CC BY
18акинзео: простое решение сложной проблемы (новая высокоэффективная стратегия комбинированной антиэметической терапии)
С.Г. Багрова1, Е.В. Артамонова1' 2 3 1 Национальный медицинский центр онкологии им. Н.Н. Блохина 2 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова
3 Московский областной научно-исследовательский институт им. М. Ф. Владимирского
Адрес для переписки:
Багрова Светлана Геннадьевна, s.bagrova@mail.ru Ключевые слова:
тошнота и рвота, антиэметические препараты, фиксированная комбинация, нетупитант, палоносетрон, Акинзео
Для цитирования:
Багрова С.Г., Артамонова Е.В. Акинзео: простое решение сложной проблемы (новая высокоэффективная стратегия комбинированной антиэметической терапии). Фармакология & Фармакотерапия. 2023; 2: 50-60. БО! 10.46393/27132129_2023_2_50
Резюме
Несмотря на прогресс в лекарственном лечении онкологических заболеваний, достигнутый за последние десятилетия, тошнота и рвота продолжают оставаться наиболее значимыми побочными эффектами для пациентов, получающих цитостатическую терапию. Именно поэтому проведение успешной противорвотной (антиэметической) терапии является неотъемлемой составляющей любого цитостатического лечения. В статье рассмотрены преимущества препарата Акинзео - комплексного проти-ворвотного средства, содержащего фиксированную комбинацию двух антиэметических препаратов с различными механизмами действия. Входящие в состав Акинзео высокоселективный антагонист NKl-рецепторов нетупитант (300 мг) и антагонист 5-НТ3-рецепторов палоносетрон (0,5 мг) блокируют сразу два основных пути развития тошноты и рвоты. Приводятся результаты рандомизированных клинических исследований, а также данные реальной клинической практики, подтверждающие целесообразность использования Акинзео у пациентов, получающих высоко- и умеренно эметогенную химиотерапию.
akinzeo: a simple solution to a complex problem (a new highly effective strategy for combined antiemetic therapy)
S.G. Bagrova1, E.V. Artamonova1' 2 3 1 N.N. Blokhin National Medical Center of Oncology 2 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University 3 M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research Institute
For correspondence:
Svetlana G. Bagrova, s.bagrova@mail.ru:
Key words:
nausea and vomiting, antiemetics, fixed combination, netupitant, palonosetron, Akinzeo
For citation:
Bagrova S.G., Artamonova E.V. Akinzeo: a simple solution to a complex problem (a new highly effective strategy for combined antiemetic therapy). Pharmacology & Pharmacotherapy. 2023; 2: 50-60. DOI 10.46393/27132129_2023_2_50
Summary
Despite advances in cancer drug treatment over the past decades, nausea and vomiting continue to be the most significant side effects for patients receiving cytotoxic therapy. That is why successful antiemetic (antiemetic) therapy is an integral part of any cytostatic treatment. The article discusses the advantages of Akinzeo, a complex antiemetic containing a fixed combination of two antiemetic drugs with different mechanisms of action. The highly selective NK1 receptor antagonist netupitant (300 mg) and the 5-HT3 receptor antagonist palonosetron (0.5 mg), which are part of Akinzeo, block two main pathways for the development of nausea and vomiting at once. The results of randomized clinical trials are presented, as well as data from real clinical practice, confirming the feasibility of using Akinzeo in patients receiving highly and moderately emetogenic chemotherapy.
Несмотря на прогресс в лекарственном лечении, достигнутый за последние десятилетия, тошнота и рвота в течение длительного времени были наиболее значимыми побочными эффектами для пациентов, получающих цитостатическую терапию. Так, в 1983 г. при опросе онкологических больных тошнота и рвота были названы пациентами как первый и второй по значимости побочные эффекты специфического противоопухолевого лекарственного лечения. Это потребовало начать углубленные исследования в данной области, и к 2002 г. оптимизация противорвотной терапии позволила удалить тошноту и рвоту из десятки наиболее значимых с точки зрения пациента проблем. Такого прогресса удалось достичь благодаря расшифровке механизмов развития тошноты и рвоты, созданию целого арсенала различных ан-тиэметиков, а также за счет выработки и соблюдения стандартов современной противорвотной терапии.
Тем не менее тошнота и рвота продолжают восприниматься пациентами как наиболее тягостное осложнение лечения, и до 10% больных отказываются от химиотерапии (ХТ) или прерывают ее преждевременно именно из-за развития этих нежелательных явлений (НЯ). Тошнота и рвота значительно ухудшают качество жизни больного и снижают его эмоциональный статус. Следствием тошноты и рвоты являются недостаточное питание, обезвоживание, нарушение водно-электролитного баланса. Кроме снижения качества жизни, тошнота и рвота могут приводить и к вполне «объективным» проблемам: невозможности приема пероральных медикаментов, обезвоживанию, желудочным кровотечениям и т.д.
Именно поэтому проведение успешной про-тиворвотной (антиэметической) терапии является неотъемлемой и важной составляющей любого ци-тостатического лечения. Профессиональные сообщества онкологов уделяют пристальное внимание этой проблеме. С конца 1990-х гг. ряд международных научных онкологических сообществ и организаций (ASCO, ESMO, MASCC, NCCN и др.) регулярно обновляют клинические рекомендации для оптимизации противорвотной терапии, подчеркивая большое значение информированности врачей о наилучших режимах этого лечения [1-4].
Патогенез тошноты и рвоты
Ключевую роль в патогенезе острой тошноты и рвоты играют рецепторы 5-гидрокситриптамина (серотонина) 3-го типа (5-НТ3-рецепторы). Нейроме-диатор серотонин высвобождается вследствие воздействия эметогенных субстанций (цитостатики, их метаболиты, биологически активные вещества и продукты распада тканей) из энтерохромаффинных клеток слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Серотонин воздействует на 5-НТ3-ре-цепторы, большинство которых локализуется
в центральных структурах мозга, на блуждающем нерве и нейронах ЖКТ, а импульсы от них посредством ряда медиаторов передаются в рвотный центр, расположенный в центральной нервной системе, что и вызывает развитие тошноты и рвоты. В патогенезе тошноты и рвоты задействованы также 5-НТ4 допа-миновые рецепторы [5-7].
Определенную роль в развитии рвоты (особенно отсроченной) играет нейрокинин - субстанция Р, которая реализует свой эметогенный эффект при связывании с тахикиновыми МК-рецепторами 1-го типа (N0), расположенными в области ретикулярной формации [8].
Также у пациентов, испытывающих тошноту и рвоту после ХТ, значительно нарастает уровень ар-гинин-вазопрессина, способность снижать который, возможно, лежит в основе противорвотного эффекта кортикостероидов. Известно, что ряд цитостати-ков способны изменять вкусовые и обонятельные ощущения, что также может служить причиной развития тошноты и рвоты [8-10].
Кроме того, в патогенез развития таких осложнений вовлечена и высшая нервная деятельность, поэтому неадекватное противорвотное прикрытие при предшествующих курсах ХТ является одним из основных факторов развития предшествующей рвоты, или рвоты «ожидания» (по типу условного рефлекса). Как показали исследования, риск тошноты увеличивается в шесть раз в последующих циклах, если плохо контролируется в первом цикле, а оптимальная профилактика перед началом ХТ имеет решающее значение [11, 12].
Помимо применения цитостатиков, причинами тошноты и рвоты у онкологических пациентов также могут быть метастатическое поражение головного мозга, метаболические нарушения вследствие поражения печени или распада опухоли, язвенные процессы в ЖКТ, кишечная непроходимость, прием лекарственных препаратов (нестероидных противовоспалительных средств, опиатов, антибиотиков, антикоагулянтов, антихо-линергических средств и др.).
Эметогенность
Под эметогенностью понимается способность препарата вызывать рвоту в отсутствие адекватной противорвотной терапии. В зависимости от риска развития тошноты и рвоты на фоне лечения все противоопухолевые препараты разделяются на четыре класса: высоко-, умеренно, низко- и минимально эметогенные, то есть обладающие риском возникновения тошноты > 90%, 30-90%, 10-30% и менее 10% соответственно. Такое разделение было впервые предложено Щ. НезкеШ и соавт. в 1997 г., эта классификация широко используется в настоящее время и постепенно расширяется по мере появления новых противоопухолевых препаратов (табл. 1) [1, 4, 12, 13].
Таблица 1. Эметогенный потенциал противоопухолевых препаратов. Рекомендации MASCC 2019/ESMO 2016, ASCO 2018
Уровень эметогенности Противоопухолевые препараты для внутривенного введения Противоопухолевые препараты для приема внутрь
Высокий Антрациклин/циклофосфамид (у больных раком молочной железы) Гексаметилмеламин
(рвота у 90% пациентов и более) Дакарбазин Кармустин > 250 мг/м2 Стрептозоцин Циклофосфамид > 1500 мг/м2 Цисплатин Карбоплатин АиС > 4 Доксорубицин > 60 мг/м2 Ифосфамид > 2000 мг/м2 (одна доза) Эпирубицин > 90 мг/м2 Блеомицин/этопозид/цисплатин Прокарбазин
Умеренный Азацитидин Босутиниб
(рвота у 30-90% пациентов) Алемтузумаб Винорельбин
Бендамустин Иматиниб
Даунорубицин Кризотиниб
Доксорубицин < 60 мг/м2 Ленватиниб
Идарубицин Темозоломид
Интерферон альфа > 10 млн МЕ/м2 Церитиниб
Иринотекан Циклофосфамид
Ифосфамид < 2000 мг/м2 (одна доза) Олапариб
Карбоплатин АиС < 4 Этопозид
Кармустин < 250 мг/м2 Кабозантиниб
Метотрексат > 250 мг/м2
Оксалиплатин
Темозоломид
Тиотепа
Трабектедин
Циклофосфамид < 1500 мг/м2
Цитарабин > 200 мг/м2
Эпирубицин < 90 мг/м2
Низкий Атезолизумаб Акситиниб
(рвота у 10-30% пациентов) Афлиберцепт Афатиниб
Блинатумумаб Вандетаниб
Бортезомиб Венетоклакс
Брентуксимаб Вориностат
Винфлунин Дабрафениб
Гемцитабин Дазатиниб
Доксорубицин пегилированный липосомальный Ибрутиниб
Доцетаксел Иксазомиб
Иксабепилон Капецитабин
Ипилимумаб Кобиметиниб
Кабазитаксел Лапатиниб
Карфилзомиб Леналидомид
Катумаксумаб Нилотиниб
Метотрексат > 50 мг/м2, но < 250 мг/м2 Осимертиниб
Митоксантрон Пазопаниб
Митомицин Палбоциклиб
Наб-паклитаксел Панобиностат
Паклитаксел Регорафениб
Панитумумаб Сунитиниб
Пеметрексед Тегафур/урацил
Пертузумаб Траметиниб
Темсиролимус Флударабин
Топотекан Эверолимус
Трастузумаб-эмтанзин Иделалисиб
Цетуксимаб Талидомид
Цитарабин 100-200 мг/м2 Понатиниб
Элотузумаб
Эрибулин
Этопозид
5-фторурацил
Белиностат
Минимальный (<10% больных) Бевацизумаб Вемурафениб
Блеомицин Висмодегиб
Бусульфан Гефитиниб
Винбластин Гидроксиуреа
Винкристин Мелфалан
Винорельбин Метотрексат
Даратумумаб Помалидомид
Кладрибин Руксолитиниб
Ниволумаб Сорафениб
Офатумумаб Хлорамбуцил
Пембролизумаб Эрлотиниб
Пиксантрон 6-тиогуанин
Рамуцирумаб L-фенилаланин мустард
Ритуксимаб
Трастузумаб
Флударабин
2-хлордезоксиаденозин праларексат
Эметогенность комбинированного режима химиотерапии определяется, как правило, препаратом, обладающим наибольшим эметогенным потенциалом. Каждый умеренно эметогенный препарат (30-90% риска развития тошноты/рвоты), входящий в состав комбинации, увеличивает ее общую эметогенность на один уровень. Необходимо отметить, что эметогенность препарата характеризует не только сам риск возникновения тошноты и рвоты, но и степень выраженности этих осложнений.
По времени возникновения тошнота и рвота, развившиеся в первые 24 часа после введения ци-тостатиков, классифицируются как острые, в более поздние эпизоды - как отсроченные. Данное разграничение обусловлено различными механизмами возникновения острой и отсроченной рвоты и, соответственно, требует различных подходов к профилактике и лечению. Предшествующая тошнота и рвота (тошнота и рвота «ожидания») представляет условно-рефлекторную реакцию, наблюдаемую до введения цитостатиков.
Антиэметическая терапия
Основные принципы современной противо-рвотной терапии предусматривают:
• обязательность приема антиэметиков до начала введения первого цитостатика;
• применение наиболее эффективных проти-ворвотных комбинаций в адекватных дозах;
• соблюдение адекватной продолжительности терапии и интервалов между приемами анти-эметиков;
• мониторинг и коррекцию антиэметической терапии на протяжении всего периода лечения пациента.
Современные рекомендации единогласно требуют применения многокомпонентных схем профилактики тошноты и рвоты с включением антагонистов NK1- и 5-НТ3-рецепторов, а также глю-кокортикостероидов для каждого пациента, получающего высокоэметогенную ХТ [1, 14].
В настоящее время используют следующие селективные 5-НТ3-рецепторам антагонисты: гра-нисетрон (Китрил), ондансетрон (Зофран, Эмесет, Латран), трописетрон (Навобан, Тропиндол), палоносетрон (Оницит). Учитывая, что в эквивалентных дозах все антиэметики из группы антагонистов 5-НТ3-рецепторов одинаково эффективны, оптимальным считается выбор наиболее дешевого и простого в применении препарата. Антагонисты 5-НТ3-рецепторов должны вводиться один раз в сутки, так как преимущества более частого или продленного введения не доказаны. Побочные эффекты этого класса препаратов (транзиторное повышение уровня трансаминаз, запоры и головная боль) обычно слабо выражены и не требуют лечения. Увеличение дозы свыше рекомендованной не приводит
к нарастанию противорвотного эффекта, и препараты должны использоваться в минимальной рекомендованной дозе [1, 2, 7, 14].
В 2016 г. A.C. Tricco и соавт. опубликовали ме-таанализ данных из полнотекстовых статей, касающихся исследований эффективности и безопасности разных противорвотных средств - антагонистов 5-НТ3-рецепторов (доласетрон, гранисетрон, ондансетрон, палоносетрон, трописетрон), проведенных с 1985 по 2015 г. [15]. Обобщены данные 299 исследований, включающих 58 412 пациентов, как взрослых, так и детей (8,4%), которым на фоне ХТ назначались антагонисты серотониновых (5-НТ3) рецепторов отдельно или в сочетании со стероидами. Также учитывалось добавление метоклопрамида, хлорпромазина. Ни в одном из исследований не сообщалось об опасности активного лечения по сравнению с плацебо. Эффективность в предотвращении тошноты и рвоты по сравнению с контролем достоверно доказана во всех исследуемых группах. Все агенты значительно превосходили плацебо. Наилучшими агентами, снижающими риск возникновения тяжелой рвоты, по данным метаанализа, стали ондансетрон и рамосетрон.
В плане риска развития аритмии (три рандомизированных контролируемых исследования (РКИ), 627 взрослых) и связанной с ней смертности (восемь исследований, 4823 взрослых) статистически значимых различий между препаратами не наблюдалось. Риск удлинения интервала QTc оказался значительно большим для комбинации доласетрон + дексамета-зон по сравнению с комбинацией ондансетрон + дек-саметазон (четыре РКИ, 3358 детей и взрослых, отношение шансов 2,94, 95% доверительный интервал (ДИ) 2,13-4,17). Согласно результатам кумулятивной ранговой кривой, комбинация палоносетрон + стероид была признана самым безопасным и эффективным средством.
Добавление кортикостероидов к антагонистам 5-НТ3-рецепторов приводит к значительному увеличению противорвотного эффекта последних. Точный механизм антиэметогенного эффекта глюкокортико-стероидов в настоящее время неизвестен. Есть данные, что они уменьшают проницаемость гематоэнцефали-ческого барьера, стабилизируют клеточные мембраны и могут снижать чувствительность клеток центральной нервной системы к различным эметогенным субстанциям [5]. В 1981 г. Aapro и соавт. доказали наличие выраженной противорвотной активности дексаметазо-на. В настоящее время признано, что кортикостероиды следует дополнительно назначать в любом случае, когда необходимо назначение антагонистов 5-НТ3-рецеп-торов. В связи с минимальной минералокортикоидной активностью в качестве антиэметика наиболее широко используют дексаметазон. С противорвотной целью кортикостероиды используют коротким курсом, что делает развитие их побочных эффектов маловероятным [9-12].
/Тошнота и рвота продолжают оставаться наиболее значимыми побочными эффектами противоопухолевого лечения. Современные подходы диктуют необходимость создания антиэметических препаратов, обладающих высокой эффективностью и удобством применения, позволяющих соблюдать комплаентность и сохранять качество жизни пациентов, получающих цитостатическую химиотерапию а
Критерием эффективности противорвотной терапии является полное отсутствие рвоты и тошноты в течение 24 часов (период развития острой рвоты) с момента введения противоопухолевых препаратов. Результаты исследований свидетельствуют о том, что при соблюдении необходимой дозы эффективность пероральных и внутривенных форм препаратов одинакова. В связи с этим современные подходы диктуют необходимость создания препаратов, обладающих высокой эффективностью и удобством применения, позволяющих соблюдать ком-плаентность и сохранять качество жизни больных, что в конечном итоге способствует адекватному проведению химиотерапии и улучшению результатов лечения в целом.
Таким современным антиэметиком с комплексным механизмом действия является Акинзео - комбинированный препарат, включающий нетупитант (селективный антагонист рецепторов нейрокинина-1 (NK1) субстанции Р) и палоносетрон (высокоселективный антагонист рецепторов 5-НТ3). Оба средства содержатся в одной капсуле.
В 2014 г. Агентство по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) одобрило комбинацию нетупитанта и палоносе-трона (NEPA) для лечения тошноты и рвоты, индуцированных ХТ. Основанием для одобрения FDA стали результаты двух РКИ, в которых 1720 пациентов, получавших ХТ, были распределены в группу комбинированного лечения NEPA или в группу только палоносетрона [16, 17].
Когорта высокоэметогенной ХТ состояла из пациентов, получающих цисплатин в дозе не менее 75 мг/м2. Эффективность однократной дозы NEPA (300 + 0,5 мг) (n = 135) сравнили с эффективностью палоносетрона в дозе 0,5 мг однократно (n = 135). В обеих группах дополнительно назначался дексаметазон 12 мг в первый день
Таблица 2. Частота ответа на противорвотную терапию (полное купирование тошноты и рвоты), %
Рвота, фаза Нетупитант + Палоносетрон
палоносетрон
Острая 98,5 89,7
Отсроченная 90,4 80,1
Все 89,6 76,5
и по 8 мг во второй - четвертый дни. Эффективностью считалась полная ремиссия (отсутствие позывов к рвоте и необходимости в лекарственной терапии) в течение 120 часов после начала курса ХТ. В результате полный эффект нового комбинированного препарата в общей фазе наблюдения составил 89,6%, что значительно превышает эффективность палоносетрона - 76,5% (табл. 2).
Отмеченные побочные эффекты комбинированной терапии включали головную боль, астению, утомляемость, диспепсию и запоры.
В другом РКИ эффективность и безопасность однократной пероральной дозы МЕРА (300 + 0,5 мг) сравнивали с однократной дозой палоносетрона 0,5 мг у пациентов, получающих умеренно эметогенную ХТ. Всего в исследовании приняли участие 1450 пациентов (725 получали комбинацию нетупитант + палоносетрон, 725 - палоносетрон). 1438 (98,8%) пациентов получили первый цикл ХТ антрациклинами и циклофосфами-дом. В начале исследования этот режим ХТ был признан умеренно эметогенным. В последующем такая ХТ стала считаться высокоэметогенной. Все пациенты получали однократные дозы дексаметазона в день лечения.
После завершения первого цикла пациентам было предложено продолжить участие в исследовании на последующих курсах, и 1286 (84,4%) человек приняли участие в многоцикловом исследовании. Основным критерием эффективности была доля полного ответа в отсроченной фазе (25-120 часов после начала ХТ).
Завершили многоцикловое исследование 907 (62,3%) пациентов, максимальное количество циклов - 8. Абсолютный выигрыш в предотвращении отсроченной тошноты и рвоты достоверно чаще имели пациенты, получающие комбинированный препарат, -76,9% по сравнению с 69,5% при приеме одного палоно-сетрона. За 120-часовой период наблюдения полное отсутствие рвоты также было выше в группе МЕРА: 74,3% в сравнении с 66,6% в группе палоносетрона.
Качество жизни оценивалось с помощью опросника функциональной активности БЫЕ. Доля пациентов с хорошим качеством повседневной жизни была на 6,3% выше (р = 0,005) в группе получавших комбинацию МЕРА (78,5%), чем в группе получавших палоносетрон (72,1%).
Схожие результаты были получены при проведении мультициклового РКИ у пациентов, получавших высоко- или умеренно эметогенную ХТ, где NEPA сравнивали со схожим противорвотным режимом антагонистов рецепторов 5-НТ3 и NK1 [18]. В исследование было включено 413 больных, которые получили режимы ХТ на основе карбоплатина, цисплатина, оксалиплатина и доксорубицина. Для антиэметического лечения они были рандомизированы в соотношении 3:1 для получения комбинации нетупитант + палоносетрон (n = 309) или апрепитант + палоносетрон (n = 104).
Средний возраст пациентов составил 58 лет, 37,5% имели рак легкого. Всего проведен 1961 цикл ХТ, 75,3% больных завершили более четырех курсов лечения в запланированном режиме. Высокая эффективность и безопасность NEPA сохранялись на протяжении всех циклов лечения. Частота полного ответа была высокой на протяжении всех четырех циклов ХТ в обеих группах. Эффективность NEPA в предотвращении острой рвоты варьировала от 92,9 до 96,6%, отсроченной - от 83,2 до 91,5%.
Суммарный анализ показал, что однократный прием комбинированного препарата NEPA позволил полностью защитить пациентов от тошноты и рвоты на протяжении четырех циклов высоко- и умеренно эметогенной ХТ в 80,6-90,7% случаев. Сравниваемый трехдневный противорвотный режим апрепитант + палоносетрон обеспечил полный эффект в 77,7-87,7% случаев (рис. 1).
Исследование L. Zhang (2018) стало первым анализом, позволяющим напрямую сравнить комбинацию NEPA (нетупинат + палоносетрон) с апре-питантом/гранисетроном. Основной целью этого рандомизированного двойного слепого рандомизированного исследования III фазы, проведенного в странах Азии (Китай, Таиланд), было доказать, что однодневный режим NEPA является не менее эффективным, чем трехдневный профилактический режим апрепитант/гранисетрон [19]. В исследование включены больные преимущественно раком легкого (60%), а также опухолями головы и шеи в статусе ECOG 0-2, которым впервые была назначена высо-коэметогенная ХТ на основе цисплатина. Критериями исключения были значимая сердечная патология и наличие рвоты в период до 24 часов до начала ХТ. Основным критерием эффективности была частота полного ответа (отсутствие рвоты/необходимости назначения дополнительных лекарств) в течение первых 120 часов. Помимо этого, оценивалось отсутствие рвоты и выраженной тошноты, а также необходимость назначения дополнительных лекарств на протяжении всего лечения.
Режимы антиэметической терапии были следующими: в первой группе пациенты получали NEPA (нетупитант 300 мг + палоносетрон 0,5 мг) + дексаметазон 12 мг р.о. в первый день; далее во 2-4-й дни по 8 мг дексаметазона внутрь ежедневно; во второй группе в первый день лечения больные
100 -,
80 -
60 -
40 -
20 -
NEPA APR + PALO 91,5
Первый цикл 309 103
Второй цикл 280 96
Третий цикл 259 90
NEPA, n
APR + PALO, n
Примечание. NEPA - нетупитант + палоносетрон, APR + PALO -апрепитант + палоносетрон.
Рис. 1. Полный эффект в отношении контроля тошноты и рвоты на протяжении всего периода лечения. Комплексный анализ
Четвертый цикл 233
81
NEPA + DEX (n = 412) APR/GRAN + DEX (n = 416)
100 -| 90 -% 8070: 605040302010 -0
84,5
87,0
Острая (0-24 ч)
Отсроченная (25-120 ч)
Разница рисков (95% ДИ)
NEPA - -2,5%
APR/GRAN (-7,2%, 2,3%)
3,7% 1,5%
(-2,1%, 9,5%) (-4,5%, 7,5°%)
Граница не меньшей эффективности -10%
Примечание. NEPA - нетупитант + палоносетрон, DEX - дексаметазон, APR/GRAN - апрепитант/гранисетрон.
Рис. 2. Частота полного контроля тошноты и рвоты при сравнении комбинаций NEPA+дексаметазон и апрепитант + гранисетрон + дексаметазон
принимали 125 мг апрепитанта, им вводился гранисетрон 3 мг в/в + дексаметазон 12 мг р.о.; в последующие второй и третий дни - пероральный прием 80 мг апрепитанта и 8 мг дексаметазона, в четвертый день - дексаметазон 8 мг.
Средняя доза цисплатина в сравниваемых группах была одинаковой: 72 мг/м2 в первой и 73 мг/м2 во второй. В составе используемых схем ХТ в равной степени присутствовали гемцитабин, пеметрексед, доцетаксел, этопозид. В общей сложности было проанализированы результаты лечения 828 больных. Большинство из них (71%) были мужчины. Медиана возраста составила 54,5 года. Практически у всех участников общесоматический статус по шкале БСОО составил 0-1.
0
tw£ онкология/oncology
Согласно полученным результатам, режим NEPA оказался не менее эффективным, чем контрольный режим: частота полного ответа составила 73,8 и 72,4% соответственно (95% ДИ 4,5-7,5%) (рис. 2).
Аналогичными были результаты, касающиеся частоты отсутствия рвоты (75,0 и 74,0% соответственно; 95% ДИ 4,8-6,9%) и выраженной тошноты (75,7 и 70,4% соответственно; 95% ДИ 0,6-11,4%). В группе NEPA большее число больных не нуждались в дополнительном лечении (96,6 и 93,5% соответственно; 95% ДИ 0,2-6,1%). Профиль безопасности режима NEPA был схож с контрольным антиэмети-ческим режимом: наиболее частыми жалобами стали запор (8% в группе NEPA и 6,3% в группе апрепитан-та/гранисетрона) и икота (2,7 и 1,4% соответственно). Степень данных НЯ не превышала 1-2.
Данные о высокой эффективности, хорошей переносимости и существенных преимуществах в удобстве применения нового комбинированно-
NEPA (n = 188) Апрепитант (n = 185)
100 -, 90 -% 8070: 605040302010 -0
90,4
85,9
Острая (0-24 ч)
Разница рисков (95% ДИ)
NEPA - 5,4%
апрепитант (-5,5%, 16,3%)
Отсроченная (> 25-120 ч)
2,6% -3,4%, 8,6%)
Рис. 3. Частота полного ответа в общей популяции
9,2% (-2,3%, 20,7%)
Граница не меньшей эффективности -10%
NEPA Апрепитант
100 -, 90 -
80 -70 -
60 -50 -
40 -30 -
20 -10 -
Острая Отсроченная Всего Острая Отсроченная Всего (0-24 ч) (> 25-120 ч) (0-120 ч) (0-24 ч) (> 25-120 ч) (0-120 ч)
ХТ по схеме АС
Другие режимы ХТ
Рис. 4. Эффективность противорвотных режимов при высоко- и умеренно эметогенной ХТ
го препарата Акинзео, полученные в РКИ, были подтверждены и в широких наблюдательных программах реальной клинической практики. Так, французское наблюдательное исследование, опубликованное в 2021 г. Ь. 7е1ек и соавт., ставило своей целью сравнить эффективность и безопасность антиэметических режимов МЕРА и апрепитанта у пациентов, получающих умеренно эметогенную ХТ [20]. МЕРА применялся однократно перораль-но примерно за один час до химиотерапии только в первый день, в то время как пероральный апре-питант в дозе 125 мг - за один час до химиотерапии, а также по 80 мг на второй и третий дни. Также внутривенно вводился ондансетрон 8 мг в первый день. Прием дексаметазона (8 мг в день) должен был быть продолжен во второй - четвертый дни в обеих группах.
Рандомизированы 430 пациентов, по 215 в каждую группу. 78 больных из группы МЕРА и 84 пациента из группы апрепитант + ондансетрон получали ХТ по схеме АС, остальные - другие режимы на основе карбоплатина, оксалиплатина, иринотекана.
Первичной конечной точкой был полный ответ, определяемый как отсутствие эпизода рвоты и применения неотложной помощи во время общей фазы лечения (0-120 часов). Вторичными конечными точками стали частота полного ответа в острой (0-24 часа) и отсроченной (более 24-120 часов) фазах лечения.
Выигрыш в общей популяции получили пациенты, применявшие МЕРА: полный эффект предупреждения рвоты достиг 64,9% по сравнению с режимом апрепитант + ондансетрон - 54,1%. Разница > 10% считается клинически значимой (рис. 3).
В подгрупповых анализах МЕРА также показал не меньшую эффективность в сравнении с апре-питантом в предупреждении тошноты и рвоты (как острой, так и отсроченной) (рис. 4).
Кроме того, это исследование не только показало, что однократная доза перорального МЕРА плюс дексаметазон была такой же эффективной, как трехдневный режим апрепитанта, но и выявило явное преимущество МЕРА (> 10%) у больных, получающих не-АС-содержащую ХТ.
Еще одно крупное сравнительное исследование, проведенное в 162 центрах Германии, обобщило результаты лечения 2173 больных с различными солидными опухолями и гемобластозами, которые получали курсовое лечение в стационарных и амбулаторных условиях [21]. Средний возраст составил 58 лет, общее состояние по шкале ЕСОС 0-1 имели 94% больных. 85% исследуемой популяции были женщины; у 66% был рак молочной железы, у 25% -метастатический процесс. 91% больных получали однодневный режим ХТ.
По степени эметогенности режимы распределились следующим образом: 65% - схемы высо-
0
коэметогенного лечения (доксорубицин + цикло-фосфан - 88%, цисплатин - 12%), 35% - средней степени (карбоплатин - 53%, оксалиплатин - 21%, другое - 25%). Все больные получали однократную дозу Акинзео внутрь за один час до введения цито-статиков и 12 мг дексаметазона. Во второй - четвертый дни пациенты принимали по 8 мг дексаметазо-на в сутки.
Основной задачей исследования была оценка качества жизни пациентов. Измерение проводилось при помощи анкетирования, которое пациенты проходили с первого по пятый день для однодневной ХТ и с первого по шестой день для двухдневной ХТ. Пациентов просили ответить на 18 вопросов, связанных с влиянием лечения на повседневную жизнь, с использованием визуальной аналоговой шкалы от 1 до 7 баллов. Также оценивались мнение врачей относительно частоты и тяжести тошноты и рвоты до и после ХТ по четырехбалльной шкале, необходимость применения препаратов неотложной помощи и их характер.
Частота полного ответа на цикле 1 (отсутствие рвоты и неотложной помощи) достигла 89% в острой фазе (0-24 часа), 87% в отсроченной фазе (25-120 часов) и 83% в общем периоде (0-120 часов) (рис. 5). Схожая тенденция сохранялась и при проведении последующих циклов ХТ. За весь период лечения большинство пациентов сообщали об отсутствии рвоты (94%), а полное отсутствие тошноты составило 67%. Дополнительное медикаментозное лечение потребовалось 7,5, 10 и 13% пациентов в острой, отсроченной и общей фазах соответственно.
Большинство врачей (> 89%) и пациентов (> 86%) оценили эффективность как «очень хорошую» или «хорошую» во время всех трех циклов ХТ (рис. 6).
Анализ НЯ показал низкую частоту побочных эффектов (29% за весь период наблюдения). Из них связанные с препаратом НЯ составили 7,3%; основными жалобами были слабость (3%), запор (2,9%), бессонница (1,6%). Летальных исходов не отмечено.
Таким образом, это исследование в условиях рутинной клинической практики подтвердило высокую эффективность профилактического применения МЕРА в сочетании с дексаметазоном в предотвращении индуцированной цитостатиче-ским лечением тошноты у пациентов, ранее не получавших ХТ. МЕРА обеспечивает хорошее качество жизни и является таким же безопасным в реальных условиях, как и в основных клинических испытаниях.
Итальянские исследователи во главе с В.. Бе Биса в 2021 г. опубликовали свой опыт применения пероральной антиэметической терапии в период пандемии СОУГО-19 [22]. В оценку были включены пациенты с диссеминированным колоректаль-ным раком (п = 50) и раком поджелудочной желе-
зы (п = 50). Каждые две недели проводились циклы ХТ: в первой группе - БОББОХШ! + бевацизумаб, во второй - БОББШШОХ (всего до восьми циклов). В каждой из групп больные были рандомизирова-ны на однократный прием пероральной дозы ЫЕРА плюс 12 мг дексаметазона перед началом каждого курса лечения и применение антагонистов 5-НТ3-серотониновых рецепторов и антагонистов рецепторов ЫК1 при первых четырех курсах, с переходом на режим ЫЕРА + 12 мг дексаметазона в последующие четыре цикла.
Острый период Отсроченный период
Всего
100 -, 90 -80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 -
0 , ,
Первый цикл Второй цикл Третий цикл
Рис. 5. Частота полного ответа в остром (0-24 часа), отсроченном (25-120 часов) и общем (0-120 часов) периоде наблюдения
Очень хорошая
100 -, 90 -
80 -70 -
60 -50 -
40 -30 -
20 -10 -
34,5
51,4
34,5
54,1
35,3
51,7
Пациенты Врачи (п = 1939) (п = 2153) Первый цикл
35,6
Хорошая
36,0
54,2
Пациенты Врачи (п = 1892) (п = 2048) Второй цикл
52,3
36,9
54,7
Пациенты Врачи (п = 1728) (п = 1969) Третий цикл
Рис. 6. Переносимость NEPA по оценке пациентов и врачей
100-, 96,8
80 -
Всего Острая Отсроченная
88,6 89,5
60 -
40 -
20 -
0
Наивные
Предлеченные ЫК1-РА
Рис. 7. Контроль тошноты и рвоты в группе Р01_Р0Х1Р1 + бевацизумаб
0
В целом частота полного ответа составила 96,8% у ранее не леченных пациентов, получавших БОЬБОХ1В.1 + бевацизумаб, и 94,6% у пациентов, получавших БОЬБШШОХ. В острой и отсроченной фазах частота полного ответа оказалась равнозначной и достигла 92,8 и 94,2% в группе БОЬБОХ1В.1 + бевацизумаб, 96,2 и 94,6% в группе БОЬБШШОХ.
Контроль индуцированной тошноты у пациентов, уже предлеченных антагонистами 5-НТ3-ре-цепторов, достигался несколько реже: так, полный ответ составил 74,6% при применении режима БОЬБОХ1Ш + бевацизумаб и 75,8% при применении режима БОЬБШШОХ (рис. 7).
Полное предотвращение острой и отсроченной тошноты и рвоты также регистрировалось с меньшей частотой: 72,5 и 74,8% у пациентов с ко-лоректальным раком (БОЬБОХШ1 + бевацизумаб)
Всего Острая Отсроченная
NK1-RA
Рис. 8. Контроль тошноты и рвоты в группе FOLFIRINOX
и 75,2 и 74,6% у пациентов с раком поджелудочной железы (FOLFIRINOX) (рис. 8).
Таким образом, это исследование еще раз подтвердило терапевтические преимущества NEPA в лечении и профилактике тошноты, связанной с ХТ, как у наивных пациентов, так и у пациентов, ранее получавших антагонисты 5-HT3- и NKl-рецепторов. Кроме того, однократное применение антиэметического режима NEPA + дексаметазон является более безопасным и позволяет хорошо переносить высокоэметогенную терапию в условиях пандемии, сократив необходимость повторных визитов для проведения поддерживающей терапии в медицинском учреждении, что было сопряжено с риском заражения коронавирусом.
Представляет интерес проведенный в США в 2019 г. M. Botteman и соавт. фармакоэкономический анализ лечения тошноты и рвоты на фоне ХТ. Он основан на данных сравнительных исследований NEPA и других комбинаций на основе апрепитанта и антагонистов 5-НТ3-рецепторов [23]. Авторы проанализировали исходы лечения пациентов в течение пятидневного периода после проведения высокоэметогенной терапии из рандомизированного двойного слепого клинического исследования III фазы. Были учтены финансовые затраты, а также клинические преимущества схем с использованием NEPA (n = 412) по сравнению с комбинацией апрепитант + гра-нисетрон (n = 416). Группы сравнения были сопоставимы по демографическим показателям, статусу пациентов, типу опухоли и распространенности процесса: абсолютное большинство было представлено мужчинами 54 лет, со статусом ECOG 0-1 и диагнозом «рак легкого» (60%). Характеристика больных представлена в табл. 3.
Таблица 3. Характеристика пациентов, участвовавших в исследовании
Характеристика NEPA (n = 412) Aпрепитант + гранисетрон (n = 416) Всего (n = 828)
Возраст, средний (SD), годы 54,5 (9,59) 54,5 (10,24) 54,5 (9,91)
Пол
Мужской 291 (70,6%) 297 (71,4%) 588 (71,0%)
Женский 121 (29,4%) 119 (28,6%) 240 (29,0%)
Азиатская этническая принадлежность 412 (100,0%) 416 (100,0%) 828 (100,0%)
Статус по ECOG
0 175 (42,5%) 171 (41,1%) 346 (41,8%)
1 230 (55,8%) 236 (56,7%) 466 (56,3%)
2 7 (1,7%) 9 (2,2%) 16 (1,9%)
Тип рака
Рак легких 275 (66,7%) 267 (64,2%) 542 (65,5%)
Другой 137 (33,3%) 149 (35,8%) 286 (34,5%)
Метастазы
Да 176 (42,7%) 136 (32,7%) 312 (37,7%)
Нет 236 (57,3%) 280 (67,3%) 516 (62,3%)
/На сегодняшний день Акинзео является единственным доступным комплексным противорвотным средством, представляющим собой фиксированную комбинацию двух антиэметических препаратов с различными механизмами действия. Входящие в состав Акинзео высокоселективный антагонист NK1-рецепторов нетупитант (300 мг) и антагонист 5-HT3-рецепторов палоносетрон (0,5 мг) А блокируют сразу два основных пути развития тошноты и рвоты
Выводы исследователей: по сравнению с режимом апрепитант/гранисетрон использование МЕРА привело к значительному снижению общих затрат на одного пациента на 309 долл. (943 против 1252 долл.; 95% ДИ 4-626 долл.). Доля медицинских расходов оказалась ниже на 258 долл. (409 против 668 долл.; 95% ДИ 46-572 долл.). Это было связано не только с меньшим числом больных, испытавших тошноту/рвоту 2-й и более степени (4,1% по сравнению с 6,7%), но и с сокращением длительности этих жалоб: тошноту более трех дней в группе МЕРА испытывали на 4% меньше пациентов. Как следствие, прибегать к дополнительной помощи пришлось в 8,5% случаев при приеме МЕРА и в 12,3% - при комбинации апрепитант + гранисетрон. Расходы на сами исследуемые препараты при применении МЕРА были на 45 долл. меньше и составили 531 против 577 долл. в группе сравнения.
Этот первый в истории экономический анализ, сравнивающий противорвотные схемы на основе двух антагонистов МК1-рецепторов, показал, что комбинация МЕРА очень рентабельна (и фактически экономит средства) по сравнению со схемами на основе апрепитанта для профилактики индуцированной тошноты и рвоты. Реальная экономия может быть даже выше, так как анализ был сосредоточен только на первом цикле ХТ и не учитывал долгосрочное негативное влияние прекращения специфического лекарственного лечения из-за тошноты и рвоты.
Таким образом, проведенные РКИ подтвердили преимущества новой антиэметической стратегии - препарата Акинзео (нетупитант + палоно-сетрон) не только по сравнению с монотерапией антагонистом рецепторов 5-НТ3, но и по сравнению с комплексным режимом апрепитант + антагонист рецепторов 5-НТ3. Выраженная клиническая польза от назначения Акинзео отмечена при проведении и высоко-, и умеренно эметогенных режимов ХТ и касалась всех оцениваемых аспектов, включая эффективность (уровень и продолжительность контроля частоты и рвоты), удобство применения
(однократно по сравнению с трехдневным режимом апрепитант/гранисетрон) и финансовые критерии. Безопасность Акинзео была подтверждена в различных популяциях пациентов, о случаях нарушения сердечного ритма, связанных с препаратом, или других серьезных проявлениях токсичности не сообщалось.
Заключение
На сегодняшний день Акинзео является единственным доступным комплексным противо-рвотным средством, представляющим собой фиксированную комбинацию двух антиэметических препаратов с различными механизмами действия. Входящие в состав Акинзео высокоселективный антагонист МК1-рецепторов нетупитант (300 мг) и антагонист 5-НТ3-рецепторов палоносетрон (0,5 мг) блокируют сразу два основных пути развития тошноты и рвоты. Результаты РКИ, а также представленные данные реальной клинической практики, свидетельствующие о выраженной ан-тиэметической эффективности и хорошем качестве жизни в гетерогенной популяции онкологических больных, подтверждают целесообразность использования Акинзео у пациентов, получающих высоко- и умеренно эметогенную химиотерапию. Безопасность и хорошая переносимость противо-рвотной профилактики на основе МЕРА в условиях обычной клинической практики, а также простота и удобство применения способствуют соблюдению режима лечения. Пероральная форма и однократный прием делают препарат уникальным на сегодняшний день и могут предотвращать ошибки при лечении, особенно в случаях, когда пациентам необходимо принимать противорвотные средства дома. Это выгодно отличает Акинзео от более сложных схем антиэметической терапии предыдущего поколения.
Комбинация МЕРА весьма эффективна и способствует высокому уровню полного ответа как в острой, так и в отсроченной фазе. Это принципиально важно, так как именно адекватное про-
тиворвотное прикрытие в первом цикле лечения обеспечивает хорошую переносимость последующих курсов терапии.
Таким образом, полноценная антиэметиче-ская поддержка, обеспечивающая общую эффективность лечения, - залог успеха противоопухолевой лекарственной терапии, и Акинзео способен сыграть в этом важную роль.
Литература
1. Владимирова Л.Ю., Гладков О.А., Королева И.А. и др. Практические рекомендации по профилактике и лечению тошноты и рвоты у онкологических больных. Злокачественные опухоли. 2022; 12 (3 Suppl. 2-2): 26-39.
2. Королева И.А., Копп М.В. Профилактика тошноты и рвоты при проведении цитостатической терапии у взрослых. Фарматека. 2010; 6: 30-35.
3. Verna A., McDaniel R.W., Nausea D. Vomiting, and retching: complex problems in palliative care. Cancer J. Clin. 2001; 51: 232-248.
4. Румянцев А.А. Оланзапин в профилактике и лечении тошноты и рвоты у пациентов, получающих высокоэметогенную терапию: дис. ... канд. мед. наук. М., 2019.
5. Naylor R.J., Rudd J.A. Mechanisms of chemotherapy/ radiotherapy-induced emesis in animal models. Oncology. 1996; 53 (1): 8-17.
6. Rojas C., Raje M., Tsukamoto Т., Slusher B.S. Molecular mechanisms of 5-НТ3 and NK1 receptor antagonists in prevention of emesis. Eur. J. Pharmacol. 2014; 722: 26-37.
7. Navari R.M. Aapro M. Antiemetic prophylaxis for chemotherapy-induced nausea and vomiting. N. Eng. J. Med. 2016; 374 (14): 1356-1367.
8. Herrstedt J., Muss H.B., Warr D.G. et al. Efficacy and tolerability of aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and emesis over multiple cycles of moderately emetogenic chemotherapy. Cancer. 2005; 104 (7): 1548-1555.
9. Ioannidis J.P., Hesketh P.J., Lau J. Contribution of dex-amethasone to control of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a meta-analysis of randomized evidence. J. Clin. Oncol. 2000; 18 (19): 3409-3422.
10. Aapro M.S., Alberts D.S. High-dose dexamethasone for prevention of cisplatin-induced vomiting. Cancer Chemother. Pharmacol. 1981; 7 (1): 11-14.
11. Rapoport B.L. Delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting: pathogenesis, incidence, and current management. Front. Pharmacol. 2017; 08: 19.
12. Keating G.M. Netupitant/Palonosetron: a review in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Drugs. 2015; 75 (18): 2131-2141.
13. Hesketh P.J., Kris M.G., Grunberg S.M. et al. Proposal for classifying the acute emetogenicity of cancer chemotherapy. J. Clin. Oncol. 1997; 15 (1): 103109.
14. NCCN Guidelines for Antiemesis. URL: https://www. nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/antiemesis. pdf.
15. Tricco A.C., Blondal E., Veroniki A.A. et al. Comparative safety and effectiveness of serotonin receptor antagonists in patients undergoing chemotherapy: a systematic review and network meta-analysis. BMC Med. 2016; 14 (1): 216.
16. Gralla R.J., Bosnjak S.M., Hontsa A. et al. A phase III study evaluating the safety and efficacy of NEPA, a fixed-dose combination of netupitant and palonose-tron, for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting over repeated cycles of chemotherapy. Ann. Oncol. 2014; 25 (7): 1333-1339.
17. Hesketh P.J., Rossi G., Rizzi G. et al. Efficacy and safety of NEPA, an oral combination of netupitant and palon-osetron, for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following highly emetogenic chemotherapy: a randomized dose-ranging pivotal study. Ann. Oncol. 2014; 25 (7): 1340-1346.
18. Schwartzberg L., Karthaus M., Rossi G. et al. Fixed combination of oral NEPA (netupitant-palonosetron) for the prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving multiple cycles of chemotherapy: Efficacy data from 2 randomized, double-blind phase III studies. Cancer Med. 2019; 8 (5): 2064-2073.
19. Zhang L., Lu S., Feng J. et al. A randomized phase III study evaluating the efficacy of single-dose NEPA, a fixed antiemetic combination of netupitant and palo-nosetron, versus an aprepitant regimen for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) in patients receiving highly emetogenic chemotherapy (HEC). Ann. Oncol. 2018; 29 (2): 452-458.
20. Zelek L., Debourdeau P., Bourgeois H. et al. A pragmatic study evaluating NEPA versus aprepitant for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving moderately emetogenic chemotherapy. Oncologist. 2021; 26 (10): e1870-e1879.
21. Karthaus M., Oskay-Ozcelik G., Wülfing P. et al. Real-world evidence of NEPA, netupitant-palonosetron, in chemotherapy-induced nausea and vomiting prevention: effects on quality of life. Future Oncol. 2020; 16 (14): 939-953.
22. De Luca R., Volpe C., Mistretta O. et al. NEPA (net-upitant/palonosetron) for the antiemetic prophylaxis of nausea and vomiting induced by chemotherapy (CINV) with Folfirinox and Folfoxiri even during the COVID-19 pandemic: a real-life study. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2021; 25 (16): 5310-5317.
23. Botteman M., Nickel K., Corman S. et al. Cost-effectiveness of a fixed combination of netupitan and palonosetron (NEPA) relative to aprepitant plus granisetron (APR + GRAN) for prophylaxis of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV): a trial-based analysis. Support. Care Cancer. 2020; 28 (2): 857-866.
