CC BY
366
Агенезия мозолистого тела у пациента с хореей Гентингтона
С.А. Клюшников, С.Н. Иллариошкин, М.К. Устюжанина, Е.Д. Маркова, М.В. Кротенкова, И.А. Иванова-Смоленская
Хорея Гентингтона (ХГ) - тяжелое аутосомно-доминантное нейроде-генеративное заболевание, распространенность которого составляет 4-12 случаев на 100000 населения [5]. Морфологической основой болезни является атрофия подкорковых узлов (главным образом полосатого тела и бледного шара), а также гибель нейронов и атрофия коры больших полушарий с развитием наружной и внутренней гидроцефалии и снижением общей массы мозга [8]. Возраст дебюта ХГ может варьировать в достаточно широких пределах (от детского до пожилого), составляя в среднем 40 лет. Клиническая картина ХГ складывается из сочетания распространенных моторных нарушений (преимущественно в виде хореических гипер-кинезов), эмоционально-волевых и когнитивных расстройств, неуклонно прогрессирующих вплоть до развития деменции с утратой ядра личности. Указанные симптомы образуют классическую триаду клинических симпто-
ГУ НИИ неврологии РАМН.
Сергей Анатольевич Клюшников - канд. мед. наук, старший научный сотрудник нейрогенетичес-кого отделения.
Сергей Николаевич Иллариошкин - профессор, зам. директора по научной работе, заведующий ДНК-лабораторией института.
Майя Курбановна Устюжанина -аспирант.
Елена Дмитриевна Маркова -
канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник.
Марина Викторовна Кротенко-
ва - канд. мед. наук, рук. отдела лучевой диагностики.
Ирина Анатольевна Иванова-Смоленская - профессор, заведующая нейрогенетическим отделением.
мов ХГ, однако они бывают выражены в различной степени и иногда могут сочетаться с другими, более редкими проявлениями мультисистемного поражения головного мозга [1, 5, 8]. Это в ряде случаев приводит к серьезным сложностям в клинической диагностике заболевания.
ХГ характеризуется неуклонно прогредиентным течением. Больные обычно погибают через 15-20 лет от момента появления первых симптомов вследствие интеркуррентных заболеваний, травм или суицидальных действий.
Ген, ответственный за развитие ХГ (1Т-15), локализован на хромосоме 4р16.3 и кодирует большой белок с неустановленной функцией - ген-тингтин [10]. Сущность мутации при ХГ заключается в экспансии полиглу-тамин-кодирующих тринуклеотидных повторов СДО: у здоровых людей число копий (СДО)п не превышает 35, тогда как у больных оно составляет >39 [3, 10]. Это приводит к синтезу аномального гентингтина, содержащего удлиненный полиглутаминовый участок, с последующим формированием патологических связей гентингтина с рядом белков центральной нервной системы, что обусловливает цитотоксичность и, в конечном счете, селективную гибель соответствующих популяций нейронов [2]. “Полиглутаминовый” патогенез ХГ подтверждается обнаружением в мозге больных характерных внутриядерных включений, содержащих мутантный гентинг-тин [7, 9].
В ряде исследований показана четкая взаимосвязь между числом копий СДО-повторов (т.е. тяжестью мутации) и выраженностью клинических проявлений ХГ: с нарастанием длины
полиглутаминового трека заболевание манифестирует в более молодом возрасте, прогрессирует в более быстром темпе и сопровождается развитием более тяжелых и распространенных изменений в головном мозге [4, 7]. Нередко в результате генетической нестабильности СДО-участка его длина нарастает при передаче в ряду поколений, что приводит к феномену антиципации, т.е. к манифестации более ранних фенотипов ХГ у потомков по сравнению с родителями [1, 4]. Область СДО-повтора наиболее нестабильна в мужском гаметогенезе, в связи с чем наиболее ранние и тяжелые случаи болезни наблюдаются при наследовании мутантного гена от больного отца, особенно если такая передача мутации по мужской линии происходит подряд на протяжении нескольких поколений - “эффект отцовской передачи” [1, 4, 5, 7]. Крайним проявлением “утяжеления” клинической картины ХГ является ювенильный акинетико-ригидный вариант болезни - так называемый вариант Вестфаля. Этот вариант ХГ, наблюдающийся почти исключительно при наследовании мутантного гена от больного отца, характеризуется дебютом на втором десятилетии жизни, сочетанием хореиформного гиперкинеза (иногда минимально выраженного) и деменции с паркинсоновским синдромом, эпилептическими припадками, атаксией, миоклониями и другими мультисистемными проявлениями, а также быстрым фатальным исходом [3, 5, 8].
Таким образом, некоторые фенотипы ХГ могут довольно значительно отличаться от классической гиперки-нетической формы заболевания, что требует от врача тщательного анализа
всех особенностей неврологической картины и семейного анамнеза, включая пол больного родителя и другие клинико-генетические характеристики болезни в конкретной семье. Решающим в диагностике ХГ и определении прогноза болезни является прямое ДНК-тестирование - молекулярное подтверждение экспансии тандемных СДО-повторов в гене 1Т-15.
В настоящей статье мы представляем уникальное наблюдение ювенильного случая ХГ, ассоциированного с редкой аномалией развития мозга - агенезией мозолистого тела. ДНК-анализ позволил подтвердить диагноз ХГ, несмотря на атипичный, не описанный ранее для данного заболевания сочетанный фенотип.
Больной К.А., 24 лет, русский, поступил в нейрогенетическое отделение Института неврологии РАМН с жалобами на неуверенность при выполнении точных произвольных движений, постоянные нерезко выраженные гиперкинезы в туловище, руках и ногах, усиливающиеся при волнении и физической нагрузке, пошатывание при ходьбе, рассеянность, снижение памяти, повышенную утомляемость.
Считает себя больным в течение последних 4 лет: вскоре после перенесенного в возрасте 20 лет сотрясения головного мозга появились и стали постепенно прогрессировать рассеянность, замкнутость, снижение памяти, внимания. Спустя год, после повторного сотрясения головного мозга, сопровождавшегося рвотой, появилось головокружение несистемного характера и присоединились непроизвольные подергивания пальцев стоп; в последующем гиперкинезы характеризовались нарастанием выраженности и постепенной генерализацией, ухудшилась ходьба, умственная работоспособность. С октября 2001 г. (с 23 лет) наблюдается в Институте неврологии РАМН.
Общий анамнез. Роды и ранее развитие - без особенностей. В детстве часто болел ангинами, также перенес краснуху, скарлатину, ветряную оспу, эпидемический паротит. В шко-
ле учился удовлетворительно, после ее окончания получил среднее специальное образование (сварщик). В возрасте от 17 до 21 года неоднократно участвовал в бытовых драках, отмечалась тенденция к агрессивному поведению в кругу сверстников, в возрасте 17, 21 и 23 лет - повторные сотрясения головного мозга. С 15-летнего возраста у подростка был выявлен и постепенно прогрессировал Э-образный кифосколиоз грудного отдела позвоночника, достигший второй степени к моменту призыва в армию. Служил в рядах Вооруженных сил с 1993 по 1995 г., затем работал слесарем на заводе. После окончания срочной службы и до настоящего времени наблюдается усиление деформации позвоночника.
Семейный анамнез. Со слов матери пациента, его отец страдал неврологическим заболеванием с непроизвольными движениями с 38-летнего возраста (медицинских документов нет). Гиперкинезы возникли в дебюте болезни и неуклонно нарастали, снизился интеллект, ухудшилась память, затем развилась “общая скованность”; в 42 года он был признан нетрудоспособным, стал обездвиженным и умер в возрасте 48 лет от отека легких на фоне пневмонии. Четких сведений о болезни других родственников пробанда по отцовской линии нет; следует при этом отметить, что дед и прадед пациента по линии отца погибли в молодом возрасте - 36 и 40 лет соответственно, от посторонних причин.
При осмотре: общее состояние удовлетворительное, больной астенического телосложения, рост 182 см, вес 66 кг. Обращает на себя внимание кифосколиоз грудного отдела позвоночника, деформация грудной клетки в виде уплощения ее передней поверхности. Гипергидроз и гиперемия ладоней. При физикаль-ном обследовании выявляется систолический шум на верхушке сердца. АД - 100/70 мм рт. ст., пульс - 64 в 1 мин, ритмичный.
Неврологический статус. Больной ориентирован в месте и времени.
Отмечается асимметрия глазных щелей (Э > D), парез конвергенции, нарушение плавности следящих движений глазных яблок. Учащенное мигание. Речь несколько замедленная, растянутая. Объем движений и сила в конечностях достаточные, неустойчивость мышечного тонуса с тенденцией к диффузной гипотонии. Отмечаются нерезко выраженные хореи-формные гиперкинезы разнообразной локализации - в периоральной мускулатуре, языке (двигательное беспокойство с невозможностью удержать выведенный из полости рта язык более 3-4 с), шее (подергивания головы по типу кивательных движений и поворотов в стороны), пальцах рук, дистальных отделах ног. Гиперки-незы наблюдаются преимущественно в вертикальном положении, при целенаправленных движениях и при волнении, они уменьшаются в покое и при отвлечении внимания, во сне полностью исчезают. Глубокие сухожильные и надкостничные рефлексы живые, патологических стопных, кистевых знаков и рефлексов орального автоматизма не выявлено. Пальценосовую и пяточно-коленную пробы выполняет неуверенно из-заусилива-ющихся гиперкинезов. В пробе Ромберга устойчив; при ходьбе слегка пошатывается в стороны, походка с “пританцовыванием” вследствие наличия непроизвольных “бросковых” движений туловища и конечностей. Почерк изменен: пациент пишет медленно, с потерей соединений между буквами, при этом делая много орфографических и синтаксических ошибок. Чувствительность, тазовые функции - сохранны. Отмечается сужение круга интересов, снижение кратковременной памяти (см. далее заключение психолога).
Общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, ЭКГ, УЗИ внутренних органов, дуплексное сканирование магистральных артерий головы - не выявили существенных отклонений от нормы.
ЭхоКГ: пролапс митрального и трикуспидального клапана 1-й степени; трикуспидальная недостаточность
Рис. 1. Агенезия мозолистого тела у обследованного пациента. МРТ в режиме Т2 в аксиальной плоскости. Широко расставлены передние рога и тела боковых желудочков, тела боковых желудочков резко деформированы, задние рога расширены.
1-й степени; дополнительная поперечная хорда в апикальной части левого желудочка.
Рентгенография грудного отдела позвоночника: усилен грудной кифоз, С-образный сколиоз ТИ3-ТИ8 позвонков (дугой вправо). Обнаружены признаки остеохондропатии по типу синдрома Шейерманна-Мау (уплощение и клиновидная форма ТИ8-ТИ10 позвонков).
МРТ головного мозга (рис. 1, 2): патологических изменений интенсивности сигнала в веществе головного мозга не определяется. Выявлено полное отсутствие мозолистого тела. Отмечается резкая деформация и расширение боковых желудочков, заметное расширение III желудочка (до 1,0 см). Увеличено расстояние между телами боковых желудочков. Отмечается косое расположение гипофиза, воронка гипофиза скошена влево. В области краниовертебрального перехода зуб осевого позвонка расположен ниже линии Чемберлена. Отмечено слабое расширение субарахнои-дального пространства больших полушарий мозга.
МРТ грудного отдела позвоночника: отмечается неоднородность интенсивности сигнала в телах позвонков. Высота и форма тел позвонков не изменены. Снижена высота всех меж-
г) трудности выполнения графиче-
позвонковых дисков на исследуемом уровне. Снижена интенсивность сигнала от межпозвонковых дисков на верхне- и среднегрудном уровне в режиме Т2. Выявляется пролабирова-ние межпозвонковых дисков в тела ТИ4-ТИ12 позвонков (множественные грыжи Шморля). Связочный аппарат без патологии. Спинной мозг обычной формы и размеров.
ЭЭГ: отчетливые диффузные изменения по типу дезорганизации ритмов на сниженном амплитудном уровне. Имеются признаки выраженной дисфункции подкорково-диэнце-фальных структур мозга. Очаговых и эпилептиформных знаков не выявлено. Альфа-ритм выявляется только в задних отделах на сниженном амплитудном уровне.
ЭЭГ-когнитивные вызванные потенциалы: грубое нарушение когнитивных вызванных потенциалов Р300, основные компоненты Р300 не выделяются.
Консультация психолога: больной контактен, ориентирован в месте и времени. В ходе исследования выявлены:
а) изменение динамики психической деятельности в виде замедленности, инертности, снижения скорости психических процессов;
б) негрубое снижение объема непосредственной слухо-речевой памяти;
в) нарушения динамического прак-сиса средней степени;
ских проб;
д) мышление изменено по типу снижения уровня обобщения, имеются трудности восприятия сюжетных картинок.
Консультация терапевта: пролапс митрального и трикуспидального клапанов, дополнительная поперечная хорда левого желудочка без клинически выраженных нарушений функции сердца.
Пациенту проведена прямая ДНК-диагностика с исследованием гена 1Т-15: при ДНК-тестировании подтверждено наличие мутации в одном из аллелей гена в виде экспансии СДО-повторов.
Клинический диагноз. Хорея (болезнь) Гентингтона, гиперкинети-ческая форма с ювенильным началом. Агенезия мозолистого тела. Множественные соединительнотканные дисплазии, остеохондропатия.
Таким образом, фенотип ХГ у пациента в целом соответствовал типичным характеристикам гиперкине-тической формы заболевания, включая прогрессирующие нарушения двигательных и интеллектуально-мнестических функций, грубые изменения когнитивных вызванных потенциалов, депрессию альфа-ритма на ЭЭГ и т.д. [1, 3]. При этом, однако, дебют заболевания был необычно ранним (20 лет), что, по-видимому, явилось следствием “эффекта отцовской передачи” и в определенной степени
Рис. 2. а - нормальная МРТ Срединный сагиттальный срез в режиме Т1. Четко определяются все отделы мозолистого тела - rostrum, genu, body, splenium. б - агенезия мозолистого тела у обследованного пациента. Срединный сагиттальный срез в режиме Т1. Отмечается полное отсутствие всех отделов мозолистого тела (стрелка).
затрудняло своевременную диагностику болезни.
Яркой особенностью представленного случая явилось сочетание ХГ со сложным дизэмбриогенетическим синдромом, включающим: 1) аномалии развития головного мозга (главным образом, агенезию мозолистого тела); 2) соединительнотканные дисплазии (пролапс митрального и трикуспидального клапанов, поперечная хорда левого желудочка) и остеохондропатию (синдром Шейер-манна-Мау, множественные грыжи Шморля, кифосколиоз грудного отдела позвоночника, деформация грудной клетки). Сочетание ХГ с агенезией мозолистого тела до настоящего времени в литературе не описано.
Врожденные пороки ЦНС по частоте занимают первое место среди других пороков развития и встречаются примерно в 30% всех случаев дизэмбриогенезий, обнаруживаемых у детей [6], причем большинство структурных аномалий формируется в первые 8 нед эмбриогенеза. Наиболее частыми причинами врожденных пороков развития головного мозга являются неправильная закладка нервной системы или ее поражение в раннем эмбриогенезе вследствие генетических мутаций, некоторых инфекций, перенесенных матерью в период беременности (токсоплазмоз, краснуха, цитомегаловирусная инфекция, вирусный гепатит), воздействия ионизирующего излучения, травм, а также в результате тератогенного воздействия некоторых химических веществ.
Агенезия мозолистого тела, по классификации врожденных маль-формаций головного мозга и черепа Harwood-Nash (1992), относится к группе нарушений органогенеза. Данная аномалия занимает 10-е место среди всех других пороков развития ЦНС и встречается (по данным НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН) у 3% детей с гидроцефалией, причем в подавляющем большинстве случаев - в сочетании в другими мальформациями. Закладка мозоли-
стого тела происходит на 8-10-й неделе эмбрионального развития и заканчивается до 16-18-й недели, причем первоначально формируются передние отделы мозолистого тела; поэтому в случае частичного дефекта (гипогенезии) мозолистого тела патология всегда выявляется в задних его отделах. При агенезии либо выраженной гипогенезии мозолистого тела необычную форму приобретают боковые желудочки мозга, расширяется и деформируется III желудочек, типичным является широкое расстояние между телами боковых желудочков; все указанные признаки четко наблюдаются и в представленном случае (см. рис. 1). Агенезия мозолистого тела нередко сочетается с отсутствием или недоразвитием других мозговых структур, в частности гиппокампа и миндалевидного ядра, что проявляется расширением соответствующего нижнего рога бокового желудочка. В сочетании с недоразвитием мозолистого тела могут встречаться такие пороки развития, как липомы мозолистого тела, шизэнцефалия, меж-полушарные кисты, мальформация Денди-Уокера и др. [6]. Как правило, агенезия мозолистого тела не имеет характерной клинической картины, а имеющаяся неврологическая симптоматика бывает обусловлена сопутствующими заболеваниями головного мозга; это объясняется наличием дублирующих структур - передней и задней спаек.
Выявленные у данного больного множественные дополнительные “малые” пороки развития, включающие патологию сердца и костно-суставного аппарата, по нашему мнению, могут быть расценены как проявления синдрома соединительнотканной дисплазии. Нельзя исключить, что отмеченные проявления наряду с агенезией мозолистого тела составляют единый “дизэмбриогенетичес-кий континуум”, однако эта гипотеза нуждается в дальнейшем подтверждении на большой невыборочной серии случаев различных врожденных дисплазий.
Представленное наблюдение подтверждает ведущую роль прямой ДНК-диагностики в постановке корректного диагноза ХГ, особенно в атипичных (в том числе ранних) случаях и при необычном сочетании болезни с дополнительными проявлениями мультисистемной патологии со стороны ЦНС или других органов и тканей.
На сегодняшний день патогенетического лечения ХГ не существует. Используемая симптоматическая терапия направлена обычно на уменьшение выраженности гиперкинезов и поведенческих расстройств (нейролептики, диазепамовые препараты и др.). Предпринимаются попытки нейропротекторного лечения с использованием препаратов различных групп - антагонистов глутаматных рецепторов, ноотропов (семакс, пира-цетам), нейропептидных препаратов. Из последней группы наиболее известным и перспективным препаратом данного класса является цереброли-зин, подтвердивший свои нейропро-текторные свойства в большом числе исследований у больных с дегенеративными и сосудистыми заболеваниями мозга. Церебролизин, содержащий в своем составе набор низкомолекулярных пептидов и аминокислот из вещества мозга, обладает свойствами нейротрофических факторов широкого спектра действия. В эксперименте показано, что церебролизин обеспечивает защиту клеток от эксай-тотоксического повреждения, повышает скорость утилизации глюкозы в мозге, способствует формированию новых синаптических связей, оказывает прямое позитивное воздействие на процессы памяти, обучения и внимания, двигательные функции. Все эти свойства определяют прямые показания к применению церебролизи-на у больных ХГ (по 25-30 мл внутривенно капельно на физиологическом растворе, на курс 15-20 инфузий), а также позволяют обсуждать целесообразность включения препарата в нейропротекторную превентивную схему лечения асимптомных носителей мутантного гена.
Список литературы
1. Иванова-Смоленская И.А. и др. // Наследственные болезни нервной системы / Под ред. Вельтищева Ю.Е., Темина П.А. М., 1998. С. 9.
2. Иллариошкин С.Н. Конформационные болезни мозга. М., 2003.
3. Иллариошкин С.Н. и др. ДНК-диагнос-тика и медико-генетическое консультирование в неврологии. М., 2002.
4. Клюшников С.А. и др. // Экстрапира-мидные болезни и возраст. Киев, 2004. С. 34.
5. Folstein S.E. Huntington’s Disease: A Disorder of Families. Baltimore, 1989.
6. Harwood-Nash D.C. // Amer. J. Neuro-radiol. 1992. V. 13. P 569.
7. Nance M.A. // Amer. J. Hum. Genet. 1996. V. 59. P. 1.
8. Penney J.B., Young A.B. // Parkinson’s Disease and Movement Disorders / Ed. by Jankovic J., Tolosa E. Baltimore, 1998. P 341.
9. Sherman M.Y., Goldberg A.L. // Neuron. 2001. V. 29. P 15.
10. The Huntington’s Disease Collaborative Research Group // Cell. 1993. V. 72. P 971. S
Книги Издательского дома “АТМОСФ
Е
Очерки ангионеврологии/ Под ред. З.А. Суслиной
---------------- Настоящее руководство подготовлено коллективом сотрудников Института неврологии РАМН - ведущих специалистов страны в области цереброваскулярных заболеваний. Представлено современное состояние ангионеврологии как самостоятельного раздела клинической неврологии и нейронаук, дана исчерпывающая информация о фундаментальных (патофизиология, патоморфология, молекулярная генетика) и клинических аспектах нарушений мозгового кровообращения, а также обобщен собственный многолетний опыт авторов по наиболее актуальным проблемам эпидемиологии, диагностики, лечения, реабилитации и профилактики сосудистых заболеваний головного мозга. Руководство подытоживает развитие ангионеврологии в ХХ столетии, представляет ее сегодняшний уровень и перспективы на ближайшие годы. Особое внимание уделено новейшим медицинским технологиям (нейро- и ангиовизуализация, гемореология, ангиохирургия и реабилитация, ДНК-диагностика и др.). 368 с., ил.
Для неврологов, кардиологов, нейрохирургов, реабилитологов, специалистов в области функциональной и лучевой диагностики, а также врачей других специальностей, интересующихся проблемами сосудистой патологии мозга.
.......BrripQ HJI и И
Клинические рекомендации. Внебольничная пневмония у взрослых/ Под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина, проф. А.И. Синопальникова
В настоящих клинических рекомендациях освещены вопросы определения, классификации, эпидемиологии, этиологии и патогенеза внебольничной пневмонии у взрослых. Детально представлены подходы к диагностике, дифференциальной диагностике и ведению пациентов с данным заболеванием. 200 с., ил.
Для пульмонологов, терапевтов, врачей общей практики.
www.atmosphere-ph.ru
Всю дополнительную информацию можно получить на сайте
