Аггравация эпилепсии при терапии леветирацетамом: наблюдение 28 клинических случаев, факторы риска и профилактика Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

жуусрснкаилй детской л 2 /1 2

неврологии ТОМ viii—ix № ТГ ° JLS

Аггравация эпилепсии при терапии леветирацетамом: наблюдение 28 клинических случаев, факторы риска и профилактика

А.А. Холин1' 2, И.Д. Федонюк2, Л.М. Колпакчи2, Е.С. Ильина2, К.Ю. Мухин3

1Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета ГБОУВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва; 2отделение психоневрологии № 2 ФГБУ«Российская детская клиническая больница» Минздрава России, Москва; 3ООО «Институт детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки», Москва

Контакты: Алексей Александрович Холин drkholin@mail.ru

Авторами подробно проанализировано 28 клинических случаев аггравации эпилепсии на фоне введения в терапию леветирацетама (кеппра, UCB) в наблюдаемой педиатрической популяции пациентов (n = 183). Частота аггравации составила 15,3 % (n = 28), включая возникновение эпилептического статуса в 3,3 % случаев (n = 6). Леветирацетам способен аггравировать следующие типы эпилептических приступов: тонические спазмы и миоклонические приступы, атипичные абсансы с присоединением негативного эпилептического миоклонуса de novo, реже — фокальные приступы и генерализованные тонико-клонические приступы. А также в отдельных случаях этот препарат способен аггравировать эпилептический статус атипичных абсансов, миоклонических гемиконвульсивных, тонико-вегетативных и генерализованных тонико-клонических приступов. Таким образом, леветирацетам в популяции детей младенческого, раннего детского и дошкольного возраста (до 7 лет) следует назначать с соблюдением мер предосторожности с учетом риска возможной аггравации.

Ключевые слова: аггравация эпилепсии, леветирацетам (кеппра), эпилептический статус

AGGRAVATION OF EPILEPSY ON LEVETIRACETAM THERAPY: 28 CLINICAL OBSERVATIONS, RISK FACTORS AND POSSIBILITY OF PROPHYLACTIC

A.A. Kholin1'2,I.D. Fedonyuk2, L.M. Kolpakchi2, E.S. Ilina2, K.Yu. Mukhin3

IDepartment of Child Neurology, Neurosurgery and Medical Genetics, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University,

Ministry of Health of Russia, Moscow;

2Psycho-Neurology Department N 2, Russian Children Clinical Hospital, Ministry of Health of Russia, Moscow;

3Svt. Luka's Institute of Child Neurology & Epilepsy, Moscow

The authors had properly analyzed 28 clinical cases of epilepsy aggravation on levetiracetam therapy in pediatric patients receiving levetiracetam (n = 183). Risk of aggravation was 15,3 % (n = 28), including aggravation of epileptic status in 3,3 % of cases (n = 6). Levetiracetam could aggravate the following types of epileptic seizures: predominantly tonic spasms and myoclonic seizures, atypical absences with addition of negative epileptic myoclonus de novo, rarely — focal seizures and generalized tonic-clonic seizures and in some cases could aggravate status epilepticus of atypical absences, myoclonic, hemiconvulsive, tonic-autonomic and generalized tonic-clonic seizures. So, levetiracetam in population of infancy, early childhood and pre-school age children (before 7 years) must be used very carefully in consideration of potential risk of epilepsy aggravation.

Key words: aggravation of epilepsy, levetiracetam (keppra), status epilepticus

Введение

В последние годы в нашей стране все чаще для альтернативной монотерапии или комбинированного лечения эпилепсии у детей применяется новый антиэпилептический препарат (АЭП) — леветирацетам (кеппра, иСВ). Этому способствует широкий спектр терапевтической активности данного препарата, который может применяться практически при всех фокальных и генерализованных формах эпилепсии, как идиопатических, так и симптоматических [1, 2, 6, 11, 30]. Существуют многочисленные исследования, доказывающие эффективность леветирацетама в лечении фармакорезистент-ных форм эпилепсии у детей [10, 15, 19, 26, 28]. Леве-

тирацетам обладает уникальным механизмом действия: связывает с гликопротеином БУ2Л синаптические везикулы, регулирует выброс нейротрансмиттеров и снижает эпилептическую активность нейронов. Препарат обладает также другими дополнительными механизмами действия: усиление торможения гамма-аминомасля-ной кислоты, стабилизации мембран нейронов, блокирование эпилептических разрядов, вызванных активацией КМБЛ-рецепторов, глицинергического торможения и торможения высоковольтных каналов Са2+ и К+, ограничение эксайтотоксического действия активации КМБЛ-рецепторов (нейропротективный эффект), и даже предполагается механизм блокирова-

Е га Е

и

жуусрснкаилй детской д 2 / л 2

неврологии ТОМ VIII-IX СЧ (N

ния экспрессии генов, связанных с эпилепсией, в нейронах [14, 30]. Леветирацетам не вызывает колебаний концентрации других АЭП [29]. Существуют исследования, свидетельствующие о позитивном влиянии ле-ветирацетама на познавательные функции пациентов с эпилепсией [17, 22]. Также позиционируется низкая вероятность побочных эффектов и аггравации эпилепсии на фоне терапии леветирацетамом.

Тем не менее, наряду с наличием различных побочных эффектов, существуют данные о способности леветирацетама вызывать аггравацию эпилептических приступов [7, 10, 34]. Мы проанализировали собственный опыт назначения леветирацетама (кеппра) на базе эпилептологического отделения младшего детского возраста с подробным анализом случаев аггравации эпилепсии на фоне применения препарата.

Цель исследования — изучить случаи аггравации эпилепсии у детей на фоне применения леветирацетама как в монотерапии, так и в сочетании с другими АЭП.

Материалы и методы

В популяции педиатрических пациентов, проходивших стационарное лечение на базе отделения психоневрологии № 2 РДКБ и наблюдавшихся амбулатор-но за 2005—2010 гг., выделена группа пациентов (п = 183), получавших леветирацетам (кеппра). В данной группе были подробно изучены факты клинической и электроэнцефалографической (ЭЭГ) аггравации эпилепсии на фоне применения леветирацетама как в монотерапии, так и в качестве дополнительного препарата при комбинированном лечении. Зарегистрировано 28 случаев аггравации эпилепсии на фоне терапии леветирацетамом.

Следует подчеркнуть, что все пациенты младше 4 лет получали леветирацетам (кеппра) исключительно на основании коллегиального решения, принятого в ходе консилиума, и информированного согласия со стороны родителей пациентов.

Дети, включенные в исследование, на фоне аггравации эпилептических приступов не страдали инфекционными заболеваниями, сопровождавшимися высокой лихорадкой, у них не отмечалось какой-либо острой соматической симптоматики. Также оценивалось не субъективное отношение родителей к течению заболевания и переносимости препарата, а реальное объективное ухудшение клинико-ЭЭГ-картины, зафиксированное в ходе видео-ЭЭГ-мониторинга (ВЭМ). Учащение эпилептических приступов менее чем в 2 раза не расценивалось как объективный факт. Смена антиэпилептической терапии носила последовательный характер, не отмечалось параллельного введения или отмены двух и более АЭП.

Всем пациентам был проведен ВЭМ до назначения леветирацетама, на фоне терапии данным препаратом и после коррекции антиэпилептической тера-

пии. ВЭМ проводился в состоянии бодрствования и по ходу сна с длительностью записи от 2 до 10 ч. ВЭМ в отделении психоневрологии № 2 РДКБ осуществлялся посредством системы портативного ВЭМ «ЭНЦЕФАЛАН-ВИДЕО» на базе мобильного регистратора ЭЭГ РМ-ЭЭГ-19/26 «ЭНЦЕФАЛАН-РМ» (НПКФ «Медиком МТД», Таганрог). Компьютерная томография (КТ) проводилась с применением аппарата Бота1ош CR (Siemens) отделения КТ, а магнитно-резонансная томография выполнялась на аппарате Sigma Infinity GE 1,5 Тл в отделении лучевой диагностики РДКБ.

Результаты

Мы зарегистрировали 28 случаев аггравации эпилепсии на фоне назначения нового АЭП — леветирацетама (кеппра), отраженных в сводной таблице.

Пациенты распределились по полу следующим образом: 12 мальчиков и 16 девочек. Таким образом, гендерное соотношение М/Ж = 1/1,3 (незначительное преобладание девочек).

Возраст дебюта эпилепсии варьировал от 1 мес до 5 лет. Средний возраст дебюта эпилепсии составлял 1 год 8 мес (19,9 ± 18,4 мес).

Возраст пациентов к моменту аггравации эпилепсии варьировал от 5 мес до 9 лет. Средний возраст пациентов к моменту установления факта аггравации составил 3 года 10 мес (45,6 ± 24,9 мес). Следует отметить, что лишь двое из 28 детей к моменту фиксации аггравации были старше 7-летнего возраста.

Частота аггравации эпилептических приступов и эпилептиформной активности на ЭЭГ в наблюдаемой популяции пациентов (n = 183), принимавших леветирацетам, составила 15,3 % (n = 28), включая аггравацию эпилептического статуса (ЭС) в 3,3 % случаев (n = 6).

У детей с аггравацией эпилепсии на фоне применения леветирацетама были диагностированы следующие формы эпилепсии:

1) синдром Веста — 1 девочка;

2) синдром Марканда—Блюме—Отахара, или тяжелая эпилепсия с множественными независимыми фокусами спайков (SE-MISF) — 6 детей;

3) нейродегенеративное заболевание неуточнен-ной этиологии с клиническими проявлениями в виде миоклонус-эпилепсии — 1 пациентка;

4) синдром псевдоленнокса — 2 мальчика;

5) роландическая эпилепсия — 1 мальчик;

6) идиопатические фокальные эпилепсии с псевдо-генерализованными приступами — 3 девочки, включая один случай так называемой двойной патологии (dual pathology) — сочетание идиопатической эпилепсии с последствиями тяжелого гипоксически-ишемическо-го поражения, с формированием детского церебрального паралича (тетрапаретическая форма) и явлениями когнитивной эпилептиформной дезинтеграции;

жуусрснкаилй детской л 2 /1 2

неврологии ТОМ viii—ix № ТГ ° JLS

7) криптогенные и симптоматические мультифо-кальные эпилепсии (исключая SE-MISF) — 3 пациента;

8) криптогенные и симптоматические фокальные лобные формы эпилепсии — 5 детей;

9) криптогенные и симптоматические фокальные височные эпилепсии — 3 пациента;

10) криптогенная и симптоматическая фокальная затылочная эпилепсия — 2 ребенка;

11) однократный фебрильный приступ с перси-стированием эпилептиформной активности — 1 мальчик.

В 2 из 28 случаев отмечалась изолированная ЭЭГ-аггравация (в случае роландической эпилепсии и в случае однократного фебрильного приступа), в остальных случаях имела место клинико-ЭЭГ-аггра-вация. В 2 случаях отмечена селективная аггравация — существенное учащение одних типов приступов со значимым урежением других. Так, в случае симптоматической лобной эпилепсии, обусловленной фокальной корковой дисплазией 1-го типа с явлениями аутистического эпилептиформного регресса, отмечено учащение офтальмотонических приступов наряду с нарастанием амплитуды эпилептиформных разрядов на ЭЭГ, но с урежением миоклонических приступов. В одном из случаев идиопатической фокальной эпилепсии с псевдогенерализованными приступами на фоне терапии леветирацетамом отмечено учащение миоклонических приступов и атипичных абсансов с фотосенситивной провокацией, но с урежением вторично-генерализованных тонико-клонических и тонических приступов с апноэ.

Касательно семиологии эпилептических приступов на фоне применения леветирацетама, отмечалось учащение следующих их типов:

1) тонические спазмы — 9 пациентов;

2) миоклонические приступы — 6 пациентов;

3) негативный эпилептический миоклонус — 2 пациента (в том числе в одном случае возникший de novo);

4) вторично-генерализованные тонико-клониче-ские — 4 пациента (в том числе в одном случае возникшие de novo);

5) атипичные абсансы — 2 детей;

6) диалептические приступы (псевдоабсансы) — 3 детей;

7) тонические версивные —3 детей;

8) офтальмотонические — 2 детей;

9) офтальмоклонические — 1 девочка;

10) тонико-аутомоторные — 1 пациентка;

11) гемиклонические — 2 детей;

12) гемифациальные — 1 девочка.

Аггравация эпилептических приступов со статусным течением наблюдалась у 5 пациентов и включала следующие виды ЭС:

ЭС гемиконвульсивных приступов — 2 пациентки (при этом у одной из них отмечались как гемиконвуль-сивные статусные приступы, так и ЭС вторично-генерализованных тонико-клонических приступов);

ЭС генерализованных тонико-клонических приступов — 1 пациентка;

ЭС атипичных сложных абсансов (пик-волновой ступор с флуктуацией сознания и явлениями негативного эпилептического миоклонуса) — 1 пациент;

ЭС тонических версивных приступов с эпизодами апноэ и цианозом — 1 пациентка;

ЭС тонико-вегетативных приступов с гемикон-вульсивным компонентом — 1 пациентка.

Следует подчеркнуть, что во всех 28 случаях в пользу аггравации на фоне леветирацетама свидетельствовал, в частности, и тот факт, что после отмены данного препарата отмечалось улучшение клинической и ЭЭГ-симптоматики (а в двух случаях дозозави-симой аггравации — положительный эффект при снижении дозы).

Особенностями предаггравационной фоновой ЭЭГ в группе детей с аггравацией на фоне леветира-цетама (п = 28) являлись высокая представленность диффузных эпилептиформных разрядов у 22 (78,6 %) пациентов и мультирегиональных разрядов у 12 (49,2 %) детей. Также следует отметить, что у 9 (32,1 %) пациентов отмечались полипик-волновые разряды, а у 8 (28,6 %) пациентов — комплексы по типу доброкачественных эпилептиформных разрядов детства (ДЭПД).

В 11 из 28 случаев наряду с леветирацетамом отмечалась аггравация на другой АЭП, а в 4 случаях у пациентов была зафиксирована аггравация на 3 и более АЭП. У 6 пациентов отмечалась также аггравация на препараты группы карбамазепина, у 2 из которых также была аггравация и на окскарбазепин (трилеп-тал); в 3 случаях — на ламотриджин (ламиктал); у 3 пациентов — на этосуксимид (суксилеп), у одной девочки — на фенобарбитал и у одного мальчика — на топирамат (топамакс).

Обсуждение

В 2000 г. на основании двойного слепого плацебо-контролируемого мультицентрового исследования эффективности и переносимости леветирацетама из 460 взрослых пациентов с эпилепсией, получавших данный препарат, лишь у 5 (1,1 %) отмечалась аггравация эпилептических приступов [8, 9, 11]. Согласно данным Б.Я. БошегуШе (2002), полученным при анализе репрезентативной популяции пациентов разных возрастов, получавших леветирацетам (п = 589), любое субъективное ощущение ухудшения от терапии отмечалось у 27,5 % реципиентов, при этом клиническая аггравация в виде учащения приступов > 50 % отмечалась у 6,6 % пациентов, > 100 % — у 2,5 % пациентов [34].

Е га Е

и

Сводная таблица пациентов с эффектом аггравации эпилептических приступов и эпилептиформной активности на фоне применения леветирацетама

41/1

№ Пол пациента Возраст* Форма эпилепсии Возраст дебюта Виды приступов Фоновая ЭЭГ

1 Жен- 4,5 года ВЕ-М^Б 3 мес Серийные тонические Мультирегиональные и диффузные

ский экстензорные асимметрич- пик-волновые разряды на фоне

ные спазмы с версивным диффузного высокоамплитудного

компонентом; замедления биоэлектрической активно-

диалептические; сти

тонико-аутомоторные;

вегетативно-висцеральные

2 Муж- 4 года Роландическая 3,5 года Ночные гемифациальные Эпилептиформные разряды типа ДЭПД

ской 10 мес эпилепсия и вторично-генерализо- в центрально-темпоральных регионах,

ванные приступы чаще слева

с правосторонним

постприступным парезом

3 Муж- 1 год 7 мес Симптоматическая 1 год Миоклонические; Региональная эпилептиформная

ской фокальная затылочная 3 мес диалептические активность в правой затылочно-задне-

эпилепсия височно-теменной области в виде

высокоамплитудных комплексов

острая—медленная волна в структуре

продолженного замедления и по типу

ДЭПД. Диффузные полипик-волновые

разряды

4 Муж- 7 лет Синдром псевдолен- 3 года Атипичные абсансы; Региональная эпилептиформная

ской нокса 4 мес миоклонические билате- активность в виде комплексов пик-вол-

ральные; на по морфологии типа ДЭПД, а также

миоклонически-астатиче- высокоамплитудные остро-медленно-

ские; волновые разряды в правой центрально-

фрагментарный миокло- теменно-височной (доминирующий

нус; очаг) и левой фронто-центральной

ночные фокальные областях независимо, склоннные

тонические в правой руке; к диффузному распространению;

вторично генерализован- диффузные разряды полиспайк-волно-

ные тонико-клонические вых комплексов

5 Муж- 4,5 года Симптоматическая 4 года Аксиальные тонические Диффузная и регионально-акцентуиро-

ской фокальная лобная 5 мес спазмы; ванная во фронто-центрально-темпо-

эпилепсия с явления- (вероятно, офтальмотонические; ральных отделах (чаще О > 8) эпилепти-

ми аутистического ранее, но миоклонические формная активность в виде

эпилептиформного родители высокоамплитудных разрядов диффуз-

регресса не ных медленных комплексов острая-

замечали медленная волна, пик-волна

присту- и даблпик-волна высокого индекса

пов)

6 Муж- 6 лет Однократный 10 мес Фебрильный атонический Эпилептиформные комплексы

ской фебрильный приступ. приступ с цианозом острая-медленная волна в правой

Последствия острого лобно-центрально-височной области

нарушения мозгового во время сна

кровообращения.

Логоневроз

7 Мужской 3,5 года Синдром псевдолен-нокса 3 года Атонические; тонические гемифациаль-ные; генерализованные тонические с клониями в руках; миоклонические Региональная эпилептиформная активность в левой центральной и правой центрально-теменной областях независимо, а также склонная к диффузному распространению, по морфологии соответствующая ДЭПД, а также в виде комплексов острая-медленная волна в сочетании с региональным замедлением

жуусрснкдилй детской

неврологии ТОМ VIII—IX №

41/1

Данные нейровизуализации Терапия АЭП** Характер аггравации Аггравация на другие АЭП

Зона лейкопатии (вероятно, Депакин хроно + фенобарбитал + Учащение серийных тонических Карбамазепин, окскарба-

дисциркуляторной природы) кеппра спазмов; на ЭЭГ — нарастание зепин

в области белого вещества правой индекса и амплитуды диффузных

теменной доли разрядов

Без патологии Кеппра Нарастание индекса и амплитуды Карбамазепин

разрядов типа ДЭПД на ЭЭГ

Умеренная корково-подкорковая Депакин (сироп) + кеппра Учащение миоклонических

атрофия, перивентрикулярная приступов, а также увеличение

лейкомаляция, вторичная длительности диалептических

вентрикуломегалия, ретроцеребел- приступов (с 8 до 25 с); на ЭЭГ —

лярная киста нарастание индекса и амплитуды

диффузных разрядов

Без патологии Депакин + ламиктал + реланиум + Учащение миоклонических Этосуксимид

кеппра приступов; на ЭЭГ — нарастание

индекса и амплитуды диффузных

разрядов.

Дозозависимый эффект

(> 20 мг/кг/сут)

Фокальная кортикальная Кеппра Селективная аггравация — учаще-

дисплазия 1-го типа в правой ние офтальмотонических

лобной доле и урежение миоклонических

приступов; на ЭЭГ — нарастание

амплитуды эпилептиформных

разрядов

Кистозно-глиозная зона Кеппра Нарастание индекса и амплитуды

в перивентрикулярных отделах эпилептиформных разрядов

левой гемисферы с реактивным на ЭЭГ

расширением тела левого бокового

желудочка

Умеренная кортикальная субатрофия в лобных и теменных регионах Депакин + кеппра Учащение миоклонических приступов во время сна; на ЭЭГ — нарастание индекса и амплитуды диффузных разрядов Карбамазепин

ТОМ VIII-IX №

41/ 1

■

№

Пол пациента

Возраст*

Форма эпилепсии

Возраст дебюта

Виды приступов

Фоновая ЭЭГ

8 Женский

5 мес SE-MISF

Жен-

2 мес Серийные асимметричные Мультирегиональные и диффузные

7 мес Синдром Веста

3,5 мес

тонические спазмы; миоклонические билатеральные;

версивные офтальмоклони-ческие;

офтальмотонические; фокальные миоклониче-ские в левой руке

Одиночные и серийные флексорные и экстензор-ные тонические спазмы, офтальмотонические приступы

пик-волновые разряды на фоне диффузного высокоамплитудного замедления биоэлектрической активности

Модифицированная гипсаритмия с региональными акцентами в левой задневисочной и правой теменно-заты-лочной областях

10 Женский

2 года

11 Женский

2 года 10 мес

12 Женский

Идиопатическая эпилепсия с псевдоге-нерализованными приступами (dual pathology). Когнитивная эпилептиформная дезинтеграция. Детский церебральный паралич. Спастический тетрапарез

SE-MISF

1 год

Миоклонические

1 год 8 мес Аксиальные тонические спазмы;

генерализованные

тонические;

атипичные абсансы

с педалирующими

автоматизмами;

генерализованные

тонико-клонические

7,5 года

Идиопатическая фокальная эпилепсия с псевдогенерализо-ванными приступами

Два независимых очага эпилептиформ-ной активности в виде комплексов острая—медленная волна и по типу ДЭПД в левой и правой теменно-височ-ных областях независимо, склонных к диффузному распространению

5 лет Вторично-генерализованные тонико-клонические с тоддовским правосторонним гемипарезом, постприступной моторной афазией; гемифациальные приступы; атипичные абсансы

Мультирегиональная эпилептиформная активность в виде комплексов пик-волна и острая-медленная волна, чаще в левой центрально-теменно-височной, левой затылочно-заддневисочной и правой височно-центральной областях, в структуре продолженного замедления, с диффузным распространением, а также группы полиспайков в правой центрально-височной области

Региональная эпилептиформная активность в левой фронто-центральной области в виде комплексов пик-волна по типу ДЭПД. На фоне сна — диффузное распространение

Е га Е

и

13 Жен- 3 года Идиопатическая

ский фокальная эпилепсия

с псевдогенерализо-ванными приступами

8 мес Атипичные абсансы с миоклоническим компонентом; миоклонус век, ретропульсивные миокло-нии;

правосторонние версив-ные с гемифациальным и гемиклоническим компонентом; тонические приступы с апноэ;

вторично-генерализованные тонико-клонические приступы

Мультирегиональная эпилептиформная активность в виде комплексов пик-волна (типа ДЭПД) и полипик—волна в левой теменной, левой височной и правой теменно-затылочной областях независимо, а также в виде диффузных разрядов с акцентом на лобно-височных областях альтернативной латерализации

9

жуусрснкаилй детской л 2 / л -

неврологии ТОМ VIII—ix № тг ° JLS

Продолжение таблицы

Данные нейровизуализации Терапия АЭП** Характер аггравации Аггравация на другие АЭП

Выраженная диффузная корково-подкорковая атрофия, вторичная вентрикуломегалия Конвулекс (сироп) + кеппра Учащение миоклонических и офтальмических приступов; на ЭЭГ — нарастание индекса и амплитуды диффузных разрядов Фенобарбитал

Умеренная корково-подкорковая атрофия, киста в области дисталь-ных отделов заднего бедра внутренней капсулы слева Депакин Хроносфера + кеппра Учащение серийных тонических спазмов; на ЭЭГ — нарастание амплитуды разрядов

Умеренная корково-подкорковая атрофия, перивентрикулярная лейкомаляция Конвулекс + кеппра Учащение миоклонических приступов; на ЭЭГ — нарастание индекса и амплитуды диффузных разрядов

Диффузная корково-подкорковая атрофия, вторичная вентрикуло-мегалия. Ретроцеребеллярная киста Депакин (сироп) + топамакс + кеппра Дозозависимое (> 30 мг/кг/сут) учащение тонических аксиальных приступов и появление генерализованных тонико-клонических приступов de novo

Церебеллярная субатрофия Энкорат хроно + бензонал + кеппра Учащение приступов (гемифаци-альных и вторично-генерализованных), появление дневных приступов; на ЭЭГ — нарастание индекса эпилептиформных разрядов

Без патологии Депакин хроно + топамакс + кеппра Селективная аггравация — учащение миоклонических приступов и атипичных абсансов с фотосенситивной провокацией, но урежение вторично-генерализованных приступов и тонических с апноэ

Е га Е

U

ТОМ VIII-IX №

41/ 1

№

Пол пациента

Возраст*

Форма эпилепсии

Возраст дебюта

Виды приступов

Фоновая ЭЭГ

■

14 Муж-

5 лет

Криптогенная фокальная лобная эпилепсия. Синдром эпидермального невуса

4 года

15

Мужской

9 лет

Криптогенная фокальная лобная эпилепсия

4 года

16

Мужской

3 года SE-MISF

8 мес

17

Мужской

3,5 года SE-MISF

2 мес

18 Женский

2 года

Симптоматическая фокальная затылочная эпилепсия

7 мес

Е га Е

и

19 Муж-

5,5 года

Криптогенная фокальная височная эпилепсия

3 года

Генерализованные тонико-клонические; генерализованные тонические с уринацией; тонические версивные; диалептические; миоклонические во время сна;

негативный эпилептический миоклонус; аксиальные тонические с вокализацией

Атипичные абсансы; негативный эпилептический миоклонус

Серийные аксиальные тонические флексорные; диалептические с феноменом staring

Генерализованные тонические с апноэ и цианозом; одиночные и серийные тонические флексорные и экстензорные спазмы; офтальмотонические приступы

Левосторонние гемиклони-ческие;

вторично-генерализованные со статусным течением; версивные тонические; диалептические; тонико-вегетативные; приступы с вероятным галлюцинаторным компонентом

Генерализованные тонико-клонические; диалептические; тонические аксиальные

Отсутствие эпилептиформной активности во время бодрствования. По ходу сна — разряды комплексов пик—волна и полипик—волна в левой фронто-цент-ральной области, склонные к диффузному распространению, а также независимые разряды в правой фронто-центрально-темпоральной области

Диффузная и регионально-акцентуированная в лобных D > S отделах полушарий эпилептиформная активность в виде комплексов пик—волна и острая—медленная волна в структуре регионально-акцентуированного дельта-замедления

Диффузная синхронизированная и мультирегиональная эпилептиформная активность в виде комплексов пик—волна и острая—медленная волна с акцентом в лобных отделах бисинхронно и мигрирующей латерализации, чаще D > S, а также в правой височной и левой затылочно-теменно-задневисочной областях независимо

Мультирегиональная эпилептиформная активность в виде комплексов пик-волна в левой и правой затылочной, левой и правой заднелобно-височной и левой центральной областях

Региональная эпилептиформная активность в виде комплексов острая-медленная волна в правой затылочно-задневисочно-теменной и левой затылочно-височной областях независимо

Отсутствие эпилептиформной активности во время бодрствования. Во время сна — появление комплексов пик—волна и острая—медленная волна в правой височной области в сочетании с региональным замедлением, а также трипик-волновой диффузный разряд с правополушарной лобно-центрально-височной акцентуацией

жуусрснкаилй детской л 2 /1 2

неврологии ТОМ viii—ix № ТГ ° JLS

Продолжение таблицы

Данные нейровизуализации Терапия АЭП** Характер аггравации Аггравация на другие АЭП

Без патологии Конвулекс ретард + кеппра Присоединение негативного Топирамат

эпилептического миоклонуса

во время бодрствования de novo

и тонических аксиальных спазмов

с вокализмами; на ЭЭГ — нараста-

ние индекса и амплитуды

диффузных разрядов

Незначительно расширен Кеппра Учащение атипичных абсансов до

височный рог правого бокового пик-волнового ступора с возник-

желудочка шим de novo негативным эпилеп-

тическим миоклонусом, приобре-

тенный лобный дизэкзекутивный

синдром

Постгипоксическое субатрофиче- Депакин хроно + кеппра Учащение серийных аксиальных

ское расширение конвекситальных тонических приступов;

субарахноидальных пространств на ЭЭГ — нарастание индекса

больших полушарий. Зоны и амплитуды диффузных разрядов

задержки миелинизации

в перивентрикулярном белом

веществе теменно-затылочных

регионов

Ликворная киста в правой Депакин хроно + кеппра Учащение серийных тонических

парагиппокампальной области спазмов; на ЭЭГ — нарастание

индекса и амплитуды диффузных

разрядов

Диффузное атрофическое Депакин (сироп) + бензонал + Учащение тонико-вегетативных Карбамазепин, окскарба-

расширение боковых желудочков кеппра приступов с гемиконвульсивным зепин, этосуксимид

и субарахноидальных пространств компонентом со статусным

в лобно-теменных отделах коры. течением; на ЭЭГ — нарастание

Объем обоих гиппокампов индекса и амплитуды региональ-

атрофически редуцирован, больше ных и диффузных разрядов

справа

Субатрофические изменения в лобно-височных отделах Топамакс + кеппра Учащение диалептических и тонических аксиальных приступов; на ЭЭГ — нарастание индекса и амплитуды эпилепти-формных разрядов Ламотриджин

Е га Е

U

ТОМ VIII—IX №

41/ 1

ГН

О СМ

№ Пол пациен- Возраст* Форма эпилепсии Возраст дебюта Виды приступов

та

■

Фоновая ЭЭГ

20 Женский

3,5 года

Симптоматическая фокальная височная эпилепсия. Последствия перенесенного герпетического энцефалита

21

Мужской

3,5 года

Криптогенная

мультифокальная

эпилепсия

2 года Фебрильные фокальные

1 мес клонические судороги в левой ноге; вторично-генерализованные тонико-клонические с левосторонним преобладанием;

ЭС левосторонних гемиконвульсивных приступов с постприступным гемипарезом; миоклонии гемифациаль-ные и в левой руке; билатеральные миоклонии с аудиогенной провокацией; миоклонически-астатиче-ские приступы

1,5 мес Тонические с фаринго-оральным компонентом и цианозом; диалептические с феноменом staring; версивные; вегетативные; гемифациальные; тонико-аутомоторные с правосторонним клоническим компонентом

Региональные комплексы пик—волна в правой височной области, схожие по морфологии с ДЭПД и в виде остро-медленноволновых в сочетании с продолженным замедлением, а также склонные к диффузному распространению.

22 Жен- 5 лет Симптоматическая ский фокальная лобная

эпилепсия

23 Жен- 1 год 2 мес SE-MISF ский

1 год 3 мес Диалептические

с вегетативным компонентом;

тонические аксиальные; тонико-аутомоторные и гипермоторные; психомоторные

1 мес Левосторонние гемикло-нические;

серийные флексорные тонические спазмы; геластические с вегетативным компонентом

Мультирегиональные и диффузные одиночные и сгруппированные разряды, комплексы острая—медленная волна и пик—волна в левой теменно-височ-ной, височной, теменно-центральной и лобной областях, а также правополу-шарной лобной и лобно-височной локализаций

Острые волны и спайки лобной локализации бисинхронно и альтернативной латерализации на фоне замедления

Диффузная и мультирегиональная эпилептиформная активность в виде комплексов пик—волна и острая-медленная волна с акцентом в левой височной области, а также в правой и левой теменно-затылочных областях независимо

т а т

и

24 Жен- 3 года Криптогенная

ский 9 мес фокальная лобная эпилепсия

3 мес Гемиконвульсивные правосторонние; версивные; гемифациальные; вторично-генерализованные тонико-клонические приступы

Диффузные разряды полипик-волновых комплексов с левополушарным лобным акцентом

ТОМ VIII-IX №

41/ 1

Продолжение таблицы

Данные нейровизуализации Терапия АЭП** Характер аггравации Аггравация на другие АЭП

В правой теменной области определяется зона нарушения демиелинизации с неровными нечеткими контурами, распространяющаяся на правую височную долю в область таламуса

Депакин (сироп) + кеппра

Учащение фокальных и билатеральных миоклоний; на ЭЭГ — нарастание индекса и амплитуды эпилептиформных разрядов

Без патологии

Финлепсин ретард + кеппра

Учащение диалептических приступов с феноменом staring и вегетативным компонентом. На ЭЭГ — нарастание индекса и амплитуды диффузных разрядов

Фокальная кортикальная дисплазия — в базальных отделах правой лобной доли отсутствует четкая дифференцировка белого и серого вещества с утолщением коркового слоя и сглаженностью извилин и борозд

Грубые атрофические изменения вещества мозга, более выраженные в лобно-височно-теменных отделах, 8 > О, с вторичной вентрикуломегалией, атрофиче-ской каллезопатией, парасагит-тальным некрозом Шугани. Ретроцеребеллярная киста

Без патологии

Вальпарин + финлепсин + кеппра Учащение тонических аксиальных

и тонико-аутомоторных приступов

Депакин Хроносфера + кеппра

Депакин (сироп) + кеппра

Учащение серийных тонических спазмов; на ЭЭГ — нарастание индекса и амплитуды диффузных разрядов

Нарастание длительности приступов и их склонность к статусному течению гемикон-вульсивных и генерализованных тонико-клонических приступов

Карбамазепин, этосукси-мид

Карбамазепин, ламо-триджин

Е га Е

и

ТОМ VIII-IX №

41/ 1

■

№

Пол пациента

Возраст*

Форма эпилепсии

Возраст дебюта

Виды приступов

Фоновая ЭЭГ

25

Жен-

26 Женский

27 Женский

1,5 года

3 года 8 мес

Криптогенная

мультифокальная

эпилепсия

Симптоматическая генерализованная эпилепсия. Нейроде-генеративное заболевание, неуточ-ненная форма

4,5 года Криптогенная

фокальная височная эпилепсия

5 мес Миоклонии в левой руке;

вторично-генерализованные тонико-клонические приступы (нередко с фотосенситивной провокацией); тонические версивные с цианозом;

аксиальные тонические; правосторонние гемикло-нические со статусным течением

2 года Генерализованные

3 мес

1 год 11 мес

Диффузные эпилептиформные разряды полиспайк-волновой активности с непостоянным акцентом в левых лобно-центральных и правых затылоч-но-задневисочных отделах, провоцируемые ритмической фотостимуляцией

тонические;

тонические аксиальные; билатеральные миоклони-ческие;

фрагментарный миоклонус

Диалептические; правосторонние гемифа-циальные с кистевыми автоматизмами; тонические версивные; фебрильный статус; генерализованные тонико-клонические

Диффузные синхронизированные пик- и полипик-волновые разряды с лобным и височным акцентом, альтернативной латерализации

Региональная эпилептиформная активность в левой височной области в виде комплексов острая—медленная волна, пик—волна и даблпик—волна, в сочетании с продолженным замедлением

28 Женский

3 года 8 мес

Криптогенная

мультифокальная

эпилепсия

4 мес Генерализованные

тонико-клонические со статусным течением; атипичные абсансы с миоклониями век; левосторонние гемикон-вульсивные; психомоторные

Группы диффузных синхронизированных пик- и полипик-волновых разрядов, с региональным акцентом в левой лобной, правой лобно-цент-рально-височной, центрально-теменно-височной областях, а также с затылочным, чаще 8 > О инициальным акцентом

Примечание. * — возраст на момент фиксации факта аггравации на фоне применения леветирацетама; ** — терапия АЭП в момент фиксации аггравации при назначении леветирацетама.

В нашем же исследовании случаи количественных изменений иктальных показателей менее чем в 2 раза расценивались как сомнительные и не учитывались. Таким образом, показатели аггравации эпилепсии под влиянием леветирацетама в нашем исследовании (15,3 %) более чем в 6 раз превышают данные Б.Я. БошегуШе. Данный факт возможно объяснить лишь особенностями популяции эпилептических пациентов в нашем исследовании — дети в возрасте преимущественно до 7 лет с высокой долей фармакоре-зистентных форм эпилепсии и эпилептических энцефалопатий. Хотя, безусловно, критерии доказательной медицины для объективной оценки эффективности и аггравационного риска требуют проведения двойного слепого плацебоконтролируемого исследования эффективности и переносимости леветирацетама у детей младенческого, раннего детского и дошкольного возрастов.

Самую большую нозологическую группу среди нашей популяции детей с аггравацией эпилепсии на фоне назначения леветирацетама составили 6 пациентов с синдромом Марканда—Блюме—Отахара, который относится к эпилептическим энцефалопатиям. У 5 детей из данной группы отмечалась аггравация тонических спазмов, а у 1 девочки помимо тонических аксиальных приступов отмечалось появление генерализованных клонико-тонических приступов de novo. Аггравирующий эффект носил дозозависимый характер (>30 мг/кг/сут), в то время как при приеме низких доз леветирацетама (20 мг/кг/сут) отмечался умеренный позитивный эффект на фоне комбинации с валь-проатами и топираматом. У самой младшей пациентки из наблюдаемой группы детей при приеме леветира-цетама в возрасте 5 лет отмечалось учащение офталь-мических приступов, как офтальмотонических, так и офтальмоклонических, а также билатеральных мио-

жуусрснкаилй детской л 2 /1 2

неврологии ТОМ VIII—IX № ТГ й

Окончание таблицы

Данные нейровизуализации Терапия АЭП** Характер аггравации Аггравация на другие АЭП

Субатрофия медиобазальных Депакин + топамакс + кеппра Статусное течение тонических вер- Ламотриджин

отделов левой височной области сивных приступов с цианозом

Субатрофия височных отделов Кеппра Учащение фрагментарного

Б > Б миоклонуса статусного характера и билатеральных миоклонических приступов; на ЭЭГ — нарастание индекса и амплитуды диффузных разрядов

Без патологии Финлепсин + кеппра Учащение версивных приступов кластерного характера, с тошнотой и рвотой, тонические версивные приступы стали сопровождаться падением

Умеренно выраженные диффузные субатрофические изменения Депакин хроно + кеппра ЭС левосторонних гемиконвуль-сивных приступов; на ЭЭГ — нарастание индекса и амплитуды диффузных разрядов

клонических приступов. Объективные данные об эффективности леветирацетама при синдроме Маркан-да—Блюме—Отахара отсутствуют, однако данная форма эпилепсии нередко проявляется именно как «синдром инфантильных спазмов», а также клинически схожа и часто расценивается в рамках вариантов синдрома Веста и синдрома Леннокса—Гасто. При этом данные некоторых зарубежных исследований свидетельствуют о хорошей эффективности леветирацетама при синдроме инфантильных спазмов [24, 27] и синдроме Леннокса—Гасто [12]. Помимо случаев БЕ-М^Б в нашем исследовании отмечалось также учащение серийных тонических спазмов у пациентки с синдромом Веста в возрасте 7 мес, при этом на ЭЭГ отмечался паттерн гипсаритмии с нарастанием амплитуды разрядов, а также представленности иктальных паттернов быстрой низкоамплитудной эпилепти-формной активности.

В двух случаях синдрома псевдоленнокса наблюдалась аггравация миоклонических приступов, при этом в одном случае имел место дозозависимый эффект. Так, при введении кеппры в низких дозах (20 мг/ кг) отмечался положительный эффект в виде урежения атипичных абсансов и явлений миоклонуса, но на фоне наращивания дозы до 25 мг/кг отмечалась аггравация эпилептических миоклоний и астатических приступов. Данный эффект нивелировался на фоне снижения дозы леветирацетама (кеппра).

В 2 из 3 случаев эпилепсии с псевдогенерализован-ными приступами отмечена аггравация миоклониче-ских и в 1 случае учащение гемифациальных и вторично-генерализованных приступов с их появлением во время бодрствования (до введения леветирацетама в состоянии бодрствования отмечались лишь атипичные абсансы). В одном из случаев идиопатической фокальной эпилепсии с псевдогенерализованными

жуусрснкаилй детской

неврологии ТОМ VIII-IX см см

Е га Е

U

приступами на фоне терапии леветирацетамом отмечена селективная аггравация в виде учащения мио-клонических приступов и атипичных абсансов с фотосенситивной провокацией, но с урежением вторично-генерализованных тонико-клонических приступов и жизнеугрожающих тонических приступов с апноэ (данный факт в целом играл более позитивную роль, чем негативную) [3]. Следует отметить, что во всех случаях на ЭЭГ отмечено учащение эпилепти-формных комплексов по типу ДЭПД и их склонности к диффузному распространению. У 1 пациентки наличие детского церебрального паралича не являлось критерием исключения идиопатической формы эпилепсии — данный случай был расценен в рамках концепции «двойной патологии» [4]. На фоне введения в терапию суксилепа отмечалась клиническая ремиссия — прекращение миоклонических приступов (в то время как на фоне леветирацетама наблюдалась их аггравация) и неполная ЭЭГ-ремиссия — снижение индекса разрядов типа ДЭПД и их склонности к диффузному распространению.

Следует отметить, что одним из показаний к назначению леветирацетама являются идиопатические фокальные эпилепсии, сопровождающиеся так называемыми эпилептиформными комплексами по типу ДЭПД [2, 3, 6, 22, 35, 36], а также эпилепсии, сопровождающиеся явлением электрического статуса мед-ленноволнового сна [37]. Однако у 8 (28,6 %) из 28 пациентов с аггравацией на фоне леветирацетама на ЭЭГ отмечались именно комплексы по типу ДЭПД (случай роландической эпилепсии, 2 случая синдрома псевдоленнокса, 3 случая идиопатической фокальной эпилепсии с псевдогенерализованными приступами и 2 случая «идиопатических масок» симптоматических фокальных форм).

Леветирацетам также считается эффективным препаратом для лечения симптоматических фокальных эпилепсий у детей [16], в том числе показавших факт фармакорезистентности при применении других АЭП [28], а также у детей до года [32]. Тем не менее в отдельных случаях криптогенной и симптоматической фокальной лобной эпилепсии в нашем исследовании отмечалось учащение атипичных абсансов с возникновением негативного эпилептического миоклонуса de novo у 2 пациентов (включая случай статусного их течения), селективной аггравацией офтальмотонических приступов в сочетании с урежением миоклонических приступов у пациента с фокальной кортикальной дис-плазией 1-го типа и картиной аутистического эпилеп-тиформного регресса, а также учащением тонических аксиальных и тонико-аутомоторных приступов и статусного течения гемиконвульсивных и вторично-генерализованных тонико-клонических приступов (n = 1). R.H. Caraballo et al. (2010) также сообщают о двух случаях эпилепсии (криптогенная фокальная эпилепсия

и синдром Драве) с аггравацией атипичных абсансов и явлений негативного эпилептического миоклонуса на фоне назначения леветирацетама, а также с формированием ЭЭГ-паттерна продолженной спайк-волно-вой активности в фазу медленноволнового сна. При этом отмечалось значительное улучшение клинической и ЭЭГ-картины на фоне отмены леветирацета-ма [10].

При фокальных височных формах эпилепсии отмечалась аггравация фокальных и билатеральных миоклонических приступов (п = 1), диалептических (псевдоабсансов) и тонических аксиальных приступов (п = 1), а также серийных версивных приступов с присоединением падений на фоне терапии леветирацетамом (п = 1). Интересен тот факт, что за счет феномена вторичной билатеральной синхронизации и распространения эпилептиформной активности на лобные отделы при височной эпилепсии появляются характерные клинические черты лобной эпилепсии.

Фокальные затылочные эпилепсии сопровождались учащением миоклонических приступов и увеличением длительности диалептических приступов (псевдоабсансов) в одном случае (рис. 1) и тяжелыми тонико-вегетативными приступами статусного характера в другом.

Следует отметить, что наиболее драматическая аггравация эпилептических приступов с развитием ЭС наблюдалась у 6 (3,3 %) из 183 пациентов, получавших леветирацетам: у 2 пациенток с криптогенной мульти-фокальной эпилепсией, у 2 — с криптогенной лобной и у 1 — с фокальной затылочной эпилепсией. Вызывает интерес тот факт, что именно у детей с отсутствием четкого материального субстрата эпилептогенеза от-

Рис. 1. ЭЭГ бодрствования (пациент в возрасте 1 год 7 мес). Региональная эпилептиформная активность в правой затылочно-задневисочно-теменной области в виде высокоамплитудных комплексов острая-медленная волна и пик-волна в структуре продолженного замедления и по типу ДЭПД. Иктальный паттерн в виде диффузного полипик-волно-вого разряда (миоклонический компонент приступа) с последующим диалептическим компонентом (выключение двигательной активности и замирание) на фоне диффузного уплощения биоэлектрической активности с появлением быстрой активности и регионально-акцентуированными в правой затылочной области продолженными спайками, острыми волнами и быстрыми комплексами

жуусрснкдилй детской

неврологии ТОМ VIII—ix №

41/1

Рис. 2. ЭЭГ бодрствования (пациент в возрасте 8,5 года). Запись до введения в терапию кеппры. Отмечается ЭЭГ-паттерн фантомного абсанса лобного генеза

Рис. 3. ЭЭГ бодрствования (пациент в возрасте 9 лет). Запись на фоне терапии кеппрой. Выраженное нарастание индекса эпилептиформнъа разрядов с явлениями пик-волнового ступора. Отмечаются множественные атипичные абсансы с явлениями флуктуации сознания, а также появление негативного эпилептического миоклонуса de novo

мечена наиболее тяжелая форма аггравации эпилептических приступов — развитие ЭС. Не исключено, что в данных случаях играли роль скрытые метаболические дефекты или наследственные нарушения ней-ронального рецепторного аппарата.

ЭС гемиконвульсивных приступов отмечен у 2 девочек: с криптогенной мультифокальной эпилепсией и с криптогенной фокальной лобной эпилепсией. При этом у второй пациентки наряду со статусными гемиконвульсиями отмечались также вторично-генерализованные тонико-клонические приступы со статусным течением на фоне терапии леветирацетамом.

ЭС атипичных сложных абсансов в виде пик-волнового ступора, проявляющегося многочисленными абсансами, эффектом флуктуации сознания и явлениями негативного эпилептического миоклонуса с «каскадными» оседаниями, развился у 1 пациента в возрасте 9 лет с криптогенной лобной эпилепсией и выраженным феноменом вторичной билатеральной синхронизации (рис. 2—4). Препарат кеппра был назначен в качестве монотерапии для купирования редких атипичных абсансов на фоне полностью сохранных когнитивных функций ребенка (учился на «отлично» в гимназии). На фоне терапии леветира-цетамом у пациента возникли серьезные проблемы с усвоением учебного материала, нарушение почерка,

|

Рис. 4. Рисунок (пациент в возрасте 9лет), изображающий дом, забор и двух собак с несвойственной мальчику до введения леветирацетама небрежностью, примитивизмом, нарушением адекватного отображения форм и размеров; обращает также внимание псевдополимелия у первой собаки

навыков рисования, адекватного представления о предметах, наблюдался мориоподобный синдром с последующим развитием приобретенного лобного дизэкзекутивного синдрома (проявляется нарушением функции планирования целенаправленной деятельности, согласованности действий, «гибкости» в поведении и общении, а также расстройством рабочей памяти) [5]. При этом отмечалось прогрессирующее учащение атипичных абсансов с возникновением негативного эпилептического миоклонуса de novo. Данные явления постепенно нивелировались на фоне отмены кеппры, а клиническая ремиссия приступов была достигнута на фоне приема вальпроатов. В 2005 г. R. Atefy и B. Tettenborn впервые сообщили о провокации бессудорожных форм ЭС de novo у пациентов на фоне терапии леветирацетамом [7].

У 1 пациентки (3,5 года) с нейродегенеративным заболеванием неуточненной этиологии и клинической картиной прогрессирующей миоклонус-эпилепсии на фоне терапии леветирацетамом отмечалось выраженное нарастание представленности фрагментарного миоклонуса до статусного характера, а также учащение билатеральных миоклонических приступов (рис. 5, 6). Данный эффект является необычным и парадоксальным, так как международные исследования свидетельствуют об особой эффективности леветирацетама при миоклоническом ЭС и эпилептическом миоклонусе в целом [13, 23], и в частности, при прогрессирующих миоклонус-эпилепсиях [25, 31].

ЭС тонических версивных приступов с эпизодами апноэ и цианозом развился у 1 пациентки в возрасте 1,5 года с криптогенной мультифокальной эпилепсией на фоне добавления леветирацетама к комбинации депакина и топамакса и имел левополушарный лобный генез. За 2 мес до назначения кеппры у нее отмечалась аггравация серийных тонических спазмов

ТОМ VIII-IX №

41/ 1

ГН

О СМ

Рис. 5. Больная в возрасте 3 года 7 мес. Нейродегенеративное заболевание неуточненной этиологии. ЭЭГ бодрствования до назначения кеппры. Бифронто-центральныеразряды комплексов острая-медленная волна и пик-волна на фоне диффузного дельта-замедления с акцентом в лобных отделах

Рис. 6. Больная в возрасте 3 года 8 мес. ЭЭГ бодрствования после назначения кеппры. Выраженное нарастание индекса и амплитуды диффузных синхронизированных разрядов с акцентом в лобных отделах, включая полипик-волновые разряды с клинической аггравацией фрагментарного миоклонуса и билатеральных миоклонических приступов

Е га Е

и

на фоне введения ламиктала, его отмена привела к улучшению клинической симптоматики.

ЭС тонико-вегетативных приступов с гемикон-вульсивным компонентом правополушарного затылочного генеза отмечался у 1 пациентки в возрасте 2 лет. Данные приступы могли провоцироваться ритмической фотостимуляцией, и впервые их учащение было отмечено на фоне введения в терапию суксилепа, что потребовало отмены препарата с положительной динамикой. При введении в терапию кеппры на фоне комбинации депакина (сиропа) и бензонала отмечалась реактивация подобных статусных приступов с фотосенситивной провокацией. Отмена леветирацетама способствовала существенному улучшению клинической симптоматики.

Следует отметить, что инъекционный леветираце-там в странах Западной Европы и США активно позиционируется как средство скоропомощной терапии при судорогах и в лечении ЭС, в том числе в педиатрической популяции [18, 20, 21, 33]. Однако оценка эффективности и безопасности препарата требует проведения дальнейших расширенных мультицентровых исследований.

Заключение

Риск аггравации эпилептических приступов и эпи-лептиформной активности на ЭЭГ в наблюдаемой популяции пациентов (п = 183), принимавших леве-тирацетам, составил 15,3 % (п = 28), включая аггравацию ЭС в 3,3 % случаев (п = 6). Возраст пациентов к моменту аггравации эпилепсии варьировал от 5 мес до 9 лет, составляя в среднем 3 года 10 мес (45,6 ± 24,9 мес). При этом лишь 2 из 28 детей к моменту появления аггравации были старше 7-летнего возраста. В ходе исследования было зафиксировано, что леветира-цетам способен аггравировать следующие типы

эпилептических приступов: тонические спазмы и ми-оклонические приступы, атипичные абсансы с негативным эпилептическим миоклонусом (в том числе возникающим de novo), реже — фокальные и генерализованные тонико-клонические приступы. Также в отдельных случаях препарат способен аггравировать ЭС атипичных абсансов, генерализованных тонико-кло-нических, гемиконвульсивных и тонико-вегетативных приступов. Леветирацетам в популяции детей младенческого, раннего детского и дошкольного возраста (до 7 лет) следует назначать с соблюдением мер предосторожности с учетом риска возможной аггравации. С особой осторожностью леветирацетам следует применять у детей с эпилептическими энцефалопатиями, особенно с синдромом Марканда—Блюме—Отахара. Группу риска составляют дети до 7 лет с синдромом псевдоленнокса, с лобной эпилепсией в случаях выраженного феномена вторичной билатеральной синхронизации с наличием диффузных разрядов, а также пациенты с идиопатической фокальной эпилепсией с псевдогенерализованными приступами. Маленьким детям введение препарата желательно проводить в условиях эпилептологического стационара, поскольку леветирацетам, за исключением случаев дозозави-симого эффекта, способен оказывать аггравирующее воздействие уже в первые недели его применения. Детям на фоне введения препарата необходим объективный контроль приступов и эпилептиформной активности методом ВЭМ с обязательным включением сна в первые 2 нед приема препарата, а также спустя месяц терапии в рекомендуемой дозе. В случае подозрения на аггравацию приступов рекомендовано проведение ВЭМ в наиболее быстрые сроки. При наличии объективных признаков клинической и ЭЭГ-агграва-ции (при увеличении в 2 раза и более частоты приступов, а также индекса и амплитуды эпилептиформных

разрядов, при появлении новых типов приступов, нарастании длительности имеющихся и их склонности к статусному течению) — решение вопроса о замене АЭП либо снижении дозы (если эффект дозозависи-мый). У пациентов, имеющих в анамнезе факт аггравации в ответ на какой-либо АЭП, необходима особенная осторожность при назначении леветирацетама.

5 5

ТОМ VIII—IX № сч / ГЧ

Также детям с фактом аггравации на фоне леветира-цетама следует осторожно применять другие препараты с повышенным риском аггравации (такие как кар-бамазепин, а также окскарбазепин, ламотриджин и топирамат), отдавая предпочтение препаратам широкого спектра действия с низким риском аггравации (таким как вальпроаты).

ЛИТЕРАТУРА

1. Белоусова Е.Д. Кеппра в рациональной политерапии эпилепсии у детей. Рус мед журн 2008;16(4):192—4.

2. Воронкова К.В., Петрухин А.С., Пылаева О.А., Холин А.С. Рациональная антиэпилептическая фармакология. Руководство для врачей. М.: Бином, 2008. 192 с.

3. Мухин К.Ю. Идиопатическая фокальная эпилепсия с псевдогенерализованными приступами — особая форма эпилепсии

в детском возрасте. Рус журн дет неврол 2009;4(2):3—19.

4. Мухин К.Ю. Доброкачественные эпи-лептиформные нарушения детского возраста и их специфичность. В кн.:

Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Глухова Л.Ю. Эпилепсия: атлас электро-клинической диагностики. М.: Альварес Паблишинг, 2004. С. 277-88.

5. Мухин К.Ю., Головтеев А.Л. Приобретенный эпилептический лобный синдром. Рус журн дет неврол 2008;3(1):21-9.

6. Мухин К.Ю., Пилия С.В., Чадаев В.А.

и др. Кеппра в лечении эпилепсии: эффективность и переносимость. Журн неврол психиатр им. С.С. Корсакова 2005;105(1):49—51.

7. Atefy R., Tettenborn B. Nonconvulsive status epilepticus on treatment with levetiracetam. Epilepsy Behav 2005;6(4):613—6.

8. Ben-Menachem E., Falter U. Efficacy and tolerability of levetiracetam 3000 mg/d in patients with refractory partial seizures: a multicenter, double-blind, responder-selected study evaluating monotherapy. European Levetiracetam Study Group. Epilepsia 2000;41(10):1276—83.

9. Betts T., Waegemans T., Crawford P.

A multicentre, double-blind, randomized, parallel group study to evaluate the tolerability and efficacy of two oral doses of levetiracetam, 2000 mg daily and 4000 mg daily, without titration in patients with refractory epilepsy. Seizure 2000;9(2):80—7.

10. Caraballo R.H., Cersosimo R.,

De los Santos C. Levetiracetam-induced seizure aggravation associated with continuous spikes and waves during slow sleep in children with refractory epilepsies. Epileptic Disord 2010;12(2):146—50.

11. Cereghino J.J., Biton V., Abou-Khalil B. et al. Levetiracetam for partial seizures: results of a double-blind, randomized clinical trial. Neurology 2000;55(2):236-42.

12. De Los Reyes E.C., Sharp G.B., Williams J.P., Hale S.E. Levetiracetam in the treatment of Lennox-Gastaut syndrome. Pediatr Neurol 2004;30(4):254-6.

13. Eue S., Grumbt M., Müller M., Schulze A. Two years of experience in the treatment of status epilepticus with intravenous levetiracetam. Epilepsy Behav 2009;15(4):467-9.

14. French J.A., Tonner F. Levetiracetam. In: Shorvon S., Perucca E., Engel J.Jr. et al. The treatment of epilepsy. 3rd ed. Oxford: Willey-Blackwell, 2009:559-73.

15. Giroux P.C., Salas-Prato M., Théoret Y., Carmant L. Levetiracetam in children with refractory epilepsy: lack of correlation between plasma concentration and efficacy. Seizure 2009;18(8):559-63.

16. Glauser T.A., Ayala R., Elterman R.D. et al. Double-blind placebo-controlled trial of adjunctive levetiracetam in pediatric partial seizures. Neurology 2006;66(11):1654-60.

17. Gomer B., Wagner K., Frings L. et al. The influence of antiepileptic drugs on cognition:

a comparison of levetiracetam with topiramate. Epilepsy Behav 2007;10(3):486-94.

18. Goraya J.S., Khurana D.S., Valencia I. et al. Intravenous levetiracetam in children with epilepsy. Pediatr Neurol 2008;38(3):177-80.

19. Grosso S., Franzoni E., Coppola G. Efficacy and safety of levetiracetam: an add-on trial in children with refractory epilepsy. Seizure 2005;14(4):248-53.

20. Haberlandt E., Sigl S.B., Scholl-Buergi S. et al. Levetiractam in the treatment of two children with myoclonic status epilepticus. Eur J Paediatr Neurol 2009;13(6):546-9.

21. Kirmani B.F., Crisp E.D., Kayani S., Rajab H. Role of intravenous levetiracetam in acute seizure management of children. Pediatr Neurol 2009;41(1):37-9.

22. Kossoff E.H., Los J.G., Boatman D.F. A pilot study transitioning children onto levetiracetam monotherapy to improve language dysfunction associated with benign rolandic epilepsy. Epilepsy Behav 2007;11(4):514-7.

23. Labate A., Colosimo E., Gambardella A.

et al. Levetiracetam in patients with generalised epilepsy and myoclonic seizures: an open label study. Seizure 2006;15(3):214-8.

24. Lawlor K.M., Devlin A.M. Levetiracetam in the treatment of infantile spasms.

Eur J Paediatr Neurol 2005;9(1):19-22.

25. Magaudda A., Gelisse P., Genton P. Antimyoclonic effect of levetiracetam

in 13 patients with Unverricht-Lundborg disease: clinical observations. Epilepsia 2004;45(6):678-81.

26. Mandelbaum D.E., Bunch M., Kugler S.L. et al. Efficacy of levetiracetam at 12 months in children classified by seizure type, cognitive status, and previous anticonvulsant drug use.

J Child Neurol 2005;20(7):590-4.

27. Mikati M.A., El Banna D., Sinno D., Mroueh S. Response of infantile spasms to levetiracetam. Neurology 2008;70(7):574-5.

28. Opp J., Tuxhorn I., May T. et al. Levetiracetam in children with refractory epilepsy: a multicenter open label study in Germany Seizure 2005;14(7):476-84.

29. Otoul C., De Smedt H., Stockis A. Lack of pharmacokinetic interaction of levetiracetam on carbamazepine, valproic acid, topiramate, and lamotrigine in children with epilepsy. Epilepsia 2007;48(11):2111-5.

30. Panayiotopoulos C.P. The Epilepsies. Seizures, Syndromes and Management. Oxfordshire (UK): Bladon Medical Publishing, 2005.

31. Papacostas S., Kkolou E., Papathanasiou E. Levetiracetam in three cases of progressive myoclonus epilepsy. Pharm World Sci 2007;29(3):164-6.

32. Peake D., Mordekar S., Gosalakkal J. et al. Retention rate of levetiracetam in children with intractable epilepsy at 1 year. Seizure 2007:16(2):185-9.

33. Reiter P.D., Huff A.D., Knupp K.G., Valuck R.J. Intravenous levetiracetam in the management of acute seizures in children. Pediatr Neurol 2010;43(2):117-21.

34. Somerville E.R. Aggravation of partial seizures by antiepileptic drugs: is there evidence from clinical trials? Neurology 2002;59(1):79-83.

35. Verrotti A., Coppola G., Manco R. et al. Levetiracetam monotherapy for children and

E ra E

u

жуусрснкаилй детской

неврологии ТОМ VIII-IX см см

adolescents with benign rolandic seizures Seizure 2007;16(3):271-5. 36. von Stulpnagel C., Kluger G., Leiz S., Holthausen H. Levetiracetam as add-on

therapy in different subgroups of "benign" idiopathic focal epilepsies in childhood. Epilepsy Behav 2010; 17(2):193-8.

37. Wang S.B., Weng W.C., Fan P.C., Lee W.T. Levetiracetam in continuous spike waves during slow-wave sleep syndrome. Pediatr Neurol 2008;39(2):85-90.

E

W

E

u