АКТИВНЫЕ ФОРМЫ КИСЛОРОДА В МЕХАНИЗМАХ КЛЕТОЧНОЙ АДАПТАЦИИ: ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ АСПЕКТЫ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

2024

Приглашенный доклад

АКТИВНЫЕ ФОРМЫ КИСЛОРОДА В МЕХАНИЗМАХ КЛЕТОЧНОЙ АДАПТАЦИИ: ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ И

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ АСПЕКТЫ

Мартинович Г.Г., Мартинович И.В.

Белорусский государственный университет, пр. Независимости, 4, Минск, 220030, Беларусь

e-mail: [email protected]

Изучение механизмов адаптации клеток к стрессу и разработка способов регуляции их резистентности к действию физических, химических и биологических повреждающих факторов является актуальной задачей современной биофизики. Ключевыми участниками регуляции ответа клеток на действие стрессовых факторов являются активные формы кислорода (АФК) - высокореакционные продукты метаболизма кислорода, обладающие широким спектром физиологического и патофизиологического действия [1]. При трансдукции сигналов в клетках с участием АФК (редокс-сигнализации) в серии электрон-транспортных процессов происходит направленный перенос электронов от белков к О2, что изменяет конформацию и активность биологических молекулярных «машин». Изменение активности белков-мишеней происходит в результате окисления депрото-нированных тиоловых групп цистеиновых остатков [2]. Данный механизм не является специфическим для ряда редокс-активных соединений и запускается как эндогенными, так и экзогенными акцепторами электронов. В транспорте электронов от начального донора к конечному акцептору могут участвовать несколько посредников (редокс-активных соединений), создавая цепи направленного переноса электронов или редокс-цепи [3]. Направление и скорость переноса электронов в редокс-цепях зависят от соотношения концентраций внутриклеточных редокс-активных соединений, которое определяется редокс-гомеостазом клетки. Поддержание редокс-гомео-стаза является основой нормальной жизнедеятельности клеток и осуществляется в результате сопряженного функционирования систем генерации АФК и антиокислительной защиты, а также систем трансмембранного транспорта редокс-активных соединений [4].

Ключевую роль в поддержании редокс-гомеостаза клеток млекопитающих при стрессовых воздействиях играет фактор транскрипции Nrf2, активность которого регулируется с участием редокс-зависимого белка Keap1 [5]. В нормальных условиях Keap1 нековалентно связывает Nrf2, что обуславливает направленный транспорт и деградацию белка в протеасоме 26S. Умеренный окислительный стресс и электрофильные агенты нарушают взаимодействие в комплексе Nrf2-Keap1, в результате Nrf2 активирует транскрипцию сотен генов, участвующих в защите и адаптации клеток к окислительному стрессу. Однако при превышении определенного порога активации Nrf2 запускается экспрессия генов, продукты которых способствуют развитию окислительного стресса и последующей гибели клеток [6]. Таким образом, редокс-регуляция клеточных процессов осуществляется сложной сетью взаимодействий между окислителями и восстановителями, определяющей специфичность ответа биологической системы.

Количественная характеристика уникальной сети взаимодействий, определяющей видовые и индивидуальные особенности редокс-гомеостаза, является необходимым этапом для создания подходов дифференциации физиологических и патофизиологических процессов с участием активных форм кислорода [7]. Показано, что различия величин параметров редокс-гомеостаза в опухолевых и нормальных клетках могут служить основой для разработки новой стратегии таргетной противоопухолевой терапии.

Литература:

[1] Г.Г. Мартинович, Активные формы кислорода в регуляции функций и свойств клеток: явления и механизмы (Минск: БГУ, 2021).

[2] H. Sies and D.P. Jones, Reactive oxygen species (ROS) as pleiotropic physiological signalling agents, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., V. 21, P. 1-21, (2020).

[3] G.G. Martinovich, I.V. Martinovich and S.N. Cherenkevich, Redox regulation of cellular processes: A biophysical model and experiment, Biophysics, V. 56, P. 444-451, (2011).

[4] Г.Г. Мартинович и С.Н.Черенкевич, Редокс-гомеостаз клеток, Успехи физиологических наук, Т. 39, С. 29-44, (2008).

[5] N.K. Zenkov et al., Mazes of Nrf2 Regulation, Biochemistry (Moscow), V. 82, P. 556-564, (2017).

[6] S.N. Zucker et al., Nrf2 amplifies oxidative stress via induction of Klf9, Mol. Cell., V. 53, P. 916-928, (2014).

[7] G.G. Martinovich et al., Free radicals and signal transduction in cells, Biophysics, V. 68, P. 537-551, (2023).