CC BY
30
Обзоры
Reviews
Анестезиология и реаниматология 2018, №5, с. 5-14
https://doi.org/10.17116/anaesthesiology20180515
Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology 2018, №5, pp. 5-14 https://doi.org/10.17116/anaesthesiology20180515
Аэрозольная антибиотикотерапия при вентилятор-ассоциированной пневмонии
© С.Н. АВДЕЕВ12
'ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), 119991, Москва, Россия;
2ФГБУ «Научно-исследовательский институт пульмонологии Федерального медико-биологического агентства», 115682, Москва, Россия
Данный обзор посвящен практическим аспектам ингаляционного антибактериального лечения и профилактики вентилятор-ассоциированной пневмонии (ВАП). Эффективность антибиотиков для аэрозольного введения в дополнение к внутривенно вводимым препаратам при профилактике и лечении ВАП и нозокомиальной пневмонии (НП) подтверждена в нескольких открытых и рандомизированных клинических исследованиях. Однако пока не решен вопрос, нужно ли эту терапию назначать рутинно всем больным, инфицированным мультирезистентными бактериями (МРБ), или только пациентам, не реагирующим на обычное парентеральное лечение. Для аэрозольной терапии чаще всего применяют антибиотики аминогликозиды и колимицин, так как они сохраняют высокую активность против грамотрицательных МРБ. Аэрозольный путь доставки обеспечивает достижение высокой концентрации препаратов в легочной ткани, в то же время их сывороточные концентрации очень малы. Практически всегда для лечения антибиотиками в виде аэрозоля у пациентов с ВАП используют небулайзеры, среди которых наиболее перспективными являются мембранные (mesh) небулайзеры. Для улучшения депозиции препарата важны управление настройками режимов вентиляции (величина дыхательного объема, использование конечной инспира-торной паузы, профиль инспираторного потока и пр.) и позиция небулайзера в контуре респиратора. Аэрозольные антибиотики также могут быть успешно применены для профилактики ВАП у пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких. Для создания единых подходов к лечению ВАП и НП антибиотиками в виде аэрозолей требуется проведение новых масштабных клинических рандомизированных исследований.
Ключевые слова: аэрозольная терапия, антибиотики, вентилятор-ассоциированная пневмония, нозокомиальная пневмония, мультирезистентные бактерии, небулайзеры.
Для корреспонденции: Авдеев Сергей Николаевич, доктор мед. наук, проф., член-корр. РАН, зав. каф. пульмонологии лечебного факультета ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), 119991, Москва, Россия. E-mail: [email protected]
Для цитирования: Авдеев С.Н. Аэрозольная антибиотикотерапия при вентилятор-ассоциированной пневмонии. Анестезиология и реаниматология. 2018;5:5-14. https://doi.org/10.17116/anesthesiology20180515
Aerolized antibiotics in patients with ventilator-associated pneumonia
© S.N. AVDEEV12
4.M. Sechenov First Moscow State Medical University under the Ministry of Health of the Russia, Moscow, Russia, 119991; 2Pulmonology Research Institute under the Federal Medical and Biological Agency of Russia, Moscow, Russia, 115682
The effectiveness of aerosol antibiotics in addition to intravenous ones for the prevention and treatment of ventilator-associated pneumonia (VAP) and nosocomial pneumonia (NP) has been confirmed in several open and randomized clinical trials. However, it remains uncertain whether this therapy should be administered routinely to all patients with multidrug resistant bacteria (MDRB), or only to patients who do not respond to conventional parenteral antibiotic therapy.
Today, aminoglycosides and colimycin are the most commonly prescribed antibiotics for aerosol therapy, since they retain high activity against gram-negative MDRB, and the aerosol delivery leads to high concentration of drugs in the lung tissue, while their serum concentrations are very small.
Nebulizers are used almost always for the aerosol antibiotics therapy in patients with VAP, among which mesh nebulizers are the most promising ones. It is very important to control the ventilation settings (tidal volume, inspiratory pause, the profile of the inspiratory flow etc.), and the position of the nebulizer in the respiratory circuit for the improvement of aerosol deposition. Aerolized antibiotic therapy of VAP has been studied in numerous open and randomized controlled trials and the results of these studies suggest that aerosolized delivery of antimicrobials may effectively treat resistant pathogens with high minimum inhibitory concentrations. Aerosol antibiotic therapy may also be used to prevent VAP in intubated patients.
New large-scale clinical randomized trials are required to unify approaches to the aerosol antibiotics therapy in VAP and NP.
Keywords: aerosol therapy, antibiotics, ventilator-associated pneumonia, nosocomial pneumonia, multidrug resistant bacteria, nebulizers.
For correspondence: Sergey N. Avdeev, MD, PhD, Professor, Chair of Pulmonology Department, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University; Head of Clinical Department, Pulmonology Research Institute; tel./fax.: 8 (495) 395-63-93; e-mail: [email protected]
For citation: Avdeev S.N. Aerolized antibiotics in patients with ventilator-associated pneumonia. Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology (Anesteziologiya iReanimatologiya). 2018;(5):5-14. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anesthesiology20180515
Information about authors:
Avdeev S.N., https://orcid.org/0000-0002-5999-2150
Funding: The study had no sponsorship. Received 01.07.18
Conflict of interests: The author declares no conflict of interests. Accepted 13.08.18
Вентилятор-ассоциированная пневмония (ВАП) является одной из наиболее сложных проблем медицины критических состояний [1]. Согласно данным недавно проведенных эпидемиологических исследований [2], общая распространенность ВАП в последние десятилетия существенно не меняется и встречается в среднем у 10% пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Приблизительно 50% всех антибактериальных препаратов, используемых в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), назначают по поводу ВАП [3]. По данным метаанализа, проведенного W. Meisen и соавт. [4], атрибутивная летальность среди больных ВАП в среднем составляет около 13%, однако у некоторых пациентов хирургического профиля она достигает 69%.
Эффективность традиционно используемых парентеральных антибиотиков при ВАП не превышает 60% [5]. Глобальное распространение мультирезистентных бактерий (МРБ), особенно патогенов ESCAPE (Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp.) значительно осложняет выбор методов лечения ВАП [6] и приводит к более высокому риску летальности [7]. Для борьбы с инфекциями, вызванными МРБ у пациентов с критическими состояниями, необходим поиск новых подходов и новых антибактериальных препаратов [8]. В связи с тем, что появление новых антибиотиков сегодня является очень редким событием, большой интерес вызывает ингаляционный путь введения антибактериальных препаратов у пациентов с ВАП. Предпосылкой использования аэрозольных антибиотиков (ААБ) при ВАП является возможность достижения высоких концентраций антибактериальных препаратов в очаге инфекции при значительном уменьшении их системных концентраций и, следовательно, снижении риска их токсичности (например, нефротоксичности при использовании аминогликозидов и полимиксинов).
Эффективность применения ААБ в дополнение к препаратам, вводимым внутривенно, для профилактики и лечения ВАП и нозокомиальной пневмонии (НП) подтверждена в нескольких систематических обзорах и упоминается в клинических рекомендациях Американского общества инфекционистов (IDSA) совместно с Американским торакальным обществом (ATS) [1], Европейского общества клинической микробиологии и инфекционных болезней (ESCMID), Европейского респираторного общества (ERS), Латиноамериканской торакальной ассоциации (ALAT) [9], а также в Российских национальных рекомендациях [10]. Данный обзор посвящен практическим аспектам ингаляционной антибактериальной терапии для лечения и профилактики ВАП.
Почему необходимо использовать ААБ?
Для лечения заболеваний, вызванных МРБ, требуется достижение очень высоких минимальных ингибирую-щих концентраций (МИК) антибактериальных препаратов
в месте инфекции. Однако повышение доз внутривенных антибиотиков в таких ситуациях может привести к их токсическим эффектам. Кроме того, отмечена низкая пене-трация в легочную ткань многих антибактериальных препаратов при их внутривенном введении. Например, пене-трация аминогликозидов при их внутривенной инфузии составляет лишь 10—30% [11]. Непосредственное введение антибактериальных препаратов в бронхиальное дерево позволяет достигнуть их высоких концентраций в дыхательных путях и легочной паренхиме при низком уровне их системной концентрации, что сводит к минимуму их токсичность. Одним из способов прямой доставки антибиотиков в дыхательные пути является трахеальная инсталляция препаратов, которая создает их высокую концентрацию в бронхиальном секрете [12], однако легочное распределение лекарственных средств очень гетерогенно, что делает этот путь малоприменимым в клинической практике. Аэрозольное введение препаратов обеспечивает более гомогенное их распределение в дыхательных путях и легочной паренхиме. Исследования на животных моделях [13] и у пациентов продемонстрировали возможность достижения высоких терапевтических концентраций антибактериальных препаратов в периферических дыхательных путях и альвеолах, которые могут в 20—100 раз превышать МИК для микроорганизмов in vitro [14].
Выбор систем доставки для ААБ
Для введения аэрозольных антибиотиков в клинической практике используют небулайзеры и дозированные порошковые ингаляторы (ДПИ). ДПИ для доставки ААБ Tobi Podhaler («Novartis Pharmaceuticals», США) появились относительно недавно. Они предназначены для лечения хронической бронхиальной инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa у пациентов с муковисцидозом, и опыта их использования при ВАП пока нет. Поэтому практически всегда для лечения ААБ у пациентов с ВАП используют небулайзеры [15]. Большинство современных небулайзеров созданы для доставки препаратов в дыхательные пути, но не в легочную паренхиму, хотя именно это необходимо при пневмонии. Для достижения такой цели необходимо использование небулайзеров, способных генерировать аэрозольные частицы малых размеров (средний диаметр частиц около 3 мкм). Кроме того, препятствием доставки ААБ в альвеолы является влажность кислородо-воздушной смеси, которая приводит к гигроскопическому росту и осаждению препарата на уровне интубационной трубки и крупных дыхательных путей. Еще одним препятствием может быть так называемый антагонизм мокроты (sputum antagonism) — активное связывание препаратов с муцином (частое явление при использовании аминогликозидов) [15].
Для проведения терапии с применением ААБ предложены небулайзеры трех классов: струйные, ультразвуковые и мембранные (mesh) [16]. Для пациентов, находящихся на ИВЛ, чаще всего используют струйные небулайзеры, кото-
рые функционируют либо только во время фазы вдоха (используется инспираторный поток респиратора), либо постоянно (используется внешний источник потока) [17]. Однако эффективность струйных небулайзеров как систем доставки для ААБ многими экспертами ставится под сомнение [15]. Например, в экспериментальных исследованиях показано, что после ингаляции тобрамицина в дозе 300 мг через струйный небулайзер средняя концентрация препарата в трахеальном секрете составляет 900 мкг/г [18], что является недостаточным уровнем для элиминации грамотри-цательных бактерий с МИК >32 мкг/мл. Для преодоления антагонизма мокроты необходима концентрация антибиотика в 25 раз выше МИК [15]. Также недостатками струйных небулайзеров с внешним источником являются возможность бактериальной контаминации контура, нарушение функционирования триггеров респиратора, подача дополнительного объема воздушной смеси в контур респиратора, что может приводить к срабатыванию сигнала тревоги.
В основе работы ультразвуковых (УЗ) небулайзеров лежит вибрация пьезоэлектрического кристалла; диаметр аэрозольных частиц и выход аэрозоля определяются амплитудой и частотой вибраций [16]. По сравнению со струйными небулайзерами УЗ небулайзеры обеспечивают более высокий уровень выхода не только аэрозоля, но и частиц большего диаметра. Преимуществами УЗ небулайзе-ров являются отсутствие их влияния на давление в контуре и дыхательный объем, но есть опасения, что ультразвук разрушает антимикробные препараты.
Наиболее перспективными для введения ААБ сегодня являются мембранные (mesh) небулайзеры (другие названия: мембранные небулайзеры или небулайзеры с вибрирующим ситом (Vibrating Mesh Nebulizers — VMN). В основе устройства данного типа небулайзеров лежит вибрирующая мембрана или пластина с множественными микроскопическими отверстиями (сито), через которую пропускается жидкая лекарственная субстанция, что приводит к генерации аэрозоля [16, 17]. Преимуществами мембранных небулайзеров являются: абсолютно бесшумная работа, портативность, маленький остаточный объем и отсутствие дополнительного потока, способного влиять на потоки, объемы и давление в контуре респиратора (как в случае со струйным небулайзером) [16, 17]. Депозиция препаратов, создаваемая мембранными небулайзерами во время ИВЛ, во много раз выше, чем при использовании стандартных струйных небулайзеров (например, в 9 раз больше для небулайзера Aeroneb Pro [19]). Более того, при использовании мембранных небулайзеров скорость небули-
зации и выход аэрозоля в 2—3 раза выше по сравнению со струйными небулайзерами.
На основе мембранных небулайзеров созданы специальные системы для работы в контуре респиратора, например Pulmonary Drug Delivery System (PDDS) и Pari eFlow Inline Nebulizer System, которые успешно прошли клинические испытания [15]. Доставка лекарственных средств в виде аэрозоля при использовании PDDS достигает примерно 60% от номинальной дозы лекарственного препарата. Однако эти высокоэффективные ингаляционные системы пока недоступны в реальной клинической практике. Достоинства и недостатки небулайзеров трех классов представлены в табл. 1.
Выбор препаратов для аэрозольной
антибиотикотерапии
Сегодня для аэрозольной антибиотикотерапии чаще всего применяют аминогликозиды и колимицин (колисти-метат) [20]. Такой выбор препаратов не случаен, так как аминогликозиды и колистиметат сохраняют высокую активность против грамотрицательных МРБ [21]. Кроме того, аэрозольный путь доставки этих препаратов приводит к их высокой концентрации в легочной ткани, в то же время их сывороточные концентрации очень малы [22]. Высокие концентрации антибактериальных препаратов в бронхиальном секрете и ткани легких повышают эффективность киллинга бактерий и лечения в целом [22]. Эффективная доставка антибиотиков в бронхоальвеолярное пространство у больных с легочными инфекциями может улучшить ответ на лечение вследствие ряда процессов: уменьшения объема трахеобронхиального секрета; снижения бактериальной нагрузки; уменьшения продукции ней-трофилами и макрофагами провоспалительных цитокинов (интерлейкин IL-1ß и фактор некроза опухоли а); усиления высвобождения из клеток эпителия растворимых молекул внутриклеточной адгезии 1-го типа, которые снижают активность нейтрофильных эластаз [23]. Необходимо отметить, что официально ни один из препаратов не разрешен для применения через контур ИВЛ, поэтому их назначение возможно только по витальным показаниям по решению врачебного консилиума.
Аминогликозиды
Ингаляционные аминогликозиды обладают высокой активностью по отношению к грамотрицательным МРБ, включая Pseudomonas spp. Чаще всего используют тобра-мицин и амикацин. Основным недостатком аэрозольных
Таблица 1. Достоинства и недостатки различных небулайзеров
Тип небулайзера Достоинства Недостатки
Струйные Низкая стоимость Длительное время ингаляции
Простая техника использования Большой остаточный объем
Индивидуальное использование (1 небулайзер для одного пациента)* Влияние на поток воздушной
смеси в контуре респиратора*
Ультразвуковые Высокий уровень выхода аэрозоля Высокая стоимость
Простая техника использования Повышение температуры раствора
Отсутствие влияния на поток воздушной смеси в контуре респиратора Возможное разрушение некоторых
препаратов
Мембранные Простая техника использования Высокая стоимость
(mesh) Низкий остаточный объем Нельзя применять для введения
Высокая депозиция препаратов вязких растворов
Высокий уровень выхода аэрозоля
Отсутствие влияния на поток воздушной смеси в контуре респиратора
Примечание.* — За исключением струйных небулайзеров, интегрированных в систему респиратора.
аминогликозидов является их «антагонизм с мокротой», который требует повышения дозы препаратов в 25 раз по сравнению с МИК [24]. Однако опубликованные данные подтверждают возможность достижения высокой местной концентрации антибиотиков. Отмечено, что у 95% больных, получавших ингаляционную терапию тобрами-цином, концентрация препарата в мокроте приблизительно в 25 раз превышала МИК для Pseudomonas spp., а уровень тобрамицина в сыворотке был крайне низким [25]. В исследовании P. Le Conte и соавт. [25], в котором проводилось прямое измерение концентрации антибиотиков в ткани легких (в исследование включены больные раком легкого, ингаляции проводили перед хирургической операцией), однократная ингаляция тобрамицина в дозе 300 мг создавала в ткани легких концентрацию препарата от 4 до 6 мкг/г ткани. В недавно выполненном исследовании с использованием современных ингаляционных систем (PDDS) C. Luyt и соавт. [26] показали, что аэрозольная терапия амикацином в дозах 400 мг 1 или 2 раза в сутки приводит к высоким концентрациям препарата в жидкости, покрывающей эпителий, — средние концентрации 976 мкг/мл (136—16,128 мкг/мл), что в десятки раз выше МИК. Сывороточные концентрации при этом были настолько низкими, что такая терапия могла быть безопасно использована даже у больных с острой почечной недостаточностью [27].
Колистин (колистиметат)
Колистин (колистиметат) — антибактериальный препарат из группы полимиксинов, который чаще всего используют для аэрозольной терапии вентилятор-ассоции-рованных инфекций, вызванных грамотрицательными МРБ, в том числе Acinetobacter baumannii, Pseudomonas spp. [20]. Однако колистин одновременно является достаточно сложным препаратом для ингаляционной терапии [15]. Колистиметат (колистина метансульфат) представляет собой химически неактивное пролекарство колистина. Активация пролекарства осуществляется путем гидролиза, который течет довольно медленно и высвобождает такие побочные продукты, как формальдегида бисульфит [15]. Колистин представляет собой смесь циклических катионных пептидов, которые действуют как детергент в отношении клеточной мембраны грамотрицательных бактерий. Эти пептиды также могут отрицательно действовать и на клетки организма, приводя к повреждению эпителия бронхов и альвеол. Основной компонент колистина — полимик-син E — снят с производства, так как в предклинических исследованиях не удалось выявить безопасные дозы для человека [28, 29]. Колистиметат также не является абсолютно безопасным препаратом, и описаны случаи развития острого респираторного дистресс-синдрома при его использовании [29]. Для предотвращения таких токсичных эффектов важно разводить колистиметат непосредственно перед его ингаляцией, чтобы не допустить его гидролиза до колимицина. Еще одной сложностью является выбор дозы колистиметата. Препарат дозируется как в млн международных единиц (МЕ), так и в мг, причем дозе 30 мг в США соответствует доза 1 млн МЕ в странах Европы [30].
В проведенных клинических исследованиях аэрозольная терапия колистиметатом сопровождалась высоким уровнем эрадикации МРБ, при этом не отмечены появление колистинрезистентных бактерий или случаи нефро-токсичности [30].
Бета-лактамные антибиотики
Из бета-лактамных (ß-лактамных) антибиотиков для аэрозольной терапии пока одобрен только азтреонам (у больных муковисцидозом) [31, 32]. Цефтазидим, относящийся к группе цефалоспоринов, также использовали для терапии ВАП в одном рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) [33]. Отмечено, что бактерицидная активность ß-лактамных антибиотиков зависит от времени их концентрации выше уровня МИК, поэтому, а также ввиду их быстрого клиренса необходимо увеличение частоты приема препарата. В исследовании Q. Lu и соавт. [32] аэрозольный цефтазидим назначали через каждые 3 ч, что может затруднять широкое использование данного препарата в клинической практике. Исследование I фазы, в котором применяли аэрозольный дорипенем (из группы кар-бапенемов), пришлось прекратить преждевременно в связи с частыми побочными эффектами [22].
Другие препараты
В литературе [15, 34] представлен лишь небольшой опыт использования аэрозольного ванкомицина для лечения ВАП, вызванных метициллинрезистентным Staphylococcus aureus, однако у ряда экспертов есть сомнения в возможности достижения высоких концентраций этого препарата в дыхательных путях.
Перспективным препаратом для аэрозольной терапии является фосфомицин (фосфоновая кислота), который является единственным представителем класса антибиотиков, действующих как на грамположительные, так и на грамотрицательные бактерии. Монотерапия фосфомици-ном не рекомендуется, так как очень быстро развиваются мутации микроорганизмов, приводящие к резистентности, однако такой эффект можно уменьшить в 100—10 000 раз при добавлении к фосфомицину аминогликозидов. Комбинация фосфомицина с тобрамицином оказалась эффективной в достижении эрадикации Pseudomonas spp. и MRSA у пациентов с муковисцидозом [35]. В исследовании I фазы продемонстрирована высокая безопасность комбинации фосфомицина и амикацина у больных с ВАП, кроме того, доказана возможность достижения высоких концентраций антибиотиков в трахеальных аспиратах при их низких концентрациях в плазме крови [36].
Побочные эффекты ААБ
При применении ААБ большинство нежелательных явлений (НЯ) связаны с прямым токсичным действием антибиотиков на дыхательные пути и легочную паренхиму (раздражение слизистых), и в то же время отсутствуют НЯ, связанные с системным действием антибиотиков (в том числе нефротоксичные эффекты аминогликозидов и колистиметата) [15]. Из наиболее частых НЯ можно отметить кашель и неприятный вкус во рту, из наиболее опасных НЯ — развитие бронхоспазма, особенно при аэрозольном использовании препаратов, созданных для внутривенного введения. Для предотвращения бронхоспазма рекомендовано перед применением ААБ проведение ингаляций с бронхолити-ками (например, с сальбутамолом). При появлении бронхоспазма необходимы немедленное прекращение введения ААБ и инициация ингаляций с ßj-адреномиметиками короткого действия (предпочтительнее сальбутамол или бе-родуал) [16]. Возобновление введения ААБ после эпизода бронхоспазма строго противопоказано. Еще одним опасным НЯ при применении ААБ является обструкция экс-
пираторного фильтра контура респиратора, в литературе [37] есть описание случая остановки дыхания при развитии таких событий.
Юридические аспекты применения ААБ
В реальной клинической практике для аэрозольной терапии достаточно часто используют препараты, предназначенные для внутривенного введения. В результатах различных клинических исследований доказана возможность выполнения ингаляций со многими антибактериальными препаратами. Однако в настоящее время разрешены для применения только тобрамицин, азтреонам (в США) и колистин в основном при муковисцидозе [38]. Все остальные варианты использования аэрозольных антибиотиков являются «off-label» («вне инструкции»). Более того, в силу своих физико-химических свойств (низкий рН, вариабельная ос-молярность, наличие таких стабилизаторов, как фенол и бисульфиты) данные препараты, вводимые в виде аэрозоля, могут привести к раздражению слизистой оболочки дыхательных путей, бронхоспазму, кашлю, заложенности в грудной клетке и болевым ощущениям, что отрицательно отражается на переносимости больными такой терапии [15].
Оптимальная техника аэрозольной терапии во время
ИВЛ
Во время респираторной поддержки техника ингаляции имеет много особенностей по сравнению с той, которая используется у спонтанно дышащих пациентов. С целью оптимизации доставки аэрозольных препаратов проведены пока немногочисленные стендовые исследования с симуляционными моделями ИВЛ, сцинтиографические исследования с аэрозолями, меченными радиоактивными метками, и фармакокинетические исследования. При использовании обычных струйных небулайзеров приблизительная депозиция в дыхательных путях больных, получающих респираторную поддержку, колеблется от 1 до 10% от номинальной дозы препаратов. Во время ИВЛ на доставку аэрозоля оказывают влияние множество факторов [16, 19, 37—45].
Настройки вентиляции
Для улучшения депозиции препарата очень важным процессом является управление настройками вентиляции. По данным экспериментальных исследований [39, 40], на доставку аэрозоля из небулайзера во время ИВЛ большое влияние оказывают величина дыхательного объема, использование конечной инспираторной паузы и выбор величины и профиля инспираторного потока. Депозиция аэрозольных частиц во время лечения с применением не-булайзера хорошо коррелирует с длительностью инспира-торного времени.
Режимы вентиляции
В одном из стендовых исследований показано, что эффективность лечения с применением небулайзера выше во время режимов, контролируемых по объему, чем во время режимов, контролируемых по давлению [41]. При сравнении доставки сальбутамола с использованием трех режимов вентиляции выявлено, что доставка аэрозольного препарата значительно ниже при режиме, контролируемом по давлению, по сравнению с режимом, контролируемым по объему с постоянным профилем потока. Доставка аэрозольного препарата не отличалась при режиме, контроли-
руемом по объему с различным профилем потока [41]. Несмотря на отсутствие других исследований, сравнивающих доставку аэрозольных препаратов при разных режимах вентиляции, некоторые эксперты [38] рекомендуют применение небулайзера при режиме, контролируемом по объему.
Дыхательный объем
Для повышения легочной депозиции аэрозольных препаратов рекомендовано использование дыхательного объема (ДО) >500 мл с продолжительным инспираторным временем (что возможно при увеличении соотношения вдоха к выдоху) [42]. Данное требование к повышению ДО не всегда выполнимо у больных с острым респираторным дистресс-синдромом. Однако при условии протективной вентиляции легких (ДО составляет примерно 6 мл/кг от идеальной массы тела) врач должен помнить, что аэрозольная терапия в такой ситуации может быть недостаточно эффективной.
Инспираторный поток
Медленный инспираторный поток также может повысить эффективность аэрозольной терапии. В ряде исследований [16] показано, что инспираторный поток около 40 л/мин, благодаря удлинению инспираторного времени и уменьшению турбулентности потока в дыхательных путях, позволяет добиться более высокой доставки препаратов, чем при использовании инспираторного потока около 80 л/мин.
Синхронизация с вдохом
Функционирование небулайзера только во время вдоха является более эффективным по сравнению с постоянной генерацией аэрозоля. Для минимизации потерь аэрозольных препаратов во время фазы выдоха рекомендована синхронизация работы небулайзера с инспираторным потоком [43]. Однако многие струйные небулайзеры не синхронизованы с фазами дыхания пациента, что является их большим недостатком. Сегодня производители респираторов предлагают струйные небулайзеры, интегрированные в систему респиратора, которые, как правило, синхронизированы с дыханием. Большинство УЗ и мембранных небулайзеров также не синхронизированы с дыханием пациентов. Примером современного ингаляционного устройства может служить система PDDS; в основе ее контрольного модуля лежит микропроцессор, который контролирует изменение давления в дыхательных путях и определяет ин-спираторное время [37].
Контур респиратора
Одной из важных проблем аэрозольной терапии во время ИВЛ является потеря аэрозоля в контуре респиратора и интубационной трубке [16]. Доставка аэрозольного препарата в легкие может зависеть от позиции небулайзера в контуре. К настоящему времени не достигнут полный консенсус экспертами об идеальной позиции небулайзера, чаще всего небулайзер рекомендуется помещать между Y-образным переходником и интубационной трубкой (см. рисунок) или в инспираторный контур.
В нескольких ранних исследованиях отмечено, что лучшей позицией для струйного небулайзера является место в инспираторном контуре респиратора на расстоянии 10— 30 см от Y-образного переходника, так как инспираторный контур работает как спейсер для аккумуляции частиц аэро-
Интубационная трубка
Положение небулайзера в контуре респиратора.
золя между дыхательными циклами [44]. В исследовании A. Ari и соавт. [45] показано, что оптимальной позицией для небулайзера mesh является его позиция в инспиратор-ном контуре на расстоянии 15 см от Y-образного переходника, менее оптимальной — на линии вдоха. В том же исследовании данная позиция отмечена как наиболее оптимальная и для струйного небулайзера.
Кондиционирование (особенно увлажнение) воздушной смеси приводит к увеличению размеров аэрозольных частиц и уменьшению их депозиции в дыхательных путях [19], поэтому перед ингаляцией необходимо отключить увлажнитель—подогреватель. При применении струйного небулайзера во время ИВЛ тепловлагообменники (ТВО) не должны использоваться вовсе [19]. Если ТВО помещен между небулайзером и дыхательными путями пациента, то он будет задерживать частицы аэрозоля; если ТВО помещен между респиратором и небулайзером, то создаются условия для задержки на фильтре ТВО водного конденсата и аэрозольных частиц. Закупоривание фильтра приводит к повышению сопротивления в контуре и, следовательно, увеличению работы дыхания пациента. Если при ИВЛ используется тепловлагообменник, то его также необходимо удалить из контура перед началом ингаляции. Кроме того, позиция небулайзера также может зависеть от фазности его работы. Если небулайзер функционирует в постоянном режиме, то оптимальной его позицией может быть место в инспираторном контуре на расстоянии 15 см от Y-образного переходника; если небулайзер синхронизирован с вдохом, то он должен быть помещен как можно ближе к больному [38].
Клинические исследования по изучению эффективности
применения ААБ для лечения ВАП
Ингаляционная терапия для предотвращения или лечения НП используется уже достаточно давно. В 1963 г. G. Pino и соавт. [46] представили свой первый успешный опыт аэрозольной терапии колимицином при «нагноитель-ных» заболеваниях легких.
К сожалению, работ, посвященных применению ААБ при НП и ВАП, пока относительно немного [24, 46—54]. В одном из первых рандомизированном плацебо-контроли-руемом исследовании P. Le Conte и соавт. [47], включавшем 38 больных с ВАП, проводили сравнение комбинации аэрозольного тобрамицина и системных антибиотиков и комбинации аэрозольного плацебо (физиологический раствор) и системных антибиотиков. К 10-му дню терапии экс-тубировано 35% больных, получавших тобрамицин в виде аэрозоля, и 18% — из группы сравнения.
Q. Lu и соавт. [48] представили результаты исследования, посвященного эффективности высоких доз колисти-метата (5 млн Ед каждые 8 ч) с помощью небулайзера mesh у пациентов ВАП, вызванной P. aeruginosa или A. bauman-nii. Колистиметат назначали в режиме монотерапии (n=28) или в комбинации с 3-дневным курсом вводимых внутривенно аминогликозидов (n=15). В качестве контрольной группы выбраны 122 больных с вызванной чувствительными бактериями ВАП, получавшими терапию антибиотиками для внутривенного введения в течение 14 дней. Показатели клинического излечения у пациентов основной и контрольной групп (67 и 66% соответственно) и летальности (16 и 23% соответственно) оказались сходными. У 2 из 16 пациентов с персистирующей или рецидивирующей инфекцией P. aeruginosa на фоне терапии колистиметатом отмечено повышение максимального потребления кислорода. P. Rattanaumpawan и соавт. [49] в РКИ провели сравнение эффективности комбинации колистиметата и плацебо для аэрозольного введения с терапией колистином, вводимым внутривенно. В исследовании участвовали 100 больных ВАП, вызванной МРБ A. baumannii и/или P. aeruginosa, чувствительными только к колистину [49]. У пациентов, получавших колистиметат в виде аэрозоля, отмечен статистически значимо лучший бактериологический ответ, чем у пациентов контрольной группы (60,9% по сравнению с 38,2%; p=0,03). Бронхоспазм наблюдался у 7,8% пациентов, получавших ААБ, и у 2% пациентов контрольной группы (р=0,36). Нарушение функции почек отмечено одинаково у пациентов, получавших ААБ, и пациентов контрольной группы (25,5 и 22,4% соответственно) (р=0,82).
В исследовании, посвященном изучению эффективности амикацина для аэрозольного введения с помощью нового ингаляционного устройства PDDS у больных ВАП, M. Niederman и соавт. [24] продемонстрировали, что терапия ААБ хорошо переносится пациентами и не сопровождается тяжелыми нежелательными явлениями. Тар-гетные концентрации амикацина в трахеальном аспирате (> 6,4 мкг/мл) достигнуты у 50% пациентов при использовании амикацина 2 раза в сутки по сравнению с 17% — при ингаляции амикацина 1 раз в сутки (p=0,102). Больные, получавшие амикацин в дозе 400 мг 2 раза в сутки, по сравнению с пациентами, получавшими ингаляционное плацебо, реже нуждались в назначении дополнительных системных антибиотиков: 0,9 по сравнению с 1,9 на 1 пациента соответственно (p=0,02).
В.В. Мороз и соавт. [52] описали опыт успешного ингаляционного применения тобрамицина у больных с тяжелой ВАП. В данном исследовании больные ВАП, у которых системная антибактериальная терапия оказалась неэффективной, рандомизированы на две группы: пациенты 1-й группы получали лечение тобрамицином в дозе 200 мг 2 раза в сутки (n=10), 2-й группы — коррекцию режима системной антибиотикотерапии (n=10). Более быстрое уменьшение признаков системного воспаления и острой дыхательной недостаточности отмечено у пациентов, получавших ААБ — 2,3±1,2 сут по сравнению с 5,2±1,5 сут у пациентов контрольной группы. По данным микробиологических исследований, снижение титра патогенных микроорганизмов отмечено у всех (100%) пациентов, получавших ААБ, и у 6 (60%) пациентов контрольной группы.
В рандомизированное исследование S. Abdellatif и соавт. [50] включены 149 больных ВАП, вызванной МРБ (A. baumannii, P. aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia и Enterobacteria). Пациенты рандомизированы на две группы
в зависимости от протокола лечения. Пациенты 1-й группы получали аэрозольную терапию колистиметатом в дозе 4 млн МЕ 3 раза в сутки (n=73), 2-й — терапию колисти-метатом, вводимым внутривенно в дозе 4 млн МЕ 3 раза в сутки (n=76). Клиническое излечение было сходным у пациентов обеих групп: 67,1 и 72% (p=0,59). Но у пациентов 1-й группы отмечены меньшее число эпизодов острой дыхательной недостаточности (17,8%), чем у пациентов 2-й группы (39,4%; p=0,004); более выраженное улучшение индекса оксигенации РаО2^Ю2 на 14-й день терапии (349 мм рт.ст. по сравнению с 316 мм рт.ст.; p=0,012); более быстрая бактериальная эрадикация (9,89 дня по сравнению с 11,26 дня; p=0,023) и более быстрое отлучение от респиратора (различие около 5 дней). Между группами не было различий по длительности госпитализации (25,9 и 26,07 дня соответственно; p=0,9) и 28-дневной летальности (27,4 и 23,7%; p=0,7). Таким образом, аэрозольная терапия колистиметатом имела определенные преимущества перед системным введением препарата.
В недавнем исследовании А.И. Ярошецкого и соавт. [51] проведена сравнительная оценка клинической и микробиологической эффективности добавления ингаляционной терапии амикацином (в дозе 500 мг каждые 12 ч) к комбинированной внутривенной терапии у больных с ВАП и вентилятор-ассоциированным трахеобронхитом (ВАТ). Клиническое выздоровление отмечено у 84% пациентов с ВАП/ВАТ, получавших ААБ, и у 29% пациентов группы сравнения (p<0,001). Клинические рецидивы ВАП/ВАТ отмечены у 29% пациентов, получавших ААБ, и 12,5% — группы сравнения (p=0,008). Микробиологическая эрадикация достигнута у 52% пациентов, получавших ААБ, и лишь у 4% пациентов группы сравнения. Ингаляция ами-кацина не приводила к развитию дополнительных побочных эффектов.
Обобщенные результаты недавно проведенных РКИ по использованию аэрозольных антибиотиков для лечения ВАП представлены в табл. 2.
Определенное опасение вызывает возможность развития резистентности микроорганизмов при ингаляционном введении антибиотиков. Pseudomonas spp., Acinetobacter spp. и Stenotrophomonas spp. обладают высоким потенциалом для развития резистентности, особенно после применения субтерапевтических доз антибиотиков. Однако доказательств развития резистентности патогенов после аэрозольной антибактериальной терапии пока нет; во всех известных исследованиях, в которых больные ВАП получали антибиотики для ингаляционного применения, не отмечено индукции резистентности микроорганизмов [15].
Профилактика ВАП с помощью ААБ
Еще одной возможной областью использования аэрозольной антибиотикотерапии является профилактика ВАП у интубированных больных — носителей МРБ (P. aeruginosa, A. baumannii и др.).
В исследовании M. Horianopoulou и соавт. [55] у интубированных пациентов во время аэрозольной терапии колистиметатом (в дозе 1 млн МЕ каждые 8 ч) ежедневно измеряли концентрацию P. aeruginosa в дыхательных путях. Аэрозольная терапия колистиметатом привела к быстрому снижению бактериальной нагрузки, и к 6-му дню терапии эрадикация P. aeruginosa достигнута у всех больных. Во время лечения ААБ не отмечено никаких нежелательных явлений.
В двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ L. Palmer и соавт. [23] 43 больным во время ИВЛ назначали гентамицин для аэрозольного применения (в дозе 80 мг каждые 8 ч) и ванкомицин (в дозе 120 мг каждые 8 ч) или плацебо. Пациенты разделены на две группы — получавшие аэрозольную терапию («=19) и получавшие плацебо (n=24). Через 14 дней у пациентов, получавших аэрозольную терапию, отмечено существенное снижение признаков респираторной инфекции по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (35,7 и 78,6% соответственно; p<0,05). Еще одним важным результатом исследования явилось значительное снижение числа МРБ у пациентов, получавших ААБ (р=0,005). Кроме того, на фоне аэрозольной терапии пациентам реже требовалось назначение системных антибиотиков (р=0,042) и доля больных, отлученных от ИВЛ, также была выше у пациентов, получавших аэрозольную терапию (80 и 45% соответственно; р=0,046).
В исследовании М.Ш. Хубутия и соавт. [56] изучали эффективность и безопасность раннего назначения тобрамицина в виде ингаляций в дополнение к системной антибактериальной терапии у 54 пациентов с тяжелой со-четанной травмой. Пациенты 1-й группы («=27) получали тобрамицин в виде ингаляций в дозе 300 мг 2 раза в сутки; пациенты контрольной группы («=27) — другое лечение. У больных 1-й группы НП развивалась в 2 раза реже, чем контрольной (33,3 и 66,7% соответственно; p=0,014); длительность пребывания в ОРИТ также была более короткой (8 и 17,1 дня соответственно; p=0,014). Значимых отличий между группами в особенностях использования ИВЛ и частоте сепсиса не было. На 5-е сутки исследования выявлены значимые межгрупповые различия по показателям шкал CPIS (р=0,0028) и APACHE II (р=0,0004). В ме-таанализе M. Falagas и соавт. [57] проведено изучение эффективности аэрозольной антибиотикотерапии в предотвращении развития ВАП у 1877 пациентов во время ИВЛ. В данный метаанализ включено 8 сравнительных исследований, в которых изучали аэрозольную терапию гента-мицином, колистиметатом, тобрамицином и цефтазиди-мом. Авторы сделали заключение, что применение ААБ приводит к снижению развития ВАП на 50% (относительный риск (ОР) — 0,5) и колонизации дыхательных путей микроорганизмом P. aeruginosa на 49% (ОР — 0,51). Аэрозольная терапия антибиотиками была довольно безопасной и не приводила к развитию серьезных НЯ. Клинические исследования [23, 55—60], посвященные роли ААБ в профилактике ВАП, представлены в табл. 3.
Практика назначения ААБ
По данным недавно проведенного глобального исследования-опроса [20], терапию ААБ осуществляют в подавляющем большинстве ОРИТ — 135 из 192 (70,3%). Показаниями к назначению ААБ являются ВАП (69%) и колонизация дыхательных путей грамотрицательными МРБ (67%). Наиболее часто назначаемые ААБ — колистиметат натрия (41,3%), колистина сульфат (27,5%), тобрамицин (37,9%) и амикацин (26,4%). В 86% ААБ назначали в сочетании с внутривенным введением антибиотиков. Дозы ААБ также значительно различались в различных регионах мира. В целом данное исследование продемонстрировало отсутствие единых подходов в мире к терапии ААБ при ВАП и НП, что указывает на необходимость проведения клинических рандомизированных исследований и создания международных руководств по данной проблеме.
Таблица 2. Результаты рандомизированных клинических исследований применения аэрозольной антибиотикотерапии для лечения вентилятор-ассоциированной пневмонии
Источник Дизайн исследования Число больных Лечение Результат по сравнению с контролем
P. Le Conte Проспективное 38 Добавление тобрамицина для Экстубация к 10-му дню: 35 или 18%
и соавт., 2000 РКИ аэрозольного введения или
плацебо к системным антибио-
тикам
A. Hallal и соавт., Проспективное 10 Добавление тобрамицина для Клиническое разрешение: 100 или 60%;
2007 РКИ аэрозольного или внутривенно- число дней, свободных от ИВЛ: 24±3 или
го введения к системным 14+13
антибиотикам
P. Rattanaumpawan Проспективное 100 Добавление колистиметата для Бактериологический ответ: 60,9 или 38,2%
и соавт., 2010 РКИ аэрозольного введения или
плацебо к системным антибио-
тикам
Q. Lu и соавт., 2012 Проспективное 40 Добавление цефтазидима и Успешный результат: 70 или 55%; суперин-
РКИ амикацина для аэрозольного фекция: 15 или 15%;
введения по сравнению с 28-дневная летальность: 10 или 5%
цефтазидимом и амикацином
для внутривенного введения
M. Niederman Двойное слепое 69 Добавление амикацина для Таргетные концентрации: 50 или 17%;
и соавт., 2012 РКИ аэрозольного введения (2 раза клиническое излечение: 94, 75 или 88%
или 1 раз в сутки) или плацебо к
антибиотикам для внутривенно-
го введения
В.В. Мороз Проспективное 20 Тобрамицин для аэрозольного Уменьшение признаков системного воспале-
и соавт., 2012 РКИ введения и антибиотики для ния и ОДН: 2,3 или 5,2 сут;
внутривенного введения или снижение титра патогенных микроорганиз-
антибиотики для внутривенного мов: 100 или 60%
введения
S. Abdellatif Проспективное 149 Колистиметат для аэрозольного Клиническое излечение: 67,1 или 72%; число
и соавт., 2016 РКИ введения или колистиметат для эпизодов ОДН: 17,8 или 39,4; РаО2^Ю2 на
внутривенного введения 14-й день: 349 или 316 мм рт.ст.; бактериаль-
ная эрадикация: 9,9 или 11,3 дня
А.И. Ярошецкий Сравнительное 50 Добавление амикацина для Клиническое излечение: 84 или 29%; рецидив
и соавт., 2018 исследование с аэрозольного введения к ВАП/ВАТ: 12,5 или 29%;
ретроспектив- антибиотикам для внутривенно- эрадикация бактерий: 52 или 4%
ным контролем го введения
N. Hassan и соавт., Проспективное 133 Добавление амикацина для Длительность пребывания в ОРИТ: 6 (3—12)
2018 РКИ аэрозольного введения или или 9 (5—13) дней;
амикацин для внутривенного дни до клинического излечения: 10 (7—11)
введения или 11 (5—12) дней;
длительность ИВЛ: 3 (2—6) и 7 (3—11) дней;
длительность терапии амикацином: 7 (5—9)
или 8 (7—10) дней;
повышение уровня креатинина: 0,1 (0—0,2)
или 0,4 (0,2—0,6) мг/дл
Примечание. РКИ — рандомизированное клиническое исследование, ААБ — аэрозольные антибиотики, ИВЛ — искусственная вентиляция легких, ОДН — острая дыхательная недостаточность, ВАТ — вентилятор-ассоциированный трахеобронхит, ВАП — вентилятор-ассоциированная пневмония.
Выводы
Эффективность применения аэрозольных антибиотиков в дополнение к антибиотикам, вводимым внутривенно, для профилактики и лечения вентилятор-ассоциированной и нозокомиальной пневмоний подтверждена в результатах нескольких открытых и рандомизированных клинических исследований. Однако пока не решен вопрос, должна ли эта терапия назначаться рутинно всем больным, инфицированным мультирезистентными бактериями, или только пациентам, не реагирующим на обычное парентеральное лечение. Для аэрозольной антибиотикотерапии чаще всего назначают аминогликозиды и колистиметат, так как они сохраняют высокую актив-
ность против грамотрицательных мультирезистентных бактерий. Аэрозольный путь доставки препаратов приводит к их высокой концентрации в легочной ткани, в то же время их сывороточные концентрации очень малы. Практически всегда для лечения вентилятор-ассоциированной пневмонии аэрозольными антибиотиками используют не-булайзеры, среди которых наиболее перспективными являются мембранные (mesh) небулайзеры. Для улучшения депозиции препарата важны управление настройками вентиляции (величина дыхательного объема, использование конечной инспираторной паузы, профиль инспираторно-го потока и прочее) и позиция небулайзера в контуре респиратора. Аэрозольные антибиотики также могут быть успешно применены для профилактики вентилятор-ас-
Таблица 3. Результаты клинических исследований применения аэрозольной антибиотикотерапии для профилактики вентилятор-ассоциированной пневмонии
Источник
Дизайн исследования
Число больных
Лечение
Результат (по сравнению с контролем)
G. Wood и соавт., 2002 J. Claridge и соавт., 2007 L. Palmer и соавт., 2008
Проспективное РКИ Двойное слепое РКИ Проспективное РКИ
М.Ш. Хубутия и соавт., 2015
M. Karvouniaris и соавт., 2015
Проспективное РКИ
Проспективное РКИ
40
105
43
57
168
Цефтазидим, 7 дней
Цефтазидим для аэрозольного
введения, 14 дней Гентамицин, ванкомицин для аэрозольного введения, 14 дней
Тобрамицин для аэрозольного введения, 7—10 дней
Колистиметат для аэрозольного введения — 10 дней до экстубации
Частота ВАП на 7-й день: 15 и 55%
Частота ВАП через 14дней: 40 и 46%
Признаки респираторной инфекции через 14 дней: 35,7 и 78,6%; снижение числа МРБ (р=0,005); назначение системных антибиотиков
(р=0,042); доля больных, отлученных от ИВЛ: 80 и 45% Частота НП: 33,3 и 66,7%; длительность пребывания в ОРИТ: 8 и 17,1 дня Частота ВАП: 16,7 и 29,8%; колонизация дыхательных путей _на 10-й день: 7,1 и 19%_
социированной пневмонии у интубированных пациентов. Для создания единых подходов к аэрозольной антибиотикотерапии при вентилятор-ассоциированной пневмонии требуется проведение масштабных клинических рандомизированных исследований.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. The author has no conflict of interest, this article was not financially supported.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Kalil AC, Metersky ML, Klompas M, et al. Management of adults with hospital-acquired and ventilator-associated pneumonia: 2016 Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society. Clin Infect Dis. 2016;63:e61-e111.
2. Metersky ML, Wang Y, Klompas M, et al. Trend in ventilator-associated pneumonia rates between 2005 and 2013. JAMA. 2016;316:2427-2429.
3. Kalanuria AA, Zai W, Mirski M. Ventilator-associated pneumonia in the ICU. Critical Care. 2014;18:208.
4. Melsen WG, Rovers MM, Groenwold RH, Bergmans DC, Camus C, Bauer TT, Hanisch EW, Klarin B, Koeman M, Krueger WA, Lacherade JC, Lorente L, Memish ZA, Morrow LE, Nardi G, van Nieuwenhoven CA, O'Keefe GE, Nakos G, Scannapieco FA, Sequin P, Staudinger T, Topeli A, Ferrer M, Bonten MJ. Attributable mortality of ventilator-associated pneumonia: a metaanalysis of individual patient data from randomised prevention studies. Lancet Infect Dis. 2013;13:665-671.
5. Awad SS, Rodriguez AH, Chuang YC, et al. A phase 3 randomized doubleblind comparison of ceftobiprole medocaril versus ceftazidime plus linezol-id for the treatment of hospital-acquired pneumonia. Clin Infect Dis. 2014; 59:51-61.
6. Байгозина Е.А., Совалкин В.И., Лукач В.Н. Анализ клинических особенностей и исхода вентилятор-ассоциированной пневмонии, связанной с Pseudomonas aeruginosa, в отделении реанимации и интенсивной терапии. Анестезиология и реаниматология. 2009;54(2):62-64. [Bajgozi-na EA, Sovalkin VI, Lukach VN. Analiz klinicheskix osobennostej i isxoda ventilyator-associirovannoj pnevmonii, svyazannoj s Pseudomonas aeruginosa v otdelenii reanimacii i intensivnoj terapii. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2009;54(2):62-64. (In Russ.)].
7. Boucher H, Talbot G, Bradley J, et al. Bad bugs, no drugs: no ESKAPE! an update from the infectious diseases society of America. Clin Infect Dis. 2009; 48:1-12.
8. Нозокомиальная пневмония у взрослых. Российские национальные рекомендации (Москва 2009). Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2009;6(5):39-59. [Nozokomial'naya pnevmoniya u vzroslyh. Rossi-jskie nacional'nye rekomendacii (Moskva 2009). Vestnik anesteziologii i rean-imatologii. 2009;6(5):39-59. (In Russ.)].
9. Torres A, Niederman MS, Chastre J, et al. International ERS/ESICM/ES-CMID/ALAT guidelines for the management of hospital-acquired pneumonia and ventilator-associated pneumonia. Eur Respir J. 2017;50:1700582.
10. Нозокомиальная пневмония у взрослых: Российские национальные рекомендации. Под ред. Гельфанда Б.Р. 2-е изд., перераб. и доп. М.: МИА, 2016;176. [Nozokomial'naya pnevmoniya u vzroslyh: Rossijskie nacional'nye rekomendacii. Pod red. Gel'fanda B.R. 2-e izd., pererab. i dop. M.: MIA, 2016;176. (In Russ.)].
11. Boselli E, Breilh D, Djabarouti S, et al. Reliability of mini-bronchoalveolar lavage forthe measurement of epithelial lining fluid concentrations of tobramycin in critically ill patients. Intensive Care Med. 2007;33:519-523.
12. Badia JR, Soy D, Adrover M, et al. Disposition of instilled versus nebulized tobramycin and imipenem in ventilated intensive care unit (ICU) patients. J Antimicrob Chemother. 2004;54:508-1514.
13. Goldstein I, Wallet F, Nicolas-Robin A, et al. Lung deposition and efficiency of nebulized amikacin during Escherichia coli pneumonia in ventilated piglets. Am JRespir Crit Care Med. 2002;166:375-1381.
14. Palmer LB. Aerosolized antibiotics in critically ill ventilated patients. Curr Opin Crit Care. 2009;15:413-418.
15. Kollef MH, Hamilton CW, Montgomery AB. Aerosolized antibiotics: do they add to the treatment of pneumonia? Curr Opin Infect Dis. 2013;26:538-544.
16. Dhand R. Aerosol delivery during mechanical ventilation: from basic techniques to new devices. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2008;21:45-60.
17. Авдеев С.Н. Современные возможности небулайзерной терапии: принципы работы и новые технические решения. Русский медицинский журнал. 2013;19:945-952. [Avdeev SN. Sovremennye vozmozhnosti nebulajzer-noj terapii: principy raboty i novye tekhnicheskie resheniya. Russkij medicin-skijzhurnal. 2013;19:945-952. (In Russ.)].
18. Clark R, Heslet L, Abtonsen K, Donehower B. Evaluation of the disposition and safety of tobramycin solution for inhlalation in ventilator associated pneumonia or tracheobronchitis patients (poster). Presented at American Thoracic Society International Conference. Seattle, WA 2003.
19. Ari A, Atalay OT, Harwood R, Sheard MM, Aljamhan EA, Fink JB. Influence of nebulizer type, position, and bias flow on aerosol drug delivery in simulated pediatric and adult lung models during mechanical ventilation. Respir Care. 2010;55:845-851.
20. Sole-Lleonart C, Roberts JA, Chastre J, Poulakou G, Palmer LB, et al., ES-GCIP Investigators. Global survey on nebulization of antimicrobial agents in mechanically ventilated patients: a call for international guidelines. Clin Microbiol Infection. 2016.
https://doi.org/10.1016/jxmi.2015.12.016
21. Luyt CE, Clavel M, Guntupalli K et al. Pharmacokinetics and lung delivery of PDDS-aerosolized amikacin (NKTR-061) in intubated and mechanically ventilated patients with nosocomial pneumonia. Crit Care. 2009;13:R200.
22. Ramsey BW, Pepe MS, Quan JM, et al. Intermittent administration of inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis. Cystic fibrosis inhaled tobramycin study group. N Engl J Med. 1999;340:23-30.
23. Palmer LB, Smaldone GC. Reduction of Bacterial Resistance with Inhaled Antibiotics in the Intensive Care Unit. Am J Respir Crit Care Med. 2014; 189:1225-1233.
24. Niederman MS, Chastre J, Corkery K, et al. Bay41-6551 achieves bactericidal tracheal aspirate amikacin concentrations in mechanically ventilated patients with Gram-negative pneumonia. Intensive Care Med. 2012;38:263-271.
25. Le Conte P, Potel G, Peltier P, et al. Lung distribution and pharmacokinetics of aerosolized tobramycin. Am Rev Respir Dis. 1993;147:1279-1282.
26.
27.
41.
42.
Luyt CE, et al. NKTR-061 (inhaled amikacin) BID achieves high epithelial lining fluid concentrations in pneumonic portions of lung. Poster 516. American Thoracic Society International Conference. 2008 May 19.
Luyt CE, Eldon MA, Stass H, Gribben D, Corkery K, Chastre J. Pharmacokinetics and tolerability of amikacin administered as BAY41-6551 aerosol in mechanically ventilated patients with Gram-negative pneumonia and acute renal failure. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2011;24:183-190.
28. McCoy KS. Compounded colistimethate as possible cause of fatal acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2007;357:2310-2311.
29. Coulthard K. Maximizing the efficacy and safety of colistimethate therapy. Pediatr Pulmon. 2008;43:193-195.
30. Falagas ME, Kasiakou SK, Tsiodras S, et al. The use of intravenous and aerosolized polymyxins for the treatment of infections in critically ill patients: a review of the recent literature. Clin Med Res. 2006;4:138-146.
31. Oermann CM, Retsch-Bogart GZ, Quittner AL, et al. An 18-month study of the safety and efficacy of repeated courses of inhaled aztreonam lysine in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2010;45:1121-1134.
32. Lu Q, Yang J, Liu Z, et al. Nebulized ceftazidime and amikacin in ventilator-associated pneumonia caused by Pseudomonas aeruginosa. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184:106-115.
33. Palmer LB, Smaldone GC, Chen JJ, et al. Aerosolized antibiotics and ventilator-associated tracheobronchitis in the intensive care unit. Crit Care Med. 2008;36:2008-2013.
34. Zarrilli GM, Monteforte M, Baram D, Daroowalla F, Smaldone GC, Palmer LB. Systemic versus aerosolized delivery of vancomycin for MRSA: concentrations in lungs and serum. Am J Respir Crit Care Med. 2008;Abstract 177:A286.
35. Trapnell BC, McColley SA, Kissner DG, et al. Fosfomycin/tobramycin for inhalation in patients with cystic fibrosis with pseudomonas airway infection. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185:171-178.
36. Lu Q, Yang J, Liu Z, Gutierrez C, Aymard G, Rouby JJ; Nebulized Antibiotics Study Group. Nebulized ceftazidime and amikacin in ventilator-associated pneumonia caused by Pseudomonas aeruginosa. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184:106-115.
37. Luyt C-E, Brechot N, Combes A, Trouillet J-L, Chastre J. Delivering antibiotics to the lungs of patients with ventilator-associated pneumonia: an update. Expert Rev Anti Infect Ther. 2013;11:511-521.
38. Conrad DJ. The clinical use of aerosolized antibiotics. Clin Pulm Med. 2003; 10:201-207.
39. Mouloudi E, Prinianakis G, Kondili E, Georgopoulos D. Effect of inspiratory flow rate on beta2-agonist induced bronchodilation in mechanically ventilated COPD patients. Intensive Care Med. 2001;27:42-46.
40. Hess DR, Dillman C, Kacmarek RM. In vitro evaluation of aerosol bron-chodilator delivery during mechanical ventilation: pressure-control vs. volume control ventilation. Intensive Care Med. 2003;29:1145-1150.
Dolovich MA. Influence of inspiratory flow rate, particle size, and airway caliber on aerosolized drug delivery to the lung. Respir Care. 2000;45:597-608.
Miller DD, Amin MM, Palmer LB, Shah AR, Smaldone GC. Aerosol delivery and modern mechanical ventilation: in vitro/in vivo evaluation. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168:1205-1209.
43. O'Riordan TG, Palmer LB, Smaldone GC. Aerosol deposition in mechanically ventilated patients. Optimizing nebulizer delivery. Am J Respir Crit Care Med. 1994;149:214-219.
44. Harvey CJ, O'Doherty MJ, Page CJ, Thomas SH, Nunan TO, Treacher DF. Effect of a spacer on pulmonary aerosol deposition from a jet nebuliser during mechanical ventilation. Thorax. 1995;50:50-53.
45. Ari A, Areabi H, Fink JB. Evaluation of aerosol generator devices at 3 locations in humidified and non-humidified circuits during adult mechanical ventilation. Respir Care. 2010;55:837-844.
46. Pino G, Conterno G, Colongo PG. Clinical observations on the activity of aerosol colimycin and of endobronchial instillations of colimycin in patients with pulmonary suppurations. Minerva Med. 1963;54:2117-2122.
47. Le Conte P, Potel G, Clementi E, et al. Administration of tobramycin aerosols in patients with nosocomial pneumonia: a preliminary study. Presse Med. 2000;29:76-78.
48. Lu Q, Luo R, Bodin L, Yang J, Zahr N, Aubry A, Golmard JL, Rouby JJ; the Nebulized Antibiotics Study Group. Efficacy of high-dose nebulized co-listin in ventilator-associated pneumonia caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii. Anesthesiology. 2012; 117:1335-1347.
49. Rattanaumpawan P, Lorsutthitham J, Ungprasert P, Angkasekwinai N,
Thamlikitkul V. Randomized controlled trial of nebulized colistimethate sodium as adjunctive therapy of ventilator-associated pneumonia caused by Gram-negative bacteria. J Antimicrob Chemother. 2010;65:2645-2649.
50. Abdellatif S, Trifi A, Daly F, Mahjoub K, Nasri R, Lakhal SB, et al. Efficacy and toxicity of aerosolised colistin in ventilator-associated pneumonia: a prospective, randomised trial. Ann Intensive Care. 2016;6:26.
51. Hallal A, Cohn SM, Namias N, et al. Aerosolized tobramycin in the treatment of ventilator-associated pneumonia: a pilot study. Surg Infect (Larch-mt). 2007;8:73-82.
52. Мороз В.В., Кузовлев А.Н., Половников С.Г., Стец В.В., Варварин В.В. Ингаляционный тобрамицин в лечении тяжелых нозокомиальных пневмоний. Общая реаниматология. 2012;(2):5-10. [Moroz VV, Kuzov-lev AN, Polovnikov SG, Stec VV, Varvarin VV. Ingalyacionnyj tobramicin v lechenii tyazhelyh nozokomial'nyh pnevmonij. Obshchaya reanimatologiya. 2012;(2):5-10. (In Russ.)].
53. Ярошецкий А.И., Резепов Н.А., Мандель И.А., Колоярцева Н.В., Васильева С.О., Непогодин В.С., Валуева Е.А., Ходак В.А., Конаны-хин В.Д. Влияние ингаляции амикацина на эффективность лечения вентилятор-ассоциированной пневмонии и вентилятор-ассоцииро-ванного трахеобронхита, вызванных полирезистентной грамотрица-тельной флорой. Сравнительное исследование. Анестезиология и реаниматология. 2018;63(1):61-68. [Yarosheckij AI, Rezepov NA, Mandel' IA, Koloyarceva NV, Vasil'eva SO, Nepogodin VS, Valueva EA, Hodak VA, Konanyhin VD. Vliyanie ingalyacii amikacina na ehffektivnost' lecheniya ventilyator-associirovannoj pnevmonii i ventilyator-associirovannogo tra-heobronhita, vyzvannyh polirezistentnoj gramotricatel'noj floroj. Sravni-tel'noe issledovanie. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2018;63(1):61-68. (In Russ.)].
54. Hassan NA, Awdallah FF, Abbassi MM, Sabry NA. Nebulized Versus IV Amikacin as Adjunctive Antibiotic for Hospital and Ventilator-Acquired Pneumonia Postcardiac Surgeries: A Randomized Controlled Trial. Crit Care Med. 2018;46:45-52.
https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000002695
55. Horianopoulou M, Lambropoulos S, Papafragas E, Falagas ME. Effect of aerosolized colistin on multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa in bronchial secretions of patients without cystic fibrosis. J Chemother. 2005;17:536-538.
56. Хубутия М.Ш., Шабанов А.К., Черненькая Т.В., Тарабрин Е.А., Кузов-лев А.Н. Раннее назначение ингаляционного тобрамицина пострадавшим с тяжелой сочетанной травмой. Пульмонология. 2015;(2):211-216. [Hubutiya MSh, Shabanov AK, Chernen'kaya TV, Tarabrin EA, Kuzovlev AN. Rannee naznachenie ingalyacionnogo tobramicina postradavshim s tyazheloj sochetannoj travmoj. Pul'monologiya. 2015;(2):211-216. (In Russ.)].
57. Falagas ME, Siempos II, Bliziotis IA, Michalopoulos A. Administration of antibiotics via the respiratory tract for the prevention of ICU-acquired pneumonia: a metaanalysis of comparative trials. Crit Care. 2006;10: R123.
58. Wood GC, Boucher BA, Croce MA, Hanes SD, Herring VL, Fabian TC. Aerosolized ceftazidime for prevention of ventilator-associated pneumonia and drug effects on the proinflammatory response in critically ill trauma patients. Pharmacotherapy. 2002;22:972-982.
59. Claridge JA, Edwards NM, Swanson J, Fabian TC, Weinberg JA, Wood C, et al. Aerosolized ceftazidime prophylaxis against ventilator-associated pneumonia in high-risk trauma patients: results of a double-blind randomized study. Surg Infect (Larchmt). 2007;8:83-90.
60. Karvouniaris M, Makris D, Zygoulis P, Triantaris A, Xitsas S, Mantzarlis K, Petinaki E, Zakynthinos E. Nebulised colistin for ventilator-associated pneumonia prevention. Eur Respir J. 2015;46:1732-1739.
Поступила 01.07.18 Received 01.07.18 Принята к печати 13.08.18 Accepted 13.08.18
