CC BY
28
АКАДЕМИК АМН СССР Л.Ф. ЛАРИОНОВ -ПЕРВОПРОХОДЕЦ В ОБЛАСТИ ХИМИОТЕРАПИИ РАКА
А.М. Гарин
Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина РАМН
Бесспорно, что Леонид Федорович Ларионов является зачинателем направления «лекарственная терапия опухолей» в нашей стране.
Приглашение Леонида Федоровича в 50-х годах в Институт Экспериментальной Патологии и Терапии Рака навсегда определило главное своеобразие и отличие научной тематики этого института и его правопреемников - Института Экспериментальной и Клинической Онкологии, Всесоюзного Онкологического Центра и Российского Онкологического Центра РАМН от других онкологических учреждений нашей страны. Сутью этого своеобразия является лекарственный крен научной тематики и ее структурная и кадровая поддержка.
Леонид Федорович был первопроходцем в области химиотерапии рака. В то время в международном химиотерапевтическом портфеле были лишь мустар-ген, аминоптерин и актиномицин С. В СССР в эти годы лекарственной терапией рака занимались лишь знахари - «успешно для себя и безуспешно для больных».
Поражает энергия и широта Леонида Федоровича. Мобилизация и агитация химических лабораторий университетов и институтов принять участие в программах создания препаратов против рака привела к значительной активизации синтеза новых соединений, потенциально активных.
Разработка системы первичного и вторичного скрининга веществ на перевиваемых опухолях крыс и мышей, тканевых культурах, гетеротрансплантатах привела к стандартизации подходов при отборе кандидатов для клинического изучения.
Понятие о приобретенной лекарственной резистентности опухолевых клеток как основной причины неудач химиотерапии широко обсуждалось и изучалось в лаборатории Леонида Федоровича Ларионова еще задолго до открытия гена MDR. В практику вошли штаммы опухолей с избирательной устойчивостью к конкретным препаратам, и на них также производился поиск новых активных веществ.
В лаборатории Л.Ф. Ларионова впервые в эксперименте разрабатываются принципы комбинированной химиотерапии лейкозов и солидных опухолей. Ларионов видел в применении комбинации веществ с разным механизмом действия и разной токсичностью возможность преодоления лекарственной резистентности, суммации или синергизма противоопухолевого эффекта комбинантов.
Такие понятия, как избирательность действия, дозолимитирующая токсичность, максимальнопереносимые дозы, химиотерапевтические индексы, кумулятивная токсичность, опухолевый патоморфоз под влиянием химиотерапии, получили развитие в лаборатории, руководимой Леонидом Федоровичем Ларионовым.
Особое место в истории химиотерапии опухолей занимает разработанная Леонидом Федоровичем Ларионовым теория алкилирующих метаболитов. В структуру планируемых потенциальных веществ с цитотокси-ческой активностью вводились метаболиты (аминокислоты и т.п.), в которых опухолевые клетки испытывали повышенные потребности - они должны были служить преимущественно проводниками попадания цитостати-ков в опухолевые, а не пролиферирующие нормальные клетки. Удачный пример этой концепции - сарколизин, в структуре которого фенилаланин привязан к реакционноактивной хлорэтиламинной группировке.
Леонид Федорович всячески поддерживал развитие биохимических исследований, проливающих свет на механизм действия препаратов, устанавливающих минимальные незаметные различия в биохимии опухолевых и нормальных клеток. Можно сказать, что Леонид Федорович еще в 50-х - 60-х годах нацеливался на таргетную терапию рака, сейчас доминирующую в онкологии.
Л.Ф. Ларионовым был написан первый в мире учебник по химиотерапии опухолей, в котором суммировался мировой опыт эмпирического и рационального создания противораковых лекарств, их клинического применения. Несколько пассажей из этой книги... «Эффект определенного препарата на одну и ту же опухоль обратно пропорционален массе опухолевой ткани, чем больше масса опухоли, тем меньше эффект и обратно. В основе рассматриваемой закономерности лежит то обстоятельство, что в лечебном действии большинства препаратов (за исключением гормональных) главную роль играет химическое взаимодействие препарата с некоторыми субстратами опухолевых клеток. Ясно, что чем больше опухоль, тем меньше количество субстратов может прореагировать с препаратом».
Отсюда вытекает целесообразность хирургических паллиативов и сочетания хирургии, лучевой терапии и лекарственных методов.
«Причины различной чувствительности разных опухолей к одному лекарственному препарату лежат в бесконечном разнообразии опухолей по их происхождению из различных органов и тканей, по степени сохранения органной и тканевой специфичности или наоборот, дедифференциации, по особенностям биохимизма и, в частности, обмена нуклеиновых кислот и белков, активности ферментных систем и пр.».
Разницу в превосходящем эффекте антибактериальной над противоопухолевой химиотерапией Леонид Федорович объяснил тем, что бактериальная клетка чужеродна для человеческого организма, а опухолевая-своя, произошла из нормальной.
«Все современные препараты обладают не очень высокой избирательностью противоопухолевого дей-
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ №2/том2/2003
ствия. Раковая клетка является лишь вариантом клетки организма и отличается от соответственной нормальной по своим биохимическим свойствам лишь количественно. В организме часто могут оказаться нормальные ткани и клетки, близко стоящие к опухолевым по чувствительности к данному препарату».
«Хирургическая жертва органом - это жертва навсегда, токсическое действие противоопухолевых лекарств на костный мозг, слизистую желудочно-кишечного тракта и т.д. - это жертвы временные, реверсируемые», - писал Леонид Федорович.
«Метастазы опухолей, как правило, более чувствительны к современным препаратам, чем первичные опухоли».
«Метастазы опухолей в различные органы обладают разной чувствительностью к современным противоопухолевым препаратам». Эти закономерности подтверждены практикой.
«Химиотерапия большинства больных, находящихся в далеко зашедшей стадии, при наличии массивной первичной опухоли и больших метастазов, на современном этапе медицины бесперспективна. Во всяком случае, нет оснований ожидать полной регрессии больших опухолей, тем более, стойкого излечения. Химиотерапия таких больных может предприниматься лишь с целью: а) ослабления тягостных симптомов; б) остановки роста или частичной регрессии опухолей; в) продления жизни больных.
Наибольшие перспективы может иметь: а) применение химиотерапии при наличии метастазов небольших размеров; б) включение химиотерапии в комплекс лечебных мероприятий на относительно ранних стадиях болезни».
Много из того, что говорил и предсказывал в 50-х -60-х годах замечательный отечественный онколог-химиотерапевт Леонид Федорович Ларионов, сбылось.
№2/том2/2003
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
