CC BY
12
-Ф-
КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕРОНТОЛОГИЯ, 5-6, 2011 УДК 612.67: 616.441 - 008.6616
АКТИВНОСТЬ ПРОЦЕССОВ СТАРЕНИЯ У ЛИЦ С ЭУТИРЕОИДНЫМ ЗОБОМ, ЗАНЯТЫХ НА ПРОИЗВОДСТВЕ ПО ДОБЫЧЕ ГАЗА
А.Т. Абдрашитова1, Т.Н. Панова2, А.А. Ковальчук
ГОУ ВПО РОСЗДРАВА «Астраханская государственная медицинская академия»
Длительный контакт с неблагоприятными производственными факторами газодобывающего предприятия приводит к преждевременному старению, в основе которого лежит нарушение регуляции апоптоза. Наиболее распространенной патологией лиц, занятых добычей газа, является эутиреоидный зоб, который сопровождается повышением концентрации индуктора апоптоза — белка р53 и вносит вклад в развитие преждевременного старения лиц, занятых на производстве по добыче газа.
$
Ключевые слова: апоптоз, сероводород, эутиреоидный зоб, преждевременное старение
Key words: apoptosis, hydrogen sulfide, euthyroid goiter, premature aging
Длительный контакт с неблагоприятными производственными факторами газодобывающего предприятия приводит к преждевременному старению, в основе которого лежит нарушение регуляции апоптоза [1]. Наиболее распространенной патологией лиц, занятых добычей газа, являются гиперпластические изменения щитовидной железы. Для выяснения возможной взаимосвязи эутиреоидного зоба с развитием преждевременного старения у работников ООО «Газпром добыча Астрахань» (ГДА) мы поставили цель: изучить у них особенности регуляции апоптоза и цитокиновый статус.
1 Абдрашитова Аделя Тафкильевна, канд. мед. наук, доцент кафедры госпитальной терапии с курсом функциональной диагностики ГАМА. Тел.: 8-902-110-77-73. E-mail: adelia-79@yandex.ru.
Панова Тамара Николаевна, д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой госпитальной терапии с курсом функциональной диагностики. Тел: 8-902-112-17-67. E-mail: tamara-panova@yandex.ru.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Обследовано 100 сотрудников ГДА (основная группа), среднего возраста 48,6 ± 5,2 лет, со средним стажем работы в контакте с сероводородсодер-жащим газом 13,9 ± 5,7 лет. Критерии включения: мужчины в возрасте 30—60 лет, имеющие структурные изменения в щитовидной железе, с нормальным уровнем тиреоидных гормонов, работающие в контакте с сероводородом. Критерии исключения: ИБС, артериальная гипертензия; перенесенное острое заболевание в ближайшие 3 мес.; пролиферативные заболевания (аденома простаты, кисты и опухоли различной локализации), хронические заболевания в стадии обострения; гематологические заболевания; контакт с инфекционными больными в течение месяца. Группу сравнения составили 100 сотрудников ГДА, среднего возраста 43,46 ± 9,2 лет, со средним стажем 12,3 ± 8,5 лет. Критерии включения: мужчины в возрасте 30-60 лет, имеющие контакт с серо-водородсодержащим газом. Критерии исключения: структурные изменения в щитовидной железе, другие аналогичны основной группе. В группу контроля включены 30 работников строительной компании «АСК», среднего возраста 41,5 ± 9,6 лет, со средним
СРОЧНО В НОМЕР
стажем 7,8 ± 2,9 лет. Критерии включения: мужчины в возрасте 30-60 лет, не имеющие контакта с се-роводородсодержащим газом. Критерии исключения аналогичны группе сравнения. По возрасту, стажу, профессиональной принадлежности, распространенности вредных привычек и наличию родственников долгожителей выбранные группы достоверно не отличались друг от друга. Проводилось определение ти-реотропного гормона (ТТГ), тироксина (Т4), трийод-тиронина (Т3) на анализаторе SAMRES-TECAM, изучение концентрации индуктора апоптоза — белка р53 с помощью реагентов, выпускаемых ЗАО «БиоХимМак», (Москва), уровня интерлейкинов (ИЛ) 8, 10, 18 методом твердофазного иммунофер-ментного сэндвич-анализа на тест-системах ООО «Ци-токин» (Санкт-Петербург). Ультразвуковое исследование щитовидной железы выполнено на аппарате LOGIC 500 (США). По методике Д.Ф. Чеботарева определяли биологический возраст (БВ) с оценкой темпа старения (разницы между БВ и должным БВ — ДБВ) [3]. Статистический анализ результатов проведен с помощью программного обеспечения MS Excel XP (Microsoft). Данные представлены в виде (M ± m), где M — средняя арифметическая, m — ошибка средней. Проводилось вычисление критерия t Стьюдента для оценки достоверности различий. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05. Для проверки корреляционной связи использовалось вычисление коэффициента корреляции Пирсона (r).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
При изучении гормонального статуса у всех обследованных выявлено нормальное содержание ТТГ, Т4, Т3 в периферической крови, причем у работников ГДА уровень ТТГ несколько выше, чем в группе контроля (p > 0,05), что, вероятно, обусловлено зобогенным эффектом сероводорода, конкурентно ингибирующего транспорт йода в клетку тиреоидного эпителия [2]. При изучении иммунного статуса установлено, что концентрация индуктора апоптоза — белка р53 и провоспалительного цитокина ИЛ-8 минимальна в контрольной группе и достоверно отли-
чается от показателей лиц, работающих на ГДА, что свидетельствует о неблагоприятном влиянии производственных факторов на изучаемые иммунологические процессы (таблица). У лиц основной группы содержание белка р53 и ИЛ-8 достоверно выше показателей не только контрольной, но и группы сравнения, что дает основание считать, что процессы зобообразования и апопто-за тесным образом связаны. В основной группе концентрация противовоспалительного цитоки-на ИЛ-10 была несколько ниже, чем в группе сравнения (р > 0,05), и значительно ниже, чем в контрольной (р < 0,05). Концентрация провос-палительного цитокина ИЛ-18 недостоверно превышала показатели других групп (р > 0,05). Корреляционный анализ выявил положительную связь между концентрацией белка р53 и ИЛ-8 (г + 0,48, р < 0,01), прямую зависимость между р53 и ИЛ-18 (г + 0,4, р < 0,01), обратную зависимость между содержанием ИЛ-10 и ИЛ-8 (г - 0,38, р < 0,05), ИЛ-10 и ИЛ-18 (г - 0,51, р< 0,01). Напротив, в группе контроля между ИЛ-10 и ИЛ-8 выявлена положительная корреляционная связь (г + 0,36, р < 0,05).
Противовоспалительные цитокины играют существенную роль в поддержании баланса про-и противовоспалительных факторов и противодействуют цитостатическим эффектам провос-палительных цитокинов [4]. ИЛ-10 служит важнейшим регулятором иммунного ответа, он подавляет продукцию всех провоспалительных цитокинов, интерферона, пролиферативный ответ Т-клеток на антигены и митогены. Выявленная в основной группе обратная корреляционная зависимость между ИЛ-10 и провоспалительны-ми цитокинами свидетельствует о дисбалансе в системе иммунитета и неспособности противовоспалительного звена иммунитета противостоять цитотоксическим эффектам.
При изучении биологического возраста выявлено, что у 83% темп старения был ускорен, что значительно превышает показатели группы срав-
Сравнительная характеристика концентрации основных иммунологических показателей
в обследуемых группах
Группа Белок р53, U/мл ИЛ- 8, пг/мл ИЛ-10, пг/мл ИЛ-18, пг/мл
Контрольная (n = 30) 1,7 ± 0,28 28,52 ± 2,5 92,9 ± 1,5 231,7 ± 33
Сравнения (n = 100) 2,9 ± 0,37** 34,9 ± 1,7* 91,9 ± 2,46 277 ± 33,4
Основная (n = 100) 4,67 ± 0,7**1 41,8 ± 2,73**1 89,5 ± 0,8* 296 ± 29,3
Примечание.* — достоверно в сравнении с контрольной группой (р < 0,05); ** — достоверно в сравнении с контрольной группой (p < 0,01);
- достоверно в сравнении с первой группой (p < 0,05).
-Ф-
КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕРОНТОЛОГИЯ, 5-6, 2011
нения (64%) и контроля (40%). В основной группе этот показатель составил 6,7 ± 2,4 лет, в группе сравнения 4,88 ± 1,9 лет, в контрольной 0,97 ± 0,58 лет (р < 0,05). Во всех исследуемых группах у лиц с преждевременным старением (БВ > ДБВ) концентрация белка р53 и ИЛ-8 достоверно выше показателей лиц с физиологическим старением. Причем в основной группе концентрация белка р53 и ИЛ-8 даже у лиц с физиологическим старением достоверно выше показателей других групп (р < 0,01). При проведении корреляционного анализа между белком р53 и темпом старения выявлена положительная связь (г + 0,43, р < 0,01), как и между ИЛ-8 и темпом старения (г + 0,41, р < 0,01).
Для объяснения полученных результатов обратимся к теории снижения интратиреоидной концентрации йода, согласно которой снижение содержания йода в ткани щитовидной железы (в нашем случае вызванное конкурентным ингиби-рованием сероводородсодержащим газом) приводит к усиленной продукции местных тканевых факторов роста. Наиболее значимыми из них являются: инсулиноподобный ростовой фактор 1-го типа (ИРФ-1), эпидермальный ростовой фактор, основной фактор роста фибробластов и трансформирующий ростовой фактор [5]. В соответствии с этой теорией, йод, попадая в щитовидную железу, помимо йодтиронинов образует соединения с липидами — йодлактоны. Йодированные липиды являются мощными ингибиторами продукции ИРФ-1 и других ростовых факторов. При отсутствии этой блокады факторы роста запускают пролиферативные процессы, результатом которых является гиперплазия тироцитов. Последняя запускает цепь последовательных гиперпластических процессов и соматических мутаций в тироцитах, итогом которых является формирование функциональной автономии щитовидной железы. Ростовые факторы обладают выраженной митогенной активностью и являются промоторными факторами канцерогенеза, поэтому одновременно с их усиленной продукцией возникает активация р53 — важнейшего антионкогена [6]. Уровень белка р53 возрастает и останавливает клетки в фазе С-0 клеточного цикла, что позволяет ДНК восстанавливаться, блокируя передачу мутантного гена дочерним клеткам. Увеличение экспрессии р53, инициированное провоспалительной гиперцитокинемией, свидетельствует об ответе противоопухолевого клеточного иммунитета на увеличение пролифе-
ративной активности. Однако за антиканцерогенную защиту организм расплачивается преждевременным старением. Таким образом, выявленное положительно коррелирующее с темпом старения превышение концентрации провоспа-лительного цитокина ИЛ-8 и индуктора апопто-за — белка р53 у лиц с эутиреоидным зобом по сравнению с другими группами, дает основание считать, что кроме производственных факторов вклад в преждевременное старение вносит непосредственно патология щитовидной железы. В свете полученных данных возможный механизм преждевременного старения лиц с эутиреоидным зобом, занятых на ГДА, представляется следующим образом. Производственные тиоционаты вызывают относительный дефицит йода в щитовидной железе, что приводит к усиленной продукции ростовых факторов, одновременно с этим уменьшается содержание ИЛ-10, вследствие чего возрастает концентрация ИЛ-8, увеличивается экспрессия р53 и запускается апоптоз, лежащий в основе клеточного старения.
ВЫВОДЫ
1. Эутиреоидный зоб сопровождается повышением концентрации индуктора апоптоза — белка р53 и вносит вклад в развитие преждевременного старения лиц, занятых на ГДА.
2. Отрицательные корреляционные связи между оппозиционными про- и противовоспалительными цитокиновыми пулами свидетельствуют о дисбалансе в системе иммунитета лиц, занятых на ГДА.
ЛИТЕРАТУРА
1. Абдрашитова А.Т., Панова Т.Н., Белолапенко И.А. Особенности цитокинового статуса и процессов апоптоза под влиянием комбинированного действия производственных факторов газодобывающего предприятия // Успехи геронтол. 2011. Т. 24. № 1. С. 147-153.
2. Бадалова М.С. Заболевания щитовидной железы у работников АГПЗ // Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Астрахань, 2007. 20 с.
3. Геронтология и гериатрия, 1984. Ежегодник: биологический возраст, наследственность и старение. Под ред. Д.Ф. Чеботарева. Киев, 1984. С. 110.
4. Симбирцев А.С. Цитокины — новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. 2002. Т. 1. № 1. С. 9—16.
5. Фадеев В.В. Обзор литературы. Эутиреоидный зоб: патогенез, диагностика, лечение // Клин. тиреодол. 2003. Т. 1. № 1. С. 3—13.
6. Ярилин А.А. Апоптоз: природа феномена и его роль в норме и при патологии. Актуальные проблемы патофизиологии. Под ред. Б.Б. Мороза. М.: Медицина. 2001. С. 13—56.
Поступила 25.06.2011
