1/2 AD / AД Umlarkowane znleksztalcenla, nleznaczna skolloza, umlar-kowanle uposledzone wzrastanle, zroznlcowany fenotyp, nor- malne blalkowkl, DI / Помiрнi деформацií та сколюз, затримка фiзичного розвитку, бл склери, порушення дентиногенезу, широка варiабельнiсть клiнiчних проявiв

V Um¡arkowan¡e zn¡eksztal- оajqcy / Середнього ступеня тяж-костi Nieznany / Невщомий AD / AД Przypomlna typ IV, podwlchnl^cle glowy koscl promlenlowej, przerosle kostnlny (hyperplastlc callus), normalne blalkowkl, brak DI, zwapnlenle blony ml^dzykostnej / Нагадуе IV тип, пщвивих головки променево!' кiстки, пперпластична кiсткова мозоль (hyperplastlc callus), склери звичайного кольору, без порушення дентиногенезу, осифта^я мiжкiстковоí мембрани

VI Um¡arkowan¡e 1иЬ о^й, zn¡eksztalcajqcy / Середнього ступеня тяж-кос^, тяжкий Nieznany / Невщомий AR / AP Kllnlcznle typ III/IV, skolloza, charakterystyczny obraz mlkro-skopowy (obraz ryblej luskl), normalne blalkowkl, brak DI / КлЫчно подiбний до III/IV типу, наявнють сколiозу, характерна пстолопчна картина кiстковоí тканини (нагадуе риб'ячу луску), склери звичайного кольору, без порушення дентиногенезу

VII Um¡arkowan¡e, zn¡eksztal- оajqcy 1иЬ letalny / Середнього ступеня тяж-костi, тяжкий, перинатальна смерть CRTAP AR / AP Kllnlcznle typ II/IV, skrocenle koscl ramlenlowej l udowej (rhl-zomella), koslawosc bloder (coxa vara), normalne blalkowkl, brak DI / Нагадуе II/IV тип, вкорочення плечовоí i стегновоí гаст-ки (rhlzomella), варусна деформа^я шийки стегновоí гаст-ки (coxa vara), звичайний колiр склер, без порушення дентиногенезу

VIII С^й, zn¡eksztalоajqcy 1иЬ letalny / Середнього ступеня тяж-костi, тяжкий, перинатальна смерть LEPRE1 AR / AP Kllnlcznle typ II/III, skrajne zaburzenla mlnerallzacjl / Нагадуе клЫчно II/III тип, значне порушення мшераль заци

npuMimKu: АД — автосомно-домнантний; АР — автосомно-рецесивний.

ten sposob doszlo do wyodrçbnienia kolejnych dwoch ty-pow OI.

Typ VII OIzostal wyrozniony pocz^tkowo na podstawie autosomalnie recesywnego modelu dziedziczenia [34]. Kli-nicznie przypomina typ IV lub czçsciej — II zaleznie od ty-pu mutacji w odpowiedzialnym genie CRTAP. Cechy fe-notypowe to: biale twardowki, maloglowie, twarz okr^gla, skrocenie kosci ramieniowej i udowej (rhizomelia), kosla-wosc stawu biodrowego (coxa vara), niskowzrost.

Typ VIII spowodowany jest niedoborem 3-hydroksyla-zy prolinowej 1 (P3H1) wywolanej mutacji w genie LE-PRE1. Przypomina klinicznie typ II lub III i charakteryzu-je siç obecnosci^ prawidlowych twardowek, znacznym upo-sledzeniem rozwoju oraz skrajnymi zaburzeniami minera-lizacji [7].

Ostatecznie doprowadzilo to do rozszerzenia klasyfika-cji Sillence'a. W 2004 roku opublikowano zmodyfikowan^ klasyfikacjç Sillence'a wyrözniaj^c^. siedem typow OI: I— VII [35]. W 2007 po odkryciu zwi^zku przyczynowego OI z mutacji w genie LEPRE1 listç tç rozszerzono do VIII ty-pow OI [7].

W ci^gu kilku ostatnich lat, po odkryciu kolejnych ge-now (PPIB, SERPINH1, FKBP10 i SP7) uczestnicz^cych w biosyntezie kolagenu, wyrozniono i opisano nastçpne ty-py OI, ktorym zaproponowano kolejne numery od IX do XII. Klinicznie nowe typy OI nie rôzni^ siç istotnie od tych opisanych wczesniej przez Sillence'a, a ich wyroznienie na-st^pilo jedynie na podstawie opisu genu odpowiedzialnego za wyst^pienie objawow OI. Tak znaczna liczba typow choroby wyroznionych na podstawie modelu dziedziczenia, a jednoczesnie bez charakterystycznego fenotypu, powoduje zamieszanie w nomenklaturze, zas w praktyce brak aplika-cji klinicznej takiej klasyfikacji. Dlatego w ostatnich latach rozwinçla siç dyskusja dotycz^ca rewizji klasyfikacji i proby ujednolicenia nazewnictwa.

W roku 2010 van Dijk i wsp. zaproponowali now^ klasy-fikacjç [36], ktora za kryterium przyjmuje stopien ciçzkosci objawow i charakterystyczny fenotyp podobnie jak to mialo miejsce w klasycznej klasyfikacji Sillence'a. Dopiero w dalszej kolejnosci autorzy proponuj^ aby okreslac zwi^zek z konkretnym genem, ktorego mutacja odpowiada za wyst^-pienie danego typu choroby. Typy choroby opisywane do-t^d jako VII—XII w zwi^zku z podobn^ symptomatology zaproponowano okreslac w zaleznosci od obrazu kliniczne-go jako II, III lub IV wraz z podaniem genu odpowiadaj^-cego za dany fenotyp. Typ V postanowiono pozostawic ze wzglçdu na charakterystyczny obraz radiologiczny. Typ VI autorzy klasyfikacji wyrözniaj^ oddzielnie jedynie ze wzglç-du na charakterystyczny obraz histologiczny.

Podobne podejscie do problemu prezentuj^ autorzy Nosology and Classification of Genetic Skeletal Disorders — 2010 Revision. W rozdziale poswiçco-nym Osteogenesis imperfecta podkres laj^ brak kore-lacji pomiçdzy obrazem klinicznym, nasileniem ob-jawow kliniczych choroby a poszczegolnymi typami mutacji albo rodzajem genu odpowiedzialnym za wyst^pienie choroby. Badacze ci proponuj^ utrzy-mac klasyfikacjç Sillence'a jako uniwersalnie ak-ceptowan^ formç opisania stopnia ciçzkosci OI i od-dzielenie tej klasyfikacji od tla genetycznego. W opi-

них генах колагену [33]. Таким чином, було в!дкрито два нових типи НО:

— НО VII типу спочатку був вщокремлений на основ1 аутосомно-рецесивного шляху успадкування [34]. Кл!н!ч-но нагадуе IV або часпше II тип, залежно в!д типу мутацН у вщповщальному ген1 CRTAP. Фенотип1чн1 риси: бш склери, м1кроцефал1я, кругле обличчя, вкорочення плечово! та стегново! истки (rhizomelia), варусна деформац!я шийки стегново! кустки (coxa vara), низькоросл1сгь.

— НО VIII типу зумовлений дефщитом прол!л-3-г1дроксилази-1 (P3H1), викликано! мутащею в ген1 LEPRE1. Кл1н1чно нагадуе II або III тип i характеризуемся наявн1стю звичайного забарвлення склер, значно! затримки росту та вираженого порушення м!не-рал!защ! [7].

Зрештою це призвело до розширення класиф!кащ! Оленса. У 2004 рощ було опублшэвано зм1нену класи-ф1кац1ю Оленса, у як1й видтяли с1м тип1в НО — I—VII [35]. У 2007 роц1 тсля в1дкриття причинного зв'язку м1ж НО та мутащею в ген! LEPRE1 список був розши-рений до VIII типу НО [7].

В останн! дек!лька рок1в п1сля вщкриття чергових ге-н1в (PPIB, SERPINH1, FKBP10 i SP7), що беруть участь у бюсинтез! колагену, видтеш та описан1 наступн1 ти-пи НО, яким присвоен! порядков! номери в!д IX до XII. КлИчно нов! типи НО суттево не в!др!зняються в!д описаних ран!ше Оленсом, а !х в!дм!нн!сть полягае в мутащ! гену, який в!дпов!дае за виникнення симпто-м!в НО. Таку велику к!льк!сть тип!в захворювання роз-р!зняють на основ! модел! успадкування, у той самий час вщсутнють характерного фенотипу викликае плу-танину в термшолог!! та недостатне застосування тако! класиф!кац!! на практиц!. Таким чином, в останш роки продовжуеться дискус!я щодо перегляду класиф!кац!! й спроби стандартизувати терм!нолог!ю.

У 2010 рощ Ван Дшк (van Dijk) та ствавтори запропо-нували нову класифшащю [36], в основi яко! лежить сту-пiнь тяжкостi симптомiв i характерний фенотип, под!-бно до загальноприйнято! класиф!кац!! Оленса. Ттьки в даному випадку автори пропонують визначати зв'язок з конкретним геном, мутац!я якого в!дпов!дае за прояв да-ного типу захворювання. На сьогодш типи захворювання представлен! як VII—XII у зв'язку з аналопчною симптоматикою, запропоновано класифiкувати залежно в!д кл!-н!чно! картини як II, III або IV тип, !з зазначенням гену, що вщповщае за фенотип. V тип було виршено зали-шити, з огляду на характерну рентгенологiчну картину. VI тип класифкац!! автори видтяють окремо лише через наявнiсгь характерно! пстолопчно! картини.

Под!бний пщхщ до вир!шення проблеми представля-ють автори пращ «Нозолопя та класифiкацiя генетичних захворювань скелета — 2010 р. перегляду» (Nosology and Classification of Genetic Skeletal Disorders — 2010 Revision). У роздш, присвяченому недосконалому остеогенезу, п!д-креслюють недостатнiсть зв'язюв мiж клiнiчною картиною захворювання, тяжк!стю клiнiчних проявiв хворо-би та окремими типами мутацш гену, як! вщповщають за прояви хвороби. Дослщники пропонують використову-вати класифкацш Оленса, як загальноприйняту форму опису ступеня тяжкост! НО, та вщокремити дану класиф!-

nii autoröw tego raportu mnozenie typöw choroby jedynie na podstawie nowo odkrywanych genow bio-r ycych udzial w patomechanizmie choroby przyno-si wi^cej zamieszania i nie odnajduje zastosowania w praktyce klinicznej [37].

Podczas niedawnej 11th International Conference on Osteogenesis Imperfecta w Dubrovniku (2—5.10.2011 r.) odby-la si§ dluga dyskusja poswi^cona problemom rewizji klasy-fikacji OI oraz nomenklatury. Wi^kszosc badaczy (w tym röwniez obecny na tej konferencji autor historycznej klasy-fikacji z 1979 r. — David Sillence z Australii) zgodzila si§, ze podejscie wylycznie genetyczne do tego zagadnienia w

кацш вщ генетично! складово!'. На думку авторiв зазначе-но1 працi тльки примноження тишв захворювання лише на пiдставi нововиявлених генiв, залучених у патогенез захворювання, приносить бтьше плутанини i не знаходить застосування в клЫчнш пракгицi [37].

На нещодавнiй 11-й М1жнароднш конференцй з недо-сконалого остеогенезу в Дубровнику (2—5.10.2011 р.) вщ-булася тривала дискушя, присвячена питанням перегляду класифкацй й термшологй НО. Бiльшiсть дослщни-юв (у тому числi присутнiй на цш конференцй автор юто-рично! класиф^цй 1979 р. Девщ Оленс з Австралй) по-годилися, що тльки генетичний пщхщ у вiдривi вiд кль

Type / Тип Subtype / Пщтип Gene / Ген

I Osteogenesis Imperfecta / Недосконалий остеогенез COL1A1/2

II III IV A1 -> B2 C3 Osteogenesis Imperfecta / Недосконалий остеогенез COL1A1/2 CRTAP LEPRE14 PPIB

V [VI]5 Osteogenesis Imperfecta / Недосконалий остеогенез Unknown / Невщомо

Typ / Тип Postac kliniczna / Клш1чний переб1г Model dziedziczenia / Тип успадкування Odpowiedzialne geny / Мутац1я гешв

I Nieznleksztalcaj^ca / Без деформацш AD / АД COL1A1/2

II Letalna / Летальний AD, AR / АД, АР COL1A1/2 CRTAP LEPRE1 PPIB

III Post?puj^co-znieksztalcaj^ca / 1з прогресуючими деформа^ями AD, AR / AA, AP COL1A1/2 CRTAP LEPRE1 PPIB FKBP10 SERPINH1

IV Posrednia / Середнього ступеня тяжкост AD, AR / AA, AP COL1A1/2 CRTAP FKBP10 SP7

V Z kalcyfikaj blon mi^dzykostnych i/lub hiper- plastycznymi kostninami / З осифта^ею мiжкiстковоí мембрани i/або з пперпластичною гастковою мозоллю AD / AA Nieznany / Невщома

Inne, potencjalne typy OI / ^i можливi типи НО

AD — autosomalnie dominujqcy, AR — autosomalnie recesywny. Примтки: АД — аутосомно-домнантний; АР — аутосомно-рецесивний.

Ryc. 3. Klasyfikacja Osteogenesis imperfecta wg van Dijk i wsp. (2010) Рисунок 3. Класиф'кац'я недосконалого остеогенезу за Ван ДШком та ствавт. (2010 р.) Примтки: 1. Ужодного пац'/ента '¡з НО типу 11А не виявленомутацш LEPRE1, CRTAPабо PPIB. 2. У пац'кнт'ш i3 НО типу 11В, як найдовшежили, та в пацкнт'ш i3 Ill типом НО, як найшвидше померли, виявлено р'>зко

под'бну кл'шЫну та рентгенологiчну картину [25]. 3. НО IICнадзвичайно pidrn д'агностуеться, а його iснування тдлягаесумнву [25]. 4. Не виявленожодно)'мутацИLEPRE1, що б викликала НО IV типу. 5. НО VIтипу вид'лений дужками, оскльки в'!др'!зняетьсязагктолог'чною картиною.

Tab. 3. Proponowana nowa klasyfikacja osteogenesis imperfecta wg Nosology and Classification of Genetic Skeletal Disorders —

2010 Revision (Warmann et al. //Am. J. Med. Genet. — 2011) Таблиця 3. Запропонована нова класифЫац'янедосконалого остеогенезузгдноз «Нозологкю та класифЫацкю генетич-них захворювань скелета — 2010 р. перегляду» (Warmann et al. //Am. J. Med. Genet. — 2011)

oderwaniu od obrazu klinicznego jest bardzo klopotliwe w praktyce lekarskiej. Podobnie, wyodrçbnianie kolejnych ty-pow choroby w miarç odkrywania nowych genow nie prze-klada siç na decyzje terapeutyczne i sposob leczenia pacjentow. Poniewaz potrzebny jest racjonalny i praktyczny consensus leczenia OI, sugeruje siç klasyfikacjç kliniczn^ uzu-pelnion^. o podloze molekularne, co potwierdzaj^ opinie zarowno van Dijk [36] jak i Warmann'a [37], chociaz w nie-co roznym ujçciu.

VII. Podsumowanie

Nowa klasyfikacja osteogenesis imperfecta byla oczeki-wana juz od dawna. Obecnie jestesmy swiadkami ewolucji pogl^dôw i systematycznej rewizji podzialu OI. Wspolcze-sny podzial i nomenklatura OI odzwierciedlaj^. wyrazny po-stçp w badaniach genetycznych nad tym schorzeniem. Do-kladne okreslenie mutacji i diagnoza genetyczna jest bardzo wazna z punktu widzenia poznawczego, naukowego oraz w aspekcie poradnictwa genetycznego i prognozy. Nowa zrewidowana klasyfikacja wnosi istotne uporz^dkowanie w zrozumienie mechanizmow choroby, ale przede wszyst-kim uswiadamia wielkie znaczenie objawow klinicznych w praktycznym podejsciu do wrodzonej lamliwosci kosci. Na-lezy podkreslic raz jeszcze, ze w OI nie ma duzej spojno-sci miçdzy genetyk^. a fenotypem i form^ kliniczn^. Dlate-go wlasnie fenotyp (nasilenie symptomow) i progresja choroby odgrywaj^ decyduj^c^ rolç w decyzji terapeutycznej, w wyborze i czasie trwania farmakoterapii, leczeniu ortope-dycznym oraz postçpowaniu fizjoterapeutycznym i rehabi-litacyjnym.

Bibliografia / Список лiтератури

1. Sillence D.O., Senn A., Danks D.M. Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta // J. Med. Genet. — 1979. — 16. — 101-16.

2. Paterson C.R. Osteogenesis imperfecta and other heritable disorders of bone // Bailliere's Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — 11(1). — 195-213.

3. Glorieux F.H., Rauch F., Plotkin H., Ward L., Travers R., Roughley P., Lalic L., Glorieux D.F., Fassier F., Bishop N.J. Type V osteogenesis imperfecta: a new form of brittle bone disease // J. Bone Miner. Res. — 2000. — 15. — 1650-8.

4. Glorieux F.H., Ward L.M., Rauch F., Lalic L., Rough-ley P.J., Travers R. Osteogenesis imperfecta type VI: a form of brittle bone disease with a mineralization defect // J. Bone Miner. Res. — 2002. — 17. — 30-8.

5. Ward L.M., Rauch F., Travers R., Chabot G., Azouz E.M., Lalic L., Roughley P.J., Glorieux F.H. Osteogenesis imperfecta type VII: an autosomal recessive form of brittle bone disease // Bone. — 2002. — 31. — 12-8.

6. Morello R., Bertin T.K., Chen Y., Hicks J., Tonachini L., Monticone M., Castagnola P., Rauch F., Glorieux F.H., Vranka J., Bachinger H.P., Pace J.M., Schwarze U., Byers P.H., Weis M., Fernandes R.J., Eyre D.R., Yao Z., Boyce B.F., Lee B. CRTAP is required for prolyl 3-hydroxylation and mutations cause recessive osteogenesis imperfecta // Cell. — 2006. — 127. — 291-304.

7. Cabral W.A., Chang W., Barnes A.M., Weis M., Scott M.A., Leikin S., Makareeva E., Kuznetsova N.V., Rosenbaum K.N., Tifft C.J., Bulas D.I., Kozma C., Smith P.A., Eyre D.R., Mari-ni J.C. Prolyl 3-hydroxylase 1 deficiency causes a recessive metabolic bone disorder resembling lethal/severe osteogenesis imperfecta // Nat. Genet. — 2007. — 39. — 359-65.

8. Lowenstein E.J. Osteogenesis imperfect in a 3,000-year-old mummy // Childs Nerv. Syst. — 2009. — 25. — 515-516.

шчно! картини е дуже клоттким на практищ. KpiM того, видлення чергових видв захворювання в Mipy вщкриття нових гешв не змшюе тактики та способу лiкyвання хво-рих. Тому необхщним е рацюнальний i практичний консенсус лiкyвання НО, який виходить Í3 клЫчно! класи-фкаци, що Грунтуеться на молекулярнш основi та пщ-тверджуеться думкою як Ван Дшка (van Dijk) [36], так i Варманна (Warmann'a) [37], хоча i в дещо шшому трак-туванш

VII. Пклямова

Нова класифшащя недосконалого остеогенезу оч^-валася протягом тривалого часу. Сьогодш ми е свщка-ми еволюци поглядiв та систематичного перегляду ти-пiв НО. Сучасна класифiкацiя й термшолопя НО вщо-бражае значний прогрес у галyзi генетичних дослщжень цього захворювання. Точне визначення мутацш та мо-лекулярна дiагностика е дуже важливою з пiзнавальноi та науково! точки зору, а також в аспекта генетичного консультування та прогнозування. У новш перегляну-тш класифiкацii iстотно впорядкованi механiзми хво-роби та насамперед пiдкреслена важливють клiнiчних симптомiв у практичному п^джд до недосконалого остеогенезу. Слщ ще раз вiдзначити, що НО не передбачае значно! узгодженосл мiж генотипом, фенотипом та клi-шчною формою. Ось чому фенотип (збтьшення к^ь-костi симптомiв) i прогресування захворювання вiдiгра-ють вирiшальнy роль у прийнятл рiшень щодо лiкyван-ня, вибору й тривалостi фармакотерапи, ортопедичного лiкyвання, фiзiотерапii та реабштаци.

9. Peltier L.F. The classic: congenital osteomalacia. Olaus Jacob Ekman // Clin. Orthop. Relat. Res. — 1981. — 3-5.

10. Baljet B. Aspects of the history of osteogenesis imperfecta (Vrolik's syndrome) // Ann. Anat. — 2002. — 184. — 1-7.

11. Steiner R.D., Pepin M.G., Byers P.H. Osteogenesis imperfect // Pagon R.A., Bird T.D., Dolan C.R., Stephens K. (eds.). GeneReviews (University of Washington. Seattle 1993). http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/

12. Dalgleish R. The human type I collagen mutation database // Nucleic Acids Research. — 1997. — 25(1). — 181-7.

13. Dalgleish R. The Human Collagen Mutation Database 1998 // Nucleic Acids Research. — 1998. — 26(1). — 253-5.

14. Hulmes D.J. Building collagen molecules, fibrils, and supra-fibrillar structures // J. Struct. Biol. — 2002. — 137(1-2). — 2-10.

15. Perumal S., Antipova O., Orgel J.P. Collagen fibril architecture, domain organization, and triple-helical conformation govern its proteolysis // Proc. Natl. Acad. Sci. — 2008. — 105(8). — 2824-9.

16. Van Dijk F.S., Cobben J.M., Kariminejad A., Maugeri A., Nikkels P.G.J., van Rijn R.R., Pals G. Osteogenesis imperfect: a review with clinical examples // Mol. Syndromol. — 2011. — 2. — 1-20.

17. Prockop D.J., Constantinos D., Dombrowski K.E., Hoji-ma Y., Kadler K.E. et al. Type I procollagen: the gene-protein system that harbors most of the mutations causing osteogenesis imperfect and probably more common heritable disorders of connective tissue // Am. J. Med. Gen. — 1989. — 34. — 60-67.

18. Engel J., Prockop D.J. The zipper-like folding of collagen triple helices and the effects of mutations that disrupt zipper // Ann. Rev. Biophys. Chem. — 1991. — 20. — 137-152.

19. Marini J.C., Cabral W.A., Barnes A.M., Chang W. Components of the collagen prolyl 3-hydroxylation complex are crucial for normal bone development // Cell Cycle. — 2007. — 6. — 1675-81.

20. Ishikawa Y., Wirz J., Vranka J.A., Nagata K., Bächinger H.P. Biochemical characterization of the propyl 3-hydroxylase 1. cartilage-associated protein. cyclophilin B complex // J. Biol. Chem. — 2009. — 284. — 17641-7.

21. Pyott S.M., Pepin M.G., Schwarze U., Yang K., Gretchen S., Byers P.H. Reccurence of perinatal lethal osteogenesis imperfecta in sibships: parsing the risk between parental mosaicism for dominant mutations and autosomal recessive inheritance // Genet. Med. — 2011. — 13. — 125-130.

22. Barnes A.M., Chang W., Morello R., Cabral W.A., Weis M. et al. Deficiency of cartilage-associated protein in recessive lethal osteogenesis imperfecta // N. Engl. J. Med. — 2006. — 355. — 2757-64.

23. Van Dijk F.S., Nesbitt I.M., Zwikstra E.H., Nikkels P.G.J., Piersma S.R., Fratantoni S.A. et al. PPIB mutations cause severe osteogenesis imperfecta // Am. J. Hum. Genet. — 2009. — 85. — 521-527.

24. Christiansen H.E., Schwarze U., Pyott S.M., Al Swaid A., Al Balwi M., Alrasheed S. et al. Homozygosity for a missense mutation in SERPINH1, which encodes the collagen chaperone protein HSP47, results in severe recessive osteogenesis imperfecta // Am. J. Hum. Genet. — 2010. — 86. — 389-398.

25. Shaheen R., Al-Owain M., Faqeih E., Al-Hashmi N., Awaji A., Al-Zayed Z., Alkuraya F.S. Mutations in FKPB10 cause both Bruck syndrome and isolated osteogenesis imperfecta in humans // Am. J. Med. Genet. — 2011. — 155A. — 1448-1452.

26. Alanay Y., Avaygan H., Camacho N., Utine G.E., Boduro-glu K. et al. Mutations in the gene encoding the RER protein FK-BP65 cause autosomal-recessive osteogenesis imperfecta // Am. J. Hum. Genet. — 2010. — 86. — 551-9.

27. Ha-Vinh R., Alanay Y., Bank R.A., Campos-Xavier A.B., Zankl A., Superti-Furga A., Bonafe L. Phenotypic and molecular characterization of Bruck syndrome (osteogenesis imperfecta with contractures of the large joints) caused by a recessive mutation in PLOD2 // Am. J. Med. Genet. — 2004. — 131A. — 115-120.

28. Lapunzina P., Aglan M., Temtamy S., Caparros-Martin J.A., Valencia M., Leton R. et al. Identification of a frameshift

mutation in Osterix in a patient with recessive osteogenesis imperfecta // Am. J. Hum. Genet. — 2010. — 87. — 110-114.

29. Nakashima K., Zhou X., Kunkel G., Zhang Z., Deng J.M., Behringer R.R., de Crombrugghe B. The novel zinc finger-containing transcription factor Osterix is required for osteoblast differentiation and bone formation // Cell. — 2002. — 108. — 17-29.

30. Becker J., Semler O., Gilissen C., Li Y., Bolz H.J., Giun-ta C., Bergmann C., Rohrbach M. et al. Exome sequencing identifies truncating mutations in human SERPINF1 in autosomal-re-cessive osteogenesis imperfecta // Am. J. Hum. Genet. — 2011. — 88. — 362-371.

31. Zeitlin L., Rauch F., Travers R., Munns C., Glorieux F. The effect of cyclical intravenous pamidronate in children and adolescents with osteogenesis imperfecta type V // Bone. — 2006. — 38. — 13-20.

32. Land C., Rauch F., Travers R., Glorieux F. Osteogenesis imperfecta type VI in childhood and adolescence: effects of cyclical intravenous pamidronate treatment // Bone. — 2007. — 40. — 638-644.

33. Wallis G., Sykes B., Byera P., Mathew C., Viljoen D., Beighton P. Osteogenesis imperfect type III: mutations in the type I collagen structural genes, COL1A1 and COL1A2 are not necessarily responsible // J. Med. Genet. — 1993. — 30. — 492-496.

34. Ward L., Rauch F., Travers R., Chabot G., Azouz E., La-lic L., Roughley P., Glorieux F. Osteogenesis imperfecta type VII an autosomal recessive form of brittle bone disease // Bone. — 2002. — 31. — 12-18.

35. Rauch F., Glorieux F. Osteogenesis imperfect // Lancet. — 2004. — 363. — 1377-1385.

36. Van Dijk F.S., Pals G., Van Rijn R.R., Nikkels P.G.J., Cobben J.M. Classification of osteogenesis imperfect revisited // Eur. J. Med. Genet. — 2010. — 53. — 1-5.

37. Warmann M.L., Cormier-Daire V., Hall C., Krakow D., Lachman R., LeMerrer M. et al. Nosology and Classification of Genetic Skeletal Disorders — 2010 Revision // Am. J. Hum. Genet. — 2011. — 155A(5). — 943-968.

nepeKnadavi B.B. Ky3iB, H.I. BanaubKa OTPMMQHO 20.05.12 ■